文｜動(dòng)脈網(wǎng)
腫瘤電場(chǎng)治療，被越來越多的大藥企盯上。
2024年以來，阿斯利康、百濟(jì)神州相繼落子腫瘤電場(chǎng)治療。3月，百濟(jì)神州與海萊新創(chuàng)達(dá)成供應(yīng)協(xié)議，將評(píng)估電場(chǎng)治療儀與替雷利珠單抗，以及替莫唑胺輔助化療聯(lián)用，在治療新診膠質(zhì)母細(xì)胞瘤臨床試驗(yàn)中的有效性和安全性。9月初，阿斯利康與海萊新創(chuàng)達(dá)成臨床研究合作協(xié)議，將共同開展阿斯利康免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合海萊新創(chuàng)的電場(chǎng)治療，在以膽道惡性腫瘤為代表的消化道腫瘤等實(shí)體瘤中應(yīng)用的臨床研究。
腫瘤電場(chǎng)治療這個(gè)曾經(jīng)只有少數(shù)玩家的賽道，如今正變得擁擠。這背后，是腫瘤電場(chǎng)治療的臨床價(jià)值開始凸顯。數(shù)據(jù)顯示，2023年，依托國內(nèi)僅有獲批的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤適應(yīng)癥，腫瘤電場(chǎng)療法年銷售額突破3.38億元。
而隨著更多更高發(fā)的腫瘤適應(yīng)癥獲批，腫瘤電場(chǎng)治療這個(gè)一再被質(zhì)疑的創(chuàng)新技術(shù)，走在了爆發(fā)前夜。近期，Novocure的腫瘤電場(chǎng)治療新增關(guān)鍵適應(yīng)癥，獲批與PD-1/PD-L1抑制劑或多西他賽聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。研究表明，與接受PD-1/PD-L1抑制劑或多西他賽治療患者相比，使用電場(chǎng)治療聯(lián)合療法患者的中位總生存期（OS）延長(zhǎng)了3.3個(gè)月（P=0.04），這也是該患者群體在8年多以來中位總生存期的首次顯著改善。
腫瘤治療的第四種方式
腫瘤電場(chǎng)治療被稱為第四種腫瘤治療方式。理論上講，腫瘤電場(chǎng)治療作為一種非侵入性抗癌療法，給患者的體感會(huì)比傳統(tǒng)的化療、放療更好。
腫瘤電場(chǎng)治療（Tumor Treating Fields, TTFields），顧名思義，就是一套由電場(chǎng)發(fā)生器、電場(chǎng)貼片、電源適配器、電池、電池充電器、連接電纜接線盒和選配件等組成的治療設(shè)備。這種設(shè)備通過皮膚傳感器陣列，將每秒交替10萬到30萬次的交變電場(chǎng)局部作用于腫瘤部位，靶向癌細(xì)胞，利用電場(chǎng)來破壞癌細(xì)胞分裂。
腫瘤電場(chǎng)治療產(chǎn)品結(jié)構(gòu)（以O(shè)ptune Gio為例）
現(xiàn)階段，臨床上對(duì)于腫瘤電場(chǎng)治療的作用原理，還沒有完全明確。通常認(rèn)為，特定的電場(chǎng)會(huì)干擾腫瘤細(xì)胞分裂，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。具體而言，在細(xì)胞分裂過程中，微管蛋白等須以特定的方式移動(dòng)到正確位置。其中，α和β-微管蛋白、異源三聚體蛋白等細(xì)胞蛋白都具有明顯的極性，在電場(chǎng)的強(qiáng)烈影響下，將無法行使正常功能。在腫瘤電場(chǎng)治療的過程中，電場(chǎng)進(jìn)入癌細(xì)胞后，就會(huì)在分裂過程中吸引和排斥帶電蛋白質(zhì)，來阻止它們移動(dòng)到正確位置并破壞癌細(xì)胞分裂，達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖的目的。
腫瘤電場(chǎng)治療的主要作用原理
提到腫瘤電場(chǎng)治療，繞不開一家以色列公司Novocure。盡管在早期的驗(yàn)證和開發(fā)中頗費(fèi)了些周折，自首個(gè)腫瘤電場(chǎng)治療適應(yīng)癥獲批后，Novocure一路開掛，壟斷全球腫瘤電場(chǎng)治療市場(chǎng)十余年。
