文 | 動(dòng)脈網(wǎng)
近日，石藥集團(tuán)就一款臨床前創(chuàng)新小分子脂蛋白(a) (Lp(a)) 抑制劑YS2302018，與阿斯利康簽訂獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，石藥集團(tuán)將收取1億美元的預(yù)付款，并有權(quán)收取最高3.7億美元的潛在開發(fā)里程碑付款以及最高15.5億美元的潛在銷售里程碑付款。
從交易金額以及交易雙方來看，這顯然不是一款簡(jiǎn)單藥物。在官方新聞稿中，石藥集團(tuán)就特別強(qiáng)調(diào)，該藥物是由公司利用AI技術(shù)分析目標(biāo)蛋白與現(xiàn)有化合物分子的結(jié)合模式，對(duì)成藥性進(jìn)行優(yōu)化，并最終選出的高效Lp(a)抑制劑。這也就是說，AI制藥領(lǐng)域又敲定了一筆重磅BD。
圖1.AI制藥部分重磅交易情況（數(shù)據(jù)來源：智藥局）
事實(shí)上，這只是冰山一角，在近三個(gè)月內(nèi)，包括禮來、諾華、基因泰克、吉利德等巨頭，也都紛紛重金加碼了AI制藥領(lǐng)域。以基因泰克為例，9月30日，其與AI制藥公司銳格醫(yī)藥達(dá)成最終購(gòu)買協(xié)議，將獲得治療乳腺癌的下一代CDK抑制劑產(chǎn)品組合。根據(jù)協(xié)議條款，基因泰克將支付8.5億美金首付款，這刷新了AI制藥的首付款紀(jì)錄。
而隨著一筆又一筆重磅交易達(dá)成，一個(gè)確定性的答案正擺在行業(yè)面前：AI制藥正在批量制造高價(jià)BD。
抱團(tuán)取暖，AI制藥整合大幕正式開啟
2021年12月，羅氏與AI制藥巨頭Recursion達(dá)成了首付款1.5億美元，總交易金額高達(dá)121.5億美元的重磅交易，這不僅創(chuàng)下了全球AI制藥交易金額紀(jì)錄，同時(shí)也掀起了行業(yè)熱潮，讓引入AI開始成為制藥界的風(fēng)向標(biāo)。
一組數(shù)據(jù)可以證明其趨勢(shì)。根據(jù)蛋殼研究院最新發(fā)布的《2024醫(yī)療人工智能報(bào)告》顯示，2021年以前，AI主導(dǎo)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的創(chuàng)新藥僅為個(gè)位數(shù)，但到2021年，這一數(shù)據(jù)就已快速增長(zhǎng)至100多個(gè)，2022年繼續(xù)維持增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)突破200，2023年再進(jìn)一步提升，管線數(shù)量邁入300大關(guān)。
之所以能夠迎來爆發(fā)，很重要的一點(diǎn)還是在于AI能夠?yàn)樗幬镅邪l(fā)提供巨大應(yīng)用價(jià)值。埃格林醫(yī)藥董事長(zhǎng)杜濤博士曾在采訪中提到，AI在臨床開發(fā)上的應(yīng)用基本在適應(yīng)癥的選擇、病人的篩選及臨床終點(diǎn)確定這三部分。具體而言，AI能夠通過分析臨床表型和基因組學(xué)，收集高質(zhì)量數(shù)據(jù)，用數(shù)據(jù)作為臨床研發(fā)的依據(jù)和基礎(chǔ)，以此實(shí)現(xiàn)更好療效的開發(fā)。簡(jiǎn)而言之，AI的介入既加速了藥物開發(fā)進(jìn)程，同時(shí)又大幅節(jié)省了成本。
根據(jù)權(quán)威科技媒體Tech Emergence統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，AI技術(shù)每年可為制藥行業(yè)節(jié)約高達(dá)260億美元的研發(fā)成本。波士頓咨詢研究也表示，AI生成的藥物分子在I期臨床試驗(yàn)中，成功率高達(dá)80%～90%，高于50%的歷史平均水平；而在II期臨床試驗(yàn)中，成功率為40%，仍然位于歷史區(qū)間上限。
