文 | 動脈網
器官芯片的上次“突飛猛進”大約是在兩年前。2022年，F(xiàn)DA動作頻繁：器官芯片在內的數(shù)據(jù)被首次用于FDA新藥申請；在FDA和藥企、Biotech公司推動下，從參議院到眾議院，美國國會終于將對動物試驗的非強制性寫進法案。伴隨著FDA的幾個大動作，市場情緒一步步高漲。2022年前后也是國內器官芯片開始嶄露頭角的時候，數(shù)家器官芯片公司獲得融資。
兩年過去，隨著AI浪潮的再次興起，器官芯片的發(fā)展出現(xiàn)了巨大的變化，最大的變革之一是AI和機器學習的引入。AI被用于分析這些系統(tǒng)產生的海量數(shù)據(jù)、優(yōu)化芯片設計、預測細胞行為，并模擬復雜的生物學相互作用。制藥行業(yè)在藥物開發(fā)過程中對器官芯片模型的信任度有所提升，擴大了合作嘗試范圍。
全球范圍來看，器官芯片越來越像“TechBio”，而不再是單純意義上的“生物技術”。
AI已是必選項
AI技術的引入極大提高了器官芯片技術的精準度和效率。AI能夠處理從器官芯片中獲得的大量生物數(shù)據(jù)，識別復雜的生物反應模式。
器官芯片產生的數(shù)據(jù)復雜而多樣，包括細胞活性、代謝物水平和電生理信號等。人工智能，尤其是深度學習算法，能夠有效處理這些多維度的數(shù)據(jù)。AI可以識別出人類難以察覺的微妙模式，比如細胞行為的細微變化。它還能將不同類型的數(shù)據(jù)，如基因表達、蛋白質水平和代謝物濃度等整合分析，從而得出全面的結論。
此外，AI在異常檢測方面表現(xiàn)出色，能夠識別出與正常狀態(tài)偏離的數(shù)據(jù)點，這可能預示著疾病的早期跡象或藥物的副作用。通過這種全面而深入的數(shù)據(jù)分析，AI為研究人員提供了前所未有的洞察力，使他們能夠更好地理解復雜的生物系統(tǒng)。
利用機器學習算法，研究人員可以建立復雜的預測模型。這些模型能夠基于歷史數(shù)據(jù)預測新藥物在器官芯片上的可能反應，大大加速了藥物開發(fā)過程。同時，這些模型還可以模擬疾病在器官芯片中的發(fā)展過程，預測不同階段的生物標志物變化。更重要的是，AI模型能夠預測藥物或環(huán)境因素的長期影響，克服了器官芯片實驗在時間上的限制。
AI系統(tǒng)能夠24小時不間斷地監(jiān)控器官芯片，這一能力極大地提高了實驗的精確度和可靠性。它可以同時監(jiān)控多個生理指標，如pH值、氧氣濃度、細胞形態(tài)等。當檢測到任何異常時，系統(tǒng)會立即發(fā)出警報，使研究人員能夠及時干預。更先進的AI系統(tǒng)甚至可以根據(jù)監(jiān)控數(shù)據(jù)自動調整實驗條件，以維持最佳狀態(tài)，使得長期、復雜的實驗變得更加可行和可靠。根據(jù)細胞需求，AI能夠動態(tài)調整培養(yǎng)基組分和供應速率，確保細胞在最佳狀態(tài)下生長。
此外，AI還可以模擬各種體內刺激，如機械力和電信號，用于研究器官對這些刺激的反應。這種高度自動化和智能化的控制不僅提高了實驗的精確度和可重復性，還使得長期、復雜的實驗變得更加可行。
例如，耀速科技的AI算法能夠自動分析圖像數(shù)據(jù)，精確預測藥物對器官的作用效果，極大縮短了藥物開發(fā)的周期，并提高了實驗結果的可靠性。
耀速科技通過基于細胞形態(tài)學AI技術的不斷創(chuàng)新，提出了一系列在計算機視覺和圖像分析領域的應用成果，并在頂級會議如CVPR（計算機視覺與模式識別會議）、ECCV（歐洲計算機視覺會議）和SBI2（國際生物影像與光學學會）上發(fā)表了相關研究成果。這些研究展示了如何使用AI技術進行高通量藥物篩選和器官功能模擬，使得在芯片上進行大規(guī)模自動化分析成為可能。
