文 | 動(dòng)脈網(wǎng)
10月11日晚，君實(shí)生物發(fā)布公告稱，公司旗下昂戈瑞西單抗注射液獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，昂戈瑞西單抗注射液用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥（非家族性）和混合型血脂異常成人患者。
就在國慶節(jié)前，國家藥品監(jiān)督管理局還批準(zhǔn)了康方生物自主研發(fā)的1類新藥伊努西單抗的上市許可申請(qǐng)，用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型高脂血癥，以及雜合子型家族性高膽固醇血癥。
PCSK9抑制劑如今已成為經(jīng)典他汀類藥物的有力補(bǔ)充，是一種頗具潛力的藥物類型。在此之前，國內(nèi)PCSK9賽道被安進(jìn)、賽諾菲和諾華這些進(jìn)口品牌所主導(dǎo)，隨著信達(dá)、康方和君實(shí)產(chǎn)品的獲批，市場終將迎來變動(dòng)。
另一方面，盡管國內(nèi)已經(jīng)有6款產(chǎn)品獲批上市，市場卻遠(yuǎn)未飽和，PCSK9抑制劑目前具有價(jià)格高昂、給藥方式不夠友好等痛點(diǎn)，迭代潛力十分巨大。而三款國產(chǎn)藥品的加入，或許就是這個(gè)變局的起點(diǎn)。
“他汀”雖好，還需輔助
PCSK9抑制劑憑借其顯著的降脂效果和良好的安全性，正成為聯(lián)合用藥的新選擇。
以動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）為主的心血管疾病是我國城鄉(xiāng)居民首位死亡原因，占死因構(gòu)成的40%以上。目前已證實(shí)，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是ASCVD的致病性危險(xiǎn)因素，在《中國血脂管理指南（基層版2024年）》中，他汀類藥物是中國人群降脂治療的首選策略。
雖然他汀藥物在降血脂治療上好用又便宜，但任意一種他汀在劑量加倍時(shí)，降脂獲益僅增加6%的特性，使得其應(yīng)用范圍大受限制。特別是對(duì)于單獨(dú)使用他汀類藥物血脂仍無法達(dá)標(biāo)的重度高脂血癥患者，以及服用低劑量他汀也無法耐受，仍需控制血脂以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者群體，指南推薦他汀類藥物和PCSK9抑制劑聯(lián)用。
國內(nèi)主要產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)（非頭對(duì)頭），根據(jù)公開信息整理
據(jù)臨床數(shù)據(jù)，與他汀類藥物相比，PCSK9抑制劑能夠顯著降低LDL-C水平超過50%，并有效降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。除注射部位可能出現(xiàn)的反應(yīng)外，PCSK9抑制劑的安全性與安慰劑組相當(dāng)，不會(huì)引發(fā)他汀類藥物常見的肌肉毒性、肝酶升高、神經(jīng)認(rèn)知事件或新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，且重大副作用罕見。因此，PCSK9抑制劑被視為目前強(qiáng)效、新型且副作用最少的降血脂藥物。
PCSK9抑制劑的出現(xiàn)，也為高血脂這個(gè)賽道重新注入新的活力。
截至目前，國內(nèi)已獲批上市的PCSK9抑制劑有6款，分別為安進(jìn)的依洛尤單抗（Repatha）、賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗（Praluent）、諾華的英克司蘭鈉（Leqvio）、信達(dá)生物的托萊西單抗、康方生物的伊努西單抗和君實(shí)生物的昂戈瑞西單抗。此外，恒瑞醫(yī)藥的瑞卡西單抗也處于申報(bào)上市的階段。
