記者｜張喬遇
近日，澤輝生物科技有限公司（簡稱：澤輝生物）赴港遞交招股書，中金公司為保薦機(jī)構(gòu)。
澤輝生物是一家2017年12月在蘇州設(shè)立的生物制藥公司，專注于開發(fā)多能干細(xì)胞（PSC）來源的創(chuàng)新細(xì)胞治療產(chǎn)品。其開發(fā)的全面及差異化產(chǎn)品管線涵蓋了七種適應(yīng)癥，其中核心產(chǎn)品ZH901已進(jìn)入II期臨床階段。然而，截至目前，澤輝生物尚無獲批上市進(jìn)行商業(yè)化銷售的產(chǎn)品，因此尚未產(chǎn)生自產(chǎn)品銷售收入。
此外，澤輝生物在IPO前與部分投資者簽訂了股東協(xié)議，其中授予了前投資者一些特別權(quán)利，包括在特定情況下（如公司未能在規(guī)定時間內(nèi)完成IPO）要求贖回的贖回權(quán)。
IPO前，澤輝生物實(shí)際控制人金韻持有公司44.98%的股份，通過兩家控股公司Xiangjing PhaseII和Zephyrm Tongchuang PhaseII分別持股38.33%和6.65%。據(jù)悉，金韻為公司首席執(zhí)行官Yu Alex ZHANG博士的母親。
尚未實(shí)現(xiàn)商業(yè)化銷售
根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，澤輝生物是中國首批獲得PSC來源細(xì)胞療法新藥臨床試驗(yàn)申請（IND）批準(zhǔn)的公司。
公司開發(fā)了由四類PSC來源細(xì)胞治療產(chǎn)品組成的全面及差異化產(chǎn)品管線，涵蓋七種適應(yīng)癥，包括間質(zhì)性肺疾病急性加重（“AE-ILD”）、急性移植物抗宿主?。ā癮GVHD”）、半月板損傷、急性呼吸窘迫綜合征（“ARDS”）、帕金森病、干性年齡相關(guān)性黃斑變性（“AMD”）及角膜內(nèi)皮失代償。
目前澤輝生物的產(chǎn)品組合包括核心產(chǎn)品ZH901以及主要產(chǎn)品ZH903、ZH902、ZH906。截至2024年9月20日，澤輝生物的核心產(chǎn)品ZH901已進(jìn)入II期臨床階段，該產(chǎn)品是一種M細(xì)胞治療產(chǎn)品，目前正在研究用于治療AE-ILD、aGVHD、半月板損傷和ARDS。
除此之外，澤輝生物的主要在研項(xiàng)目ZH903和ZH902目前正在進(jìn)行研究者發(fā)起的試驗(yàn)（“IIT”），分別用于治療帕金森病和乾性AMD。另一產(chǎn)品ZH906用治療角膜內(nèi)皮失代償，正處于臨床前階段。
可以看到，目前澤輝生物尚無獲批上市進(jìn)行商業(yè)化銷售的產(chǎn)品，因此沒有自產(chǎn)品銷售產(chǎn)生的任何收入。
目前來看，澤輝生物進(jìn)展最快的管線也僅處于II期臨床試驗(yàn)階段，相關(guān)項(xiàng)目臨床前及臨床試驗(yàn)開支、研發(fā)材料開支、員工福利開支、適應(yīng)癥研究和相關(guān)費(fèi)用等研發(fā)支出金額龐大，報(bào)告期（2022年、2023年及2024年上半年）分別為6631.1萬元、1.03億元和5851.5萬元，導(dǎo)致報(bào)告期持續(xù)虧損。
招股書顯示，澤輝生物報(bào)告期的凈利潤分別為-1.73億元、-1.96億元、-2.37億元，累計(jì)虧超6億元，且虧損金額持續(xù)擴(kuò)大。
報(bào)告期各期，澤輝生物的凈流動負(fù)債為4.55億元、6.40億元、8.00億元；負(fù)債凈額分別為3.69億元、5.65億元和6.56億元。公司預(yù)計(jì)將在2024年末繼續(xù)產(chǎn)生經(jīng)營虧損。
值得一提的是，PSC來源細(xì)胞療法產(chǎn)品有兩個潛在安全問題。一個潛在問題系與殘留的PSC有關(guān)，該干細(xì)胞在移植到患者體內(nèi)后可能會生長成腫瘤。另一個潛在安全問題系與移植細(xì)胞發(fā)生免疫排斥的可能性有關(guān)。
高價引進(jìn)專利技術(shù)
澤輝生物開發(fā)了一個多功能干細(xì)胞來源的細(xì)胞治療研發(fā)平臺（PROF），該平臺包含多能干細(xì)胞種子細(xì)胞平臺（“PROF-seed”）、關(guān)鍵功能細(xì)胞篩選研發(fā)平臺（“PROF-function”）及處方優(yōu)化平臺（“PROF-formulator”）三個獨(dú)立體系的技術(shù)平臺。
界面新聞記者注意到，除了自主開發(fā)外，澤輝生物還和第三方合作來支持在研產(chǎn)品開發(fā)。其中包括公司內(nèi)部產(chǎn)品開發(fā)活動中使用的若干許可引進(jìn)的技術(shù)。
