文｜未來跡FutureBeauty 陳龍

編輯｜劉穎

最近2024年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎公布，在美妝科研圈引起了不小震動，不少專業(yè)研發(fā)人士都感到自己的科研DNA也“動了一下”。

這項諾獎由美國馬薩諸塞州大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授加里·魯夫昆（Gary Ruvkun）兩人共同獲得，他們發(fā)現(xiàn)了miRNA（micro RNA）以及其在轉(zhuǎn)錄后基因調(diào)控中的作用。

miRNA中的“micro”“mi”是微小的意思，顧名思義，miRNA（以下簡稱“miR”）就是小的非編碼RNA，雖然個子小，但在DNA發(fā)揮作用的過程中極其重要。因此在此次諾獎發(fā)布后，許多人也因此直觀地認為：美妝行業(yè)中將興起一股“基因護膚熱潮”。

然而，這樣的預(yù)測可能有些過于簡單粗暴，因為miR在美妝領(lǐng)域的應(yīng)用，其實遠早于此次諾獎的公布。《FBeauty未來跡》發(fā)現(xiàn)，一些意識超前的美妝企業(yè)甚至在10年前就已經(jīng)推出了相關(guān)領(lǐng)域的研究成果。

但同時，miR的應(yīng)用領(lǐng)域也遠不止于DNA的調(diào)控，因為它極有可能會改變一些科研底層邏輯。

細胞級科研時代，miR究竟是何方神圣？

美妝的科研早已深入到了細胞層面。DNA、線粒體等詞匯早已為行業(yè)熟知，人們熟知小到細胞分化、增殖、凋亡、大到組織發(fā)育、生老病死發(fā)生，都離不開DNA的轉(zhuǎn)錄。還有一些美妝品牌借由對DNA表達的調(diào)控、修復(fù)來達到肌膚修復(fù)的效果。

但實際發(fā)生的過程要更為微觀且復(fù)雜，且此前寂寂無名的miR有著極高的參與度。

DNA作為細胞活動的“總圖紙”，在細胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄為mRNA（massageRNA 信使RNA），這些mRNA再進入核糖體，合成各種功能蛋白（肽），miR通過序列互補原則靶向mRNA，直接抑制翻譯或影響mRNA 的穩(wěn)定性降解靶蛋白，實現(xiàn)對DNA表達的調(diào)控。

簡而言之，DNA是總圖紙，mRNA作為“干活的牛馬”，抄錄了圖紙前往核糖體內(nèi)施工，而miR則扮演起監(jiān)工和質(zhì)量