和過往部分領(lǐng)域不同，盡管進(jìn)口產(chǎn)品擁有先發(fā)優(yōu)勢，但真正讓他們快速放量的卻是醫(yī)保，后續(xù)三家國產(chǎn)產(chǎn)品的獲批上市，將在這個(gè)領(lǐng)域和進(jìn)口品牌展開直接競爭。
價(jià)格決定銷售額
相對(duì)物美價(jià)廉的他汀類藥物，PCSK9抑制劑的高價(jià)成為它商業(yè)化道路上的重要阻礙。
就產(chǎn)品開發(fā)而言，PCSK9抑制劑是一個(gè)相當(dāng)討巧的品類，他并非為了取代他汀類藥物的主導(dǎo)地位，而是改變其現(xiàn)有的局限性。PCSK9抑制劑的出現(xiàn)，不僅讓患者有了更多的選擇，也讓降血脂這個(gè)藍(lán)海市場重新有了新的增長點(diǎn)。
以最早上市的安進(jìn)的依洛尤單抗和賽諾菲/再生元的阿利西尤單抗為例，它們一起于2015年獲批，兩者放量情況卻并不相同。在安進(jìn)的運(yùn)作下，依洛尤單抗早在2021年就突破10億美元門檻，成為重磅級(jí)產(chǎn)品，到2023年?duì)I收更是飆升至16.35億美元。而阿利西尤單抗近些年?duì)I收曲線相對(duì)緩慢，至2023年也不過僅有6.4億美元的營收。
在國內(nèi)市場，這兩款藥物分別于2018年及2019年獲批上市，但直到2021年納入醫(yī)保后，才快速放量，實(shí)現(xiàn)銷售額大幅提升。
據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)，依洛尤單抗在2021年銷售額突破1億元，同比增長109.70%，2022年銷售額突破4億元，同比增長263.91%，到了2023年銷售額近10億，同比增長了127.22%。
阿利西尤單抗作為國內(nèi)第二款PCSK9抑制劑上市后市場反應(yīng)一般，直到進(jìn)入醫(yī)保目錄后才在2022年突飛猛進(jìn)，銷售突破2億大關(guān)，同比增長779.34%。到了2023年，阿利西尤單抗銷售超5億元，同比增加141%。
納入醫(yī)保助推PCSK9放量，數(shù)據(jù)根據(jù)公開信息收集整理
就降血脂藥物格局看，在國內(nèi)市場銷售占據(jù)主導(dǎo)地位的還是他汀類藥物。以PCSK9抑制劑為代表的新型降脂藥在國內(nèi)雖然快速成長，但是并沒有引起顯著的市場需求擴(kuò)張趨勢。
“一方面，PCSK9抑制劑是注射劑，依從性相對(duì)較低，同時(shí)市場上的他汀類產(chǎn)品已經(jīng)能滿足基本需求且為口服制劑，依從性更好，加上納入醫(yī)保降價(jià)后使用成本幾乎可以忽略不計(jì)。所以導(dǎo)致PCSK9抑制劑雖然療效優(yōu)秀，但依舊沒有完全得到市場的認(rèn)可?！币晃粯I(yè)內(nèi)人士向動(dòng)脈網(wǎng)表示?！盎蛟S要等到更多國產(chǎn)品牌參與競爭，將價(jià)格打下來，市場才會(huì)徹底打開?！?/p>
從國內(nèi)的價(jià)格來看，依洛尤單抗和阿利西尤單抗的單價(jià)由之前的1298元/支和998元/支，到納入醫(yī)保后降價(jià)為283元/支和306元/支，兩者每年治療費(fèi)用大約在7000元左右。以依洛尤單抗為例，算上醫(yī)保報(bào)銷的部分，患者每年最低自費(fèi)約2000元。費(fèi)用并不離譜，只是相比他汀類藥物每月二、三十元的費(fèi)用，盡管差價(jià)很明顯但并非遙不可及。
如果故事到這里，隨著國產(chǎn)產(chǎn)品入局，憑借差異化優(yōu)勢和合理的定價(jià)策略加入競爭，分得部分市場，那將是一個(gè)完美的劇本，然而現(xiàn)實(shí)卻并非想象中那樣一帆風(fēng)順。
諾華的高舉高打
2023年，諾華的英克司蘭和信達(dá)的托萊西單抗幾乎同時(shí)獲批，為這個(gè)賽道再添助力。