然后，器官芯片技術生成的數(shù)據(jù)類型繁多且極為復雜，包括時間序列數(shù)據(jù)、空間數(shù)據(jù)和多模態(tài)數(shù)據(jù)等。這些數(shù)據(jù)的異質性和復雜性給AI算法帶來了巨大挑戰(zhàn)。在處理這些數(shù)據(jù)時，AI系統(tǒng)需要進行復雜的預處理和分析，以確保能夠準確捕捉和解讀數(shù)據(jù)中蘊含的生物學信息。例如，時間序列數(shù)據(jù)可能反映細胞隨時間的動態(tài)變化，而空間數(shù)據(jù)則可能揭示細胞間的相互作用。AI算法必須能夠整合這些不同類型的數(shù)據(jù)，從中提取有意義的模式和洞見。
另外AI模型，尤其是深度學習模型，常常被視為"黑箱"，其決策過程難以理解和解釋。這在生物醫(yī)學領域尤其成問題，因為研究人員需要充分理解模型的決策依據(jù)，以確保其結果具有生物學意義和可解釋性。因此，開發(fā)可解釋的AI模型成為了一個關鍵挑戰(zhàn)。研究人員需要設計能夠提供清晰決策路徑的AI系統(tǒng)，使科學家能夠理解模型是如何得出特定結論的，從而增強對AI輔助研究結果的信任度。
將AI技術與器官芯片系統(tǒng)有效整合需要生物醫(yī)學工程師、計算機科學家和臨床醫(yī)生之間的密切合作。這種跨學科合作不僅需要在技術層面上實現(xiàn)突破，還需要在方法論和專業(yè)語言上達成共識。例如，計算機科學家需要深入理解生物學過程，而生物學家則需要掌握AI的基本原理。這種跨領域的知識交流和融合是一個持續(xù)的過程，需要建立有效的溝通機制和協(xié)作平臺。此外，還需要開發(fā)專門的工具和框架，以促進不同學科背景的專家之間的有效合作，確保AI技術能夠真正服務于生物醫(yī)學研究的需求。
國內外差距或已加大
美國器官芯片研究第Ⅰ期可追溯至2012年，開發(fā)最基礎的芯片與類器官和細胞；第Ⅱ期研究從2015年開始，將芯片與細胞結合在一起，并與包括葛蘭素史克在內的40家藥廠發(fā)起藥物測試合作；第Ⅲ期研究自2017年開始，構建了多種疾病模型，并用藥物對疾病模型進行篩選，到2022年第Ⅲ期研究接近尾聲。
雖然國內器官芯片行業(yè)起步較晚，但是經歷了快速發(fā)展期。尤其是在2022年下半年，生物科技賽道整體過冬，但多家器官芯片公司接連獲得融資，甚至國內也開始有公司牽頭制定類器官模型與器官芯片的各項標準。
然而，2023年至2024年來看，國際范圍內器官芯片行業(yè)的發(fā)展進入了新階段。一方面，歐美器官芯片公司的融資額大增，如老牌類器官與器官芯片公司CN Bio獲得2100萬美元融資，器官芯片新秀Quris則一舉獲得2800萬美元融資，后者開發(fā)的AI驅動"患者芯片"平臺是藥物開發(fā)領域的重大創(chuàng)新，該平臺結合人工智能和器官芯片技術，在芯片上模擬個體患者對藥物的反應。
而另一家新興器官芯片公司Vivodyne則是種子輪就一舉融資3800萬美元。Vivodyne的技術平臺能夠在數(shù)千個功能性人類組織上進行高通量藥物測試，并利用AI進行數(shù)據(jù)分析。且Vivodyne可測試從小分子到先進生物制劑的各種療法，包括mRNA納米顆粒和細胞療法等前沿治療方式。
另一方面，MNC和歐美器官芯片公司的合作也有所增加。
強生公司深化了與CN Bio Innovations的合作。這項合作主要聚焦于肝臟芯片模型，旨在提高藥物誘導肝損傷的預測能力。兩家公司一直致力于減少臨床前失敗，利用與人體相關的器官芯片模型來增強藥物代謝研究。