2000年，以色列理工學(xué)院生理和生物物理學(xué)教授Yoram Palti教授創(chuàng)立了Novocure，著手腫瘤電場(chǎng)治療的商業(yè)化開發(fā)。起初，他受一篇介紹神經(jīng)纖維中電場(chǎng)分布的博士論文啟發(fā)，嘗試用鉛筆和紙計(jì)算如何使用電場(chǎng)來破壞癌細(xì)胞，并在地下室的實(shí)驗(yàn)室里，證明了腫瘤細(xì)胞特異性頻率的交變電場(chǎng)能夠破壞細(xì)胞分裂，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，而不影響正常細(xì)胞。不過，在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，腫瘤電場(chǎng)治療的有效性都頗受質(zhì)疑。
轉(zhuǎn)折發(fā)生在2003年。這年的12月，Novocure在瑞士開始針對(duì)多種實(shí)體瘤進(jìn)行首次臨床試驗(yàn)。受試者患有癌癥并接受了切除手術(shù)，當(dāng)她開始腫瘤電場(chǎng)治療時(shí)，病變開始縮小。隨后，在2004年，第一篇腫瘤電場(chǎng)治療的臨床研究論文發(fā)表在Cancer Research，證明了低強(qiáng)度（1-3V/cm）、中頻（100-300kHz）交變電場(chǎng)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞系及惡性腫瘤動(dòng)物模型的影響，發(fā)現(xiàn)這種電場(chǎng)可以抑制癌細(xì)胞的分裂。這標(biāo)志著電場(chǎng)療法這種新型腫瘤治療手段的誕生，也為后續(xù)的臨床試驗(yàn)奠定了基礎(chǔ)。到了2007年，Novocure的臨床研究首次發(fā)表在頂級(jí)同行評(píng)審科學(xué)期刊《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上。
此后的數(shù)年間，腫瘤電場(chǎng)治療的多個(gè)III期臨床試驗(yàn)相繼啟動(dòng)，積累了大量的有效性和安全性數(shù)據(jù)。2011年，全球首款腫瘤電場(chǎng)治療產(chǎn)品Optune，在美國獲批上市，用于惡性腦膠質(zhì)瘤的治療。
臨床數(shù)據(jù)顯示，腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合傳統(tǒng)化療，可以極大改善膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的預(yù)后。在2017年發(fā)表的大型III期對(duì)照臨床試驗(yàn)中，近700名新診斷的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，一組接受標(biāo)準(zhǔn)療法化療（替莫唑胺），另一組接受“化療+腫瘤電場(chǎng)治療”的聯(lián)合治療。加上電場(chǎng)治療以后，患者中位無進(jìn)展生存期從4個(gè)月提高到了6.7個(gè)月，而中位總生存期從15.6個(gè)月，提高到了20.5個(gè)月。五年生存率，也從5%提高到了13%。此外，研究表明，如果患者平均每天佩戴腫瘤電場(chǎng)治療設(shè)備超過22小時(shí)，中位生存期會(huì)進(jìn)一步延長(zhǎng)至24.9個(gè)月，五年生存率接近30%。
作為腫瘤治療的第四種方式，電場(chǎng)治療改變了一些過往被臨床上認(rèn)為無藥可治的腫瘤患者的生命軌跡，也開始受到臨床界和醫(yī)學(xué)界的廣泛重視。
關(guān)鍵適應(yīng)癥起飛在即
如今，腫瘤電場(chǎng)治療已經(jīng)獲批用于多個(gè)腫瘤適應(yīng)癥，患者在全球主要國家的醫(yī)院，都可以接觸到這種創(chuàng)新的腫瘤療法。
在商業(yè)化后的很長(zhǎng)一段時(shí)間，腫瘤電場(chǎng)治療的適應(yīng)癥主要集中在惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、惡性胸膜間皮瘤等相對(duì)小眾的領(lǐng)域。這是因?yàn)?，在早期研究中，這兩類癌細(xì)胞顯示出了對(duì)特定電場(chǎng)非常敏感的特性。2019年，Novocure的腫瘤電場(chǎng)治療獲批第二個(gè)適應(yīng)癥，用于治療惡性胸膜間皮瘤。數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)，Novocure已經(jīng)治療了近20000名患者。
獲批上市的腫瘤電場(chǎng)治療產(chǎn)品及適應(yīng)癥