特別是英克司蘭，盡管單支定價(jià)達(dá)9988元且未進(jìn)入醫(yī)保，屬于完全自費(fèi)的藥物，根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)，其市場前景并不會(huì)很好。可現(xiàn)實(shí)卻出乎意料，據(jù)諾華2024Q1財(cái)報(bào)電話會(huì)議透露，該藥物在國內(nèi)市場每天吸引超過250名新患者，按一季度90天計(jì)算，則Q1新增的患者就有2.2萬人。
這個(gè)成績不僅超過了市場的預(yù)期，也超過了諾華自身的預(yù)判。諾華表示如果這種銷售趨勢繼續(xù)下去，英克司蘭在中國的銷售可能接近30億元人民幣，從而重塑市場認(rèn)知。據(jù)諾華半年報(bào)的數(shù)據(jù)，英克司蘭在2024H1營收達(dá)3.33億美元，已接近去年全年銷售額，同比增長135%，環(huán)比增長137%，銷售勢頭良好。
一萬一針的英克司蘭究竟為何能被市場接受呢？
三款進(jìn)口PCSK9藥品對(duì)比，據(jù)公開信息收集整理
一方面是自身的獨(dú)特性，和依洛尤單抗，阿利西尤單抗，托萊西單抗這類通過阻止與PCSK9與低密度脂蛋白受體結(jié)合發(fā)揮作用的單抗藥物不同，英克司蘭屬于小干擾核酸（siRNA）藥物，通過基因沉默的方式，直接減少了肝臟中PCSK9的生成，從而達(dá)到長期的降血脂作用。
獨(dú)特的作用機(jī)理決定了其出色的長效性和良好的降脂效果?；颊咴谑状巫⑸浜?個(gè)月，需要增強(qiáng)注射一針，后續(xù)則只需每年注射兩次，就可以達(dá)到長期平穩(wěn)控制血脂的作用。無論是與他汀類藥物合用，還是對(duì)他汀完全不耐受的患者單獨(dú)使用該藥物，都能有效提高血脂達(dá)標(biāo)率，帶來更多的心血管保護(hù)作用。
另一方面，英克司蘭還具有良好的耐受性和安全性，患者在使用過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)較少且多為輕度或自限性。
此外，諾華對(duì)于價(jià)格的把控也著實(shí)火候到位。雖然近萬元的單價(jià)并不低，但是考慮到英克司蘭在國外定價(jià)超3000美元，折合人民幣約25000元，諾華的定價(jià)是相當(dāng)有誠意的。
盡管第一年3萬、之后每年2萬的費(fèi)用，對(duì)于多數(shù)患者來說還是難以承受，但有了這個(gè)市場標(biāo)桿，對(duì)于服用耐受劑量的他汀無法有效控制血脂到達(dá)標(biāo)水平的患者，有家族性高膽固醇血癥問題的患者以及少數(shù)對(duì)他汀類藥物完全不耐受的患者，接受其他兩款PCSK9抑制劑每年實(shí)付約2000元的治療費(fèi)用也就相對(duì)容易。
只是諾華的這個(gè)策略卻讓后續(xù)上市的信達(dá)、康方和君實(shí)的國產(chǎn)PCSK9抑制劑相當(dāng)難受。
國產(chǎn)PCSK9的商業(yè)化困境
目前已經(jīng)上市的三款國產(chǎn)PCSK9抑制劑以及處于申請(qǐng)上市階段的恒瑞的產(chǎn)品，未來大概率都將面臨如今的商業(yè)化困境。
以首個(gè)上市的信達(dá)的托萊西單抗為例，雖然與英克司蘭幾乎同時(shí)獲批，但其1388元的單價(jià)和2周、4周、6周三種給藥方案，使得其年治療費(fèi)用約在1.2萬元~3.6萬元之間。
通過這個(gè)定價(jià)可以推測出信達(dá)的策略是效仿依洛尤單抗和阿利西尤單抗，以1000多的定價(jià)上市，通過國談納入醫(yī)保，進(jìn)而降價(jià)換量打開市場。在商業(yè)化初期，希望憑借更加靈活的用藥方案來與對(duì)手差異化競爭。畢竟當(dāng)時(shí)安進(jìn)和賽諾菲的產(chǎn)品在用藥方案上選擇不多，而諾華的產(chǎn)品在國外售價(jià)高達(dá)3000美元，和自己根本不在同一條賽道上。
只是諾華自砍一刀的定價(jià)方式使其市場策略相當(dāng)難受，一是價(jià)格卡在自身中位價(jià)格區(qū)間，二是每年兩針的給藥方式更具競爭力。