不過，隨著行業(yè)逐漸推進(jìn)，一個(gè)無法回避的現(xiàn)實(shí)問題已擺在眼前，即現(xiàn)階段的AI并不能完全跨越新藥研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)和長(zhǎng)周期，商業(yè)化不足的問題已逐漸凸顯。據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)觀察，AI制藥領(lǐng)域目前還尚未有一款藥物成功獲批上市，因此在資本市場(chǎng)逐漸收縮的緊張態(tài)勢(shì)下，整個(gè)行業(yè)不得不開始面臨“供血”難題。
今年8月，兩大AI制藥巨頭Recursion與Exscientia宣布合并，Recursion將以6.88億美元的價(jià)格全股票交易收購(gòu)Exscientia。事實(shí)上，這是AI制藥領(lǐng)域迄今交易金額最大的一筆并購(gòu)，但行業(yè)焦點(diǎn)并不在此，大家更為關(guān)注的是兩家老牌AI制藥企業(yè)的“抱團(tuán)取暖”。
據(jù)悉，Recursion與Exscientia均為上市企業(yè)，同時(shí)也是全球最早一批涉足AI制藥領(lǐng)域的“老炮兒”。在上市初期，兩家企業(yè)風(fēng)光無限，吸引眾多大牌押注，但好景不長(zhǎng)，由于后續(xù)管線進(jìn)展緩慢，且財(cái)務(wù)表現(xiàn)不佳，Recursion與Exscientia逐漸走向了下坡路：Recursion市值已從巔峰32億美元跌至如今不到20億；Exscientia則先后經(jīng)歷了管線失利、CEO被辭退、裁員等風(fēng)波。這無疑為其敲響了警鐘，而“抱團(tuán)”成為了共同選擇。
對(duì)此，某資深A(yù)I領(lǐng)域投資人談道，“事實(shí)上，發(fā)展到今天，AI制藥已經(jīng)越過了那個(gè)以談技術(shù)和講概念為主的早期階段，開始變得更加務(wù)實(shí)，更多地追求產(chǎn)業(yè)確定性更強(qiáng)的產(chǎn)品及管線。基于此，AI制藥的商業(yè)化難題在逐漸放大，再加上IPO退出渠道收窄，以及一級(jí)市場(chǎng)融資體量大幅下滑，為了活下去，賣身、并購(gòu)需求開始廣泛蔓延，行業(yè)內(nèi)的并購(gòu)整合帷幕也隨之拉開?！?/p>
于是，從2023年開始，不少AI制藥企業(yè)開始建設(shè)或者擴(kuò)大BD團(tuán)隊(duì)，其目的顯而易見，就是加速找到更多合作伙伴轉(zhuǎn)讓部分內(nèi)部管線，以此增加對(duì)外授權(quán)，轉(zhuǎn)換現(xiàn)金流。
僅有AI技術(shù)賣不上價(jià)，產(chǎn)品和管線成為重要籌碼
2015年，一家美國(guó)生物醫(yī)藥公司使用英矽智能的AI系統(tǒng)找到了一個(gè)胚胎發(fā)育過程中決定性的蛋白變化，發(fā)現(xiàn)了有潛力的靶點(diǎn)，而這個(gè)靶點(diǎn)適用于癌癥治療。后來，這家公司基于這個(gè)靶點(diǎn)專利成立了新公司，并連同其他專利一起打包在美股上市。上市之后，這家公司市值達(dá)到了1.15億美元，但他們?cè)诤献髦凶罱K只付給英矽智能30萬美元。
這讓英矽智能團(tuán)隊(duì)大為震驚，同時(shí)也意識(shí)到，如果只是單純的提供軟件服務(wù)或某個(gè)階段的藥物研發(fā)服務(wù)，顯然很難在行業(yè)站穩(wěn)腳跟，只有持續(xù)擴(kuò)大藥物研發(fā)能力，并將自有項(xiàng)目推進(jìn)到臨床階段，證明AI研發(fā)藥物的安全性和有效性，才能真正提升商業(yè)價(jià)值。
事實(shí)上，英矽智能的這次合作就是AI制藥收并購(gòu)模式的第一種，即以技術(shù)為核心，用于補(bǔ)充企業(yè)人工智能研發(fā)平臺(tái)。根據(jù)智藥局觀察，當(dāng)前絕大多數(shù)AI藥物研發(fā)的收并購(gòu)主要集中在這一種，而收購(gòu)方多為AI制藥企業(yè)、CDMO或者上市公司。這些公司為了業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)型，或者加速管線研發(fā)進(jìn)度、開拓新的細(xì)分適應(yīng)癥等，直接買進(jìn)優(yōu)質(zhì)AI公司的團(tuán)隊(duì)或技術(shù)平臺(tái)。