阿斯利康擴大了與Emulate的合作伙伴關系。合作重點是使用Emulate的肝臟和肺部芯片模型進行藥物安全測試。這項合作旨在早期解決藥物毒性問題。
默克與Hesperos合作，使用多器官平臺進行癌癥藥物測試。這些模型提供了更準確的模擬微環(huán)境，使默克能夠測試新型癌癥療法的有效性和毒性。值得一提的是，默克重注的的未來新藥研發(fā)三大關鍵技術中其中一項就是類器官與器官芯片，另外兩項是AI與實驗室自動化。
羅氏作為首先嘗試類器官與器官芯片的MNC之一，近年來在器官芯片技術領域持續(xù)發(fā)力，主要聚焦于心臟和腫瘤學應用。例如羅氏與TARA Biosystems合作，利用其"心臟芯片"模型評估藥物的心臟毒性。羅氏的類器官研究院也從兩年前的50人擴充到了近200位研發(fā)人員。
此外賽諾菲、GSK、輝瑞，諾和諾德等等MNC全部都在藥物研發(fā)中使用類器官與器官芯片技術。此外，F(xiàn)DA聯(lián)合成立了OASIS Consortium合作組織，其中包括了17家跨國藥企和耀速科技在內的8家生物科技公司，共同開發(fā)基于AI，多組學，和包括器官芯片在內的多模態(tài)的下一代藥物肝毒性的評價工具和標準的制定工作。
相比之下，國內近兩年器官芯片融資規(guī)模較小，使得對這種原創(chuàng)性技術開發(fā)的投入相對匱乏。
“充足的資本支持是創(chuàng)業(yè)公司進行長期技術研發(fā)的必要條件，能夠避免被迫陷入追求短期利益的困境。國內較多類器官和器官芯片企業(yè)的重心近兩年轉向銷售試劑等相對容易獲取收益的領域。這種轉變在一定程度上反映了當前融資困難的現(xiàn)實?！庇邢嚓P行業(yè)從業(yè)者向動脈網表示。
此外，從MNC的多項合作可以看出，歐美市場的器官芯片技術主要應用于新藥研發(fā)領域，這反映了其較高的技術水平和制藥企業(yè)的具體需求。相比之下，國內市場則更多地將類器官技術用于藥物敏感性測試等相對成熟的業(yè)務領域。
但是國內也不乏先行者，目前已有幾款使用器官芯片數(shù)據(jù)的新藥獲批進入臨床試驗。
例如恒瑞醫(yī)藥委托東南大學蘇州醫(yī)療器械研究院、江蘇艾瑋得生物科技有限公司開展體外篩選工作，使用人體心臟器官芯片在8個多月的時間內成功篩選了數(shù)百種化合物，篩選出的HRS-1893獲國家藥監(jiān)局批準進入臨床研究。
以及齊魯制藥開發(fā)的雙特異性抗體腫瘤I類新藥注射用QLF3108獲得臨床許可，目標適應癥為晚期實體瘤。在其研發(fā)過程中，北京大橡科技有限公司利用自主研發(fā)的IBAC O2芯片，構建腫瘤類器官免疫共培養(yǎng)模型，高度還原人體腫瘤免疫微環(huán)境，并對QLF3108進行了藥效評價，為藥物的研發(fā)和評估提供了更為有效的方法。
整體來看，未來3至5年預計將出現(xiàn)更多基于器官芯片技術的IND和實際應用案例，特別是在藥物安全性評價領域。隨著FDA的合作項目接近完成，行業(yè)標準和監(jiān)管準入流程將趨向更加規(guī)范化和統(tǒng)一化，為技術應用提供清晰指引。在技術應用方面，基于高通量器官芯片篩選的藥物重新定位研究可能會取得突破性進展。
所以，理性看待，非動物技術仍處于初級階段，仍要依賴傳統(tǒng)的手段推動非臨床研究的開展。此外，大家也都在積極擁抱創(chuàng)新，希望未來能夠通過臨床數(shù)據(jù)及動物數(shù)據(jù)，更好的去驗證非動物技術的可靠性。近兩年，器官芯片技術與細胞治療和腫瘤免疫學的結合將加速相關療法的市場化進程，為更多創(chuàng)新治療方案的開發(fā)提供有力支持。