2019年至2024年9月，澤輝生物已經(jīng)和中國科學(xué)院動物研究所和北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院訂立戰(zhàn)略合作協(xié)議及補(bǔ)充協(xié)議。
根據(jù)合作協(xié)議，對方為澤輝生物提供兩條臨床級人胚干細(xì)胞（hESC）系的排他性專利，以及M細(xì)胞、中腦多巴胺前體（mDAP）細(xì)胞及視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細(xì)胞的相關(guān)專利權(quán)在全球范圍的排他性專利，以研究、開發(fā)、生產(chǎn)要約銷售及商業(yè)化源自干細(xì)胞的針對所有潛在適應(yīng)癥的治療產(chǎn)品。根據(jù)該協(xié)議，澤輝生物必須向合作伙伴支付包括首期付款、里程碑付款及特許權(quán)使用費(fèi)付款等。
具體來看，2019年澤輝生物完成了購買M cells許可引進(jìn)的專有技術(shù)，對價為1.00億元，2023年，公司完成了購買mDAP細(xì)胞及RPE細(xì)胞許可引進(jìn)專有技術(shù)，每項(xiàng)許可引進(jìn)的專有技術(shù)對價為1.00億元，共計(jì)3億元。
購買特定專有技術(shù)許可涉及長期付款安排（含融資），技術(shù)成本最初按協(xié)議中固定費(fèi)用（主要是首付款）的折現(xiàn)值確認(rèn)，里程碑付款作為無形資產(chǎn)的可變付款在產(chǎn)生時計(jì)入成本，而特許權(quán)使用費(fèi)則根據(jù)治療產(chǎn)品的銷售額累計(jì)并確認(rèn)為銷售成本的一部分。
截至2024年9月27日，澤輝生物擁有對公司業(yè)務(wù)重大的專利共計(jì)32項(xiàng)，其中20項(xiàng)專利仍未獲授權(quán)，剩余已獲授權(quán)的專利中，只有4項(xiàng)專利的專利權(quán)人為澤輝生物，其余項(xiàng)目的專利權(quán)人為中科院動物研究所及北京干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)研究院。并且剩下的四項(xiàng)專利中，關(guān)于核心產(chǎn)品ZH901的相關(guān)專利只有1項(xiàng)。
研究面臨倫理挑戰(zhàn)
需要指出的是，hESC為一種存在于人囊胚的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)中的PSC，囊胚是受精后第4至第7天發(fā)育胚胎的早期階段。在正常的胚胎發(fā)育過程中，其于第7天后消失，并開始形成三個胚胎組織層。
值得注意的是，用于新hESC系來源的胚胎是在父母雙方知情同意的情況下通過體外受精診所獲得。只有無法用于不孕治療的多余胚胎才能用于獲取hESC。然而，這種獲取通常需要破壞子宮外胚胎，此舉會引起倫理問題，在許多國家均為法律所禁止。
在中國，科學(xué)技術(shù)部及原衛(wèi)生部于2003年發(fā)布的《人胚胎干細(xì)胞研究倫理指導(dǎo)原則》（“《指導(dǎo)原則》”）規(guī)定，通過體外受精、體細(xì)胞核移植、孤雌生殖或基因改造獲得的囊胚的培養(yǎng)期不應(yīng)超過受精或核移植后的14天，但禁止對超過14天（或原條最早出現(xiàn)時）的胚胎進(jìn)行的研究。
在美國，含有細(xì)胞的治療產(chǎn)品（包括PSC來源產(chǎn)品）被視為生物制品或醫(yī)療器械，并受到一系列政策的支持。雖然聯(lián)邦政府致力于促進(jìn)干細(xì)胞療法產(chǎn)品的發(fā)展，但州一級的法律仍然存在分歧，一些州表示支持，而一些州則實(shí)施禁令。
在歐盟，基于細(xì)胞的治療產(chǎn)品（包括PSC來源產(chǎn)品）被視為需要監(jiān)管批準(zhǔn)的ATMP。這些產(chǎn)品必須遵守關(guān)于供體及細(xì)胞制備、儲存及轉(zhuǎn)移等流程的指令，并遵循ATMP的GMP指南。然而，歐盟尚未就成員國的干細(xì)胞研究發(fā)布一致的法規(guī)。
截至2024年9月21日，全球已有14種治療性干細(xì)胞來源產(chǎn)品獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)上市，包括EMA、PMDA及MFDS。該產(chǎn)品均來自ASC，世界上尚且沒有獲準(zhǔn)上市的PSC來源細(xì)胞療法產(chǎn)品，也沒有獲準(zhǔn)在中國上市的干細(xì)胞來源細(xì)胞療法產(chǎn)品。中國有8種PSC來源細(xì)胞治療產(chǎn)品處于臨床開發(fā)。其中，澤輝生物的ZH901是中國首個亦為唯一一個源自hESC的干細(xì)胞來源細(xì)胞治療在研產(chǎn)品。