隨著研究者對(duì)腫瘤電場(chǎng)和腫瘤細(xì)胞的研究不斷深入，也發(fā)現(xiàn)了適用于非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌等更高發(fā)癌種治療的特定電場(chǎng)?，F(xiàn)階段，全球有20多項(xiàng)腫瘤電場(chǎng)治療的臨床試驗(yàn)正在開展。值得注意的是，近年來，越來越多的國內(nèi)醫(yī)療創(chuàng)新企業(yè)開始加入腫瘤電場(chǎng)治療產(chǎn)品的開發(fā)大潮中。比如，前面提到的海萊新創(chuàng)，其自主研發(fā)的腫瘤電場(chǎng)治療儀EFE-G100，已獲國家藥監(jiān)局創(chuàng)新醫(yī)療器械認(rèn)定，腫瘤電場(chǎng)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法治療新發(fā)腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胰腺癌、非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中。
進(jìn)展較快的腫瘤電場(chǎng)治療在研適應(yīng)癥
此番晚期非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥獲批，極大地拓展了腫瘤電場(chǎng)療法的臨床使用范圍。在全球范圍內(nèi)，晚期非小細(xì)胞肺癌的患者數(shù)量在逐年增長(zhǎng)。據(jù)了解，海萊新創(chuàng)的腫瘤電場(chǎng)治療儀聯(lián)合多西他賽治療含鉑化療和抗 PD-（L）1 抗體治療失敗的 IV 期非小細(xì)胞肺癌II/III期臨床研究，也正在進(jìn)行中。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2017年至2021年間，全球非小細(xì)胞肺癌的新發(fā)病例數(shù)從173.1萬人增加到192.6萬人，預(yù)計(jì)到2025年，這一數(shù)字將達(dá)到214.1萬人，2030年則將達(dá)到242.1萬人。而在新發(fā)的非小細(xì)胞肺癌病例中，超過一半的患者確診時(shí)即為晚期。
據(jù)報(bào)道，腫瘤電場(chǎng)治療（150kHz）聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇與吉西他濱治療無法切除的局部晚期胰腺癌患者的III期臨床試驗(yàn)自2018年2月啟動(dòng)以來，招募了超過500名患者，已經(jīng)在2024年9月初步完成。而在2022年6月，2024年3月，腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合化療一線治療胃腺癌的一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)，和腫瘤電場(chǎng)治療聯(lián)合放療治療非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，相繼達(dá)到了主要終點(diǎn)。繼非小細(xì)胞肺癌之后，腫瘤電場(chǎng)治療的胰腺癌、胃癌等關(guān)鍵適應(yīng)癥，也起飛在即。
在拓展適應(yīng)癥的同時(shí)，腫瘤電場(chǎng)治療先后覆蓋亞洲、歐洲的多地市場(chǎng)。2018年后，Novocure的首款商業(yè)化腫瘤電場(chǎng)治療設(shè)備Optune在中國香港上市。同年9月，Novocure通過合作方再鼎醫(yī)藥，將Optune推向中國市場(chǎng)。幾乎就在同一時(shí)間，腫瘤電場(chǎng)治療被《腦膠質(zhì)瘤診療規(guī)范（2018版）》推薦用于新發(fā)和復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療。到2019 年底，Novocure宣布進(jìn)軍歐洲市場(chǎng)，落地法國。2020年，Optune在國內(nèi)獲批，用于與替莫唑胺聯(lián)用治療新診斷的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）患者的治療，以及作為單一療法用于復(fù)發(fā)GBM患者的治療。