這種收并購(gòu)方式相對(duì)簡(jiǎn)單且直接，因此很難賣到高價(jià)，市場(chǎng)上10億美元以上的交易，收購(gòu)的主要目標(biāo)仍然是產(chǎn)品和管線，這就是AI制藥的第二種收并購(gòu)模式，即以管線資產(chǎn)為核心，用于補(bǔ)充收購(gòu)方在某個(gè)領(lǐng)域的產(chǎn)品能力。
對(duì)此，某資深A(yù)I領(lǐng)域投資人談道，“Biotech向來最大的買家是跨國(guó)藥企，但跨國(guó)藥企要不已經(jīng)自建AI團(tuán)隊(duì)，要不已手握多筆合作，對(duì)AI技術(shù)平臺(tái)的并購(gòu)需求其實(shí)很低。他們真正看重的還是核心的管線資產(chǎn)，那些療效越好、市場(chǎng)越大、越后期的產(chǎn)品和管線，因?yàn)槟軌蚓徑饪鐕?guó)藥企對(duì)于專利懸崖的焦慮，所以交易價(jià)值往往很高?！?/p>
以武田40億美元首付款收購(gòu)Nimbus的TYK2抑制劑為例，它是Nimbus運(yùn)用大規(guī)模的自由能擾動(dòng)（FEP+）進(jìn)行計(jì)算評(píng)估，最終得到的高選擇性的TYK2抑制劑。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，其在銀屑病治療的有效性上和BMS的二期數(shù)據(jù)接近，且優(yōu)于BMS的三期數(shù)據(jù)，因此具有“best-in-class”潛力，極有希望和BMS的Sotyktu對(duì)打，搶占銀屑病市場(chǎng)。
國(guó)內(nèi)同樣有典型案例，比如石藥與阿斯利康近期的重磅合作。據(jù)悉，授權(quán)產(chǎn)品Lp(a)小分子抑制劑在體外及動(dòng)物模型中均具有優(yōu)異的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征及更佳療效，且無嚴(yán)重的安全風(fēng)險(xiǎn)，因此有潛力成為高Lp(a)人群控制心血管風(fēng)險(xiǎn)的新療法。
而從當(dāng)前來看，類似收并購(gòu)事件正在增多。這意味著，中國(guó)AI制藥的收并購(gòu)模式正在重塑，越來越多的AI制藥企業(yè)不再只停留于為藥物研發(fā)提供“賣斷”服務(wù)的配角，而是逐漸成為推進(jìn)藥物研發(fā)的主角，并跟隨藥物發(fā)現(xiàn)的生命周期一路闖關(guān)，承擔(dān)風(fēng)險(xiǎn)，以此獲得更大的收益。
對(duì)此，國(guó)內(nèi)某AI制藥企業(yè)創(chuàng)始人談道，“在更高首付款的刺激下，AI制藥企業(yè)已不再滿足于簡(jiǎn)單的技術(shù)交易，而是更多地參與到藥物研發(fā)過程中。事實(shí)上，隨著行業(yè)逐漸向縱深邁進(jìn)，一批AI制藥企業(yè)當(dāng)前也已經(jīng)具備了打造重磅管線及產(chǎn)品的核心能力。”
圖2.英矽智能管線進(jìn)展（圖源：英矽智能官網(wǎng)）
比如晶泰科技，作為“國(guó)產(chǎn)AI制藥第一股”，其借助多款自營(yíng)產(chǎn)品，目前已拿下輝瑞、禮來等全球排名前20藥企中16家的研發(fā)訂單。英矽智能也同樣如此，早在2022年年底，其就開始搭建臨床實(shí)驗(yàn)團(tuán)隊(duì)，目前已將多條管線推向臨床一期或二期。
這是大勢(shì)所趨，但挑戰(zhàn)也非常具體，畢竟在臨床階段，越往后走，也意味著越燒錢，尤其是在當(dāng)前市場(chǎng)寒冬下，如何平衡“燒錢”的風(fēng)險(xiǎn)以及賺取更多的現(xiàn)金流，已成為AI制藥企業(yè)當(dāng)下的共同課題。
AI制藥，仍有無限可能