此外，從適應(yīng)癥范圍來看，擁有先發(fā)優(yōu)勢的藥物也更具競爭力。托萊西單抗被獲批用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥和混合型血脂異常，而依洛尤單抗和阿利西尤單抗在國內(nèi)均已獲批用于降低心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)適應(yīng)癥，依洛尤單抗還被批準(zhǔn)用于成人或12歲以上青少年的純合子型家族性高膽固醇血癥。
托萊西單抗上市一年多，信達(dá)在財(cái)報(bào)中卻鮮少提及也從側(cè)面證明其銷售狀況。今年8月，國家醫(yī)保局發(fā)布了2024年醫(yī)保目錄調(diào)整初審名單，備受關(guān)注的英克司蘭鈉和托萊西單抗均在其中。
考慮到英克司蘭的業(yè)績，諾華大幅降價(jià)進(jìn)醫(yī)保的意愿應(yīng)該不高，托萊西單抗可以在兩款國產(chǎn)新品暫時(shí)不能進(jìn)入國談的窗口期，以價(jià)換量打開市場。
對(duì)托萊西單抗來說，這是個(gè)打翻身仗的機(jī)會(huì)。
醫(yī)保的放量效應(yīng)顯而易見，之前兩款進(jìn)口PCSK9抑制劑被納入醫(yī)保后，在2023年國內(nèi)等級(jí)醫(yī)院內(nèi)銷售排名前10位的降脂藥中均榜上有名，證明以價(jià)換量的市場策略在長坡厚雪的慢病市場是走得通的商業(yè)路徑。
對(duì)于所有國產(chǎn)產(chǎn)品來說，如何去與外資產(chǎn)品競爭是一件值得思考的事情?；蛟S我們能通過在研的PCSK9抑制劑，看到賽道未來的變化。
內(nèi)卷只是表象，差異化才是未來
除了上市的6款PCSK9抑制劑外，另有至少20款PCSK9藥物處于臨床實(shí)驗(yàn)階段，如果僅僅是me too，顯然競爭力有限。
對(duì)于PCSK9單抗藥物來說，其本身具有一定的局限性。比如注射的給藥方式就不如口服的依從性高，因此，開發(fā)長效藥物以及便捷的口服藥物便成為藥企下階段攻克的重點(diǎn)。
小核酸藥物的高特異性、高效性以及長效性對(duì)于慢病管理有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢。除了諾華的英克司蘭，阿斯利康的AZD8233靶向PCSK9的反義寡核苷酸（ASO）同樣屬于小核酸藥物，在臨床2b期試驗(yàn)中，該藥將高膽固醇血癥患者的LDL-C水平降低73%。同時(shí)，針對(duì)該藥的口服劑型也在研究中。
部分在研PCSK9藥物，根據(jù)公開信息收集整理
禮來則更激進(jìn)，他選擇收購Verve的PCSK9靶向候選療法VERVE-101和VERVE-102。其中VERVE-101是一款利用基于CRISPR系統(tǒng)改造的單堿基編輯器。它通過堿基編輯技術(shù)來靶向肝臟中的PCSK9基因，編輯該基因使其永久關(guān)閉PCSK9的表達(dá)，達(dá)到類似“一針治療，終身降脂”的效果。國內(nèi)的瑞博生物、大睿生物、靖因生物、圣因生物等也已進(jìn)行了布局。
在口服PCSK9抑制劑方面，多肽及小分子化藥更有優(yōu)勢。如默沙東的MK-0616就是一種大環(huán)多肽化合物，具有同時(shí)擾亂低密度脂蛋白受體和PCSK9蛋白結(jié)合的能力，目前處于臨床3期。國內(nèi)西威埃醫(yī)藥研發(fā)的CVI-LM001則是全球首個(gè)進(jìn)入臨床2期研究階段的口服小分子PCSK9合成抑制劑。
長效和口服PCSK9抑制劑的出現(xiàn)補(bǔ)齊了PCSK9單抗藥物的短板，其余包括細(xì)胞療法、疫苗類、基因療法等方向也是這條賽道未來的迭代空間。三款外資藥物和已經(jīng)獲批的三款國產(chǎn)PCSK9藥物，加上后續(xù)的產(chǎn)品，未來競爭不可謂不激烈。除了藥品本身的療效還需考慮國內(nèi)降脂需求的經(jīng)濟(jì)學(xué)意義才有可能在競爭中脫穎而出。