據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，截至2023年末，Optune已被列入國內(nèi)近50個(gè)省級(jí)或市級(jí)政府指導(dǎo)的區(qū)域定制商業(yè)健康保險(xiǎn)計(jì)劃或補(bǔ)充保險(xiǎn)計(jì)劃。藥融云數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)顯示，2023年，Optune在中國市場(chǎng)的銷售收入達(dá)到3.38億人民幣。
一度被專利卡住的行業(yè)
盡管持續(xù)展現(xiàn)出在多種實(shí)體瘤治療中的優(yōu)越性能，無論是在臨床應(yīng)用中，還是在持續(xù)的商業(yè)增長(zhǎng)方面，上市已經(jīng)超過10年的腫瘤電場(chǎng)治療，都顯得叫好不叫座。
實(shí)際上，全球腫瘤電場(chǎng)治療市場(chǎng)曾一度繁榮。伴隨Optune的上市和大賣，腫瘤電場(chǎng)治療賽道的創(chuàng)業(yè)和投資熱情也被點(diǎn)燃。在Novocure設(shè)置的嚴(yán)密專利壁壘，一大批國內(nèi)外企業(yè)嘗試創(chuàng)新和突破。比如，英國的初創(chuàng)企業(yè)QV Bioelectronics正在挑戰(zhàn)植入式電極分裂癌細(xì)胞的技術(shù)，獲得了Innovate UK約789萬人民幣的資助。
在國內(nèi)，腫瘤電場(chǎng)治療曾掀起一級(jí)市場(chǎng)的投資熱潮，跑出了海萊新創(chuàng)、安泰康成等明星企業(yè)。成立于2016年的海萊新創(chuàng)，先后獲得來自高瓴創(chuàng)投、君聯(lián)資本、啟明創(chuàng)投、禮來亞洲基金等頂級(jí)投資機(jī)構(gòu)的4輪融資，共募集超7億元。安泰康成成立于2017年，也獲得了磐霖資本、元生創(chuàng)投等知名機(jī)構(gòu)的超億元融資。
然而，國內(nèi)腫瘤電場(chǎng)治療領(lǐng)域的這股熱潮，還沒能夠催生一款商業(yè)化產(chǎn)品，或者一家成熟的腫瘤電場(chǎng)治療企業(yè)，就偃旗息鼓。前述投融資熱潮，主要發(fā)生在2021年前后，此后的數(shù)年間，這個(gè)細(xì)分賽道則相對(duì)沉寂。背后的一個(gè)重要原因在于，腫瘤電場(chǎng)治療市場(chǎng)的充分競(jìng)爭(zhēng)，被專利壁壘卡住。據(jù)了解，Novocure先后拿下超過140項(xiàng)腫瘤電場(chǎng)治療相關(guān)專利，并且仍在持續(xù)加固專利保護(hù)墻，將低場(chǎng)強(qiáng)1-3V/cm、中頻100-300kHz等最重要的參數(shù)保護(hù)起來，讓競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手很難繞繞開這些核心專利，來實(shí)現(xiàn)用特定電場(chǎng)治療腫瘤的效果。
嚴(yán)密的專利封鎖，保障了Novocure基于腫瘤電場(chǎng)治療所能創(chuàng)造的商業(yè)價(jià)值，卻限制了行業(yè)生態(tài)的優(yōu)化。有從業(yè)者表示，究其本質(zhì)，低能中頻電場(chǎng)、電極貼片，都并非十分昂貴的技術(shù)。在海外，腫瘤電場(chǎng)治療的月費(fèi)用高達(dá)2.1萬美元，主要用來購買一次性使用的電極片。在國內(nèi)，即便有城市惠民保險(xiǎn)覆蓋，患者的負(fù)擔(dān)治療負(fù)擔(dān)仍然很重。據(jù)媒體報(bào)道，Optune腫瘤電場(chǎng)治療儀單片價(jià)格為3324.95元，一個(gè)療程需用6片。有臨床醫(yī)生指出，根據(jù)全世界多中心的三期臨床試驗(yàn)來看，大概使用起碼半年可能才慢慢起效果，而持續(xù)治療需要多久，尚無定論。居高不下的治療費(fèi)用，無疑讓腫瘤電場(chǎng)治療很難大范圍推廣。
動(dòng)脈網(wǎng)通過天眼查發(fā)現(xiàn)，此前，Novocure已經(jīng)對(duì)海萊新創(chuàng)和安泰康成發(fā)起專利訴訟。盡管這兩家的腫瘤電場(chǎng)治療相關(guān)產(chǎn)品尚處于臨床試驗(yàn)階段，專利戰(zhàn)的硝煙就已經(jīng)被點(diǎn)燃?？梢婈J入腫瘤電場(chǎng)治療領(lǐng)域的新企業(yè)，突圍難度之大。
不過，隨著適應(yīng)癥的不斷拓展，核心專利自2021年起相繼過期，已經(jīng)被制藥巨頭盯上的腫瘤電場(chǎng)治療，未來將不再是任何企業(yè)可以一家獨(dú)大的市場(chǎng)，更多的初創(chuàng)企業(yè)將會(huì)突圍。