在剛剛結(jié)束的諾貝爾頒獎(jiǎng)典禮上，AI無疑成為了最大贏家，共攬獲物理學(xué)獎(jiǎng)和化學(xué)獎(jiǎng)兩大科學(xué)類獎(jiǎng)項(xiàng)。而伴隨這一光環(huán)，市場(chǎng)關(guān)于AI的討論層出不窮，并逐漸將這一熱度快速傳導(dǎo)到AI制藥領(lǐng)域。
圖3.2023年-2024年8月英偉達(dá)投資AI制藥企業(yè)（數(shù)據(jù)來源：動(dòng)脈橙）
事實(shí)上，AI制藥今年以來一直站在行業(yè)高點(diǎn)，除大額BD頻發(fā)之外，投融資市場(chǎng)也在加速升溫。今年4月，成立僅1年的AI制藥企業(yè)Xaira宣布完成10億美元種子輪融資，這創(chuàng)下了今年種子輪融資記錄。另一邊，去年一口氣連投10多家AI制藥企業(yè)的英偉達(dá)也在持續(xù)發(fā)力，截至今年9月，英偉達(dá)已在AI制藥領(lǐng)域投入近10億美元，并且當(dāng)前仍在積極尋找投資標(biāo)的。
種種跡象都在表面：產(chǎn)業(yè)界仍然堅(jiān)信AI制藥蘊(yùn)含著巨大機(jī)會(huì)。
首先是在產(chǎn)品數(shù)量上。據(jù)波士頓咨詢研究發(fā)現(xiàn)，自2015年以來，已有75個(gè)由AI發(fā)現(xiàn)的藥物分子進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中67個(gè)分子截至2023年仍在臨床試驗(yàn)中，這意味著答案只揭曉了很小一部分。此外，縱觀全球進(jìn)入臨床的AI藥物管線，絕大多數(shù)仍集中在老靶點(diǎn)上，還有很多創(chuàng)新靶點(diǎn)亟待挖掘。
其次是在能力優(yōu)化上。隨著機(jī)器學(xué)習(xí)、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法不斷進(jìn)行技術(shù)迭代，AI在藥物研發(fā)領(lǐng)域的核心能力也在快速提升，后續(xù)將在患者招募、篩選、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)化、數(shù)據(jù)質(zhì)控、數(shù)據(jù)監(jiān)控、管理不良反應(yīng)等臨床場(chǎng)景應(yīng)用，并進(jìn)行優(yōu)化。這意味著，臨床試驗(yàn)的效率以及成功率將大幅提升，這不僅可以提高管線的數(shù)量和質(zhì)量，同時(shí)也能進(jìn)一步降低研發(fā)成本。
圖4.2024年H1中國(guó)18家AI制藥融資情況及應(yīng)用領(lǐng)域
最后是在應(yīng)用領(lǐng)域上。在眾多行業(yè)人士看來，AI制藥的下一步發(fā)展趨勢(shì)關(guān)鍵在于如何從小分子向外擴(kuò)展，而從目前來看，AI+大分子被寄予厚望，其不僅擁有單抗雙抗，同時(shí)還有ADC，因此能夠在核酸藥物、基因治療、細(xì)胞治療等新型藥物上開拓更多可能性。但這些新興藥物的有效成分在體內(nèi)大多不穩(wěn)定，因此需要復(fù)雜的遞送方式，所以藥物遞送技術(shù)是這些新興藥物研發(fā)非常重要的一環(huán)，AI賦能藥物遞送研發(fā)大有可為。
但機(jī)會(huì)背后，行業(yè)挑戰(zhàn)也逐漸清晰。事實(shí)上，隨著市場(chǎng)逐漸回歸理性，AI制藥當(dāng)前已經(jīng)到了需要自證實(shí)力的關(guān)鍵階段，正在“退燒”中進(jìn)行優(yōu)勝劣汰的篩選，這使得平臺(tái)的起點(diǎn)逐步提高，技術(shù)與商業(yè)模式也在同步演化。
但無論如何改變，AI制藥始終要回到藥企對(duì)于AI最樸素的期望，即創(chuàng)新、增效和降本。因此，未來的競(jìng)爭(zhēng)很大程度上要取決于誰能以更低成本、更高的通量拿到高質(zhì)量、結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)，并擁有落地市場(chǎng)的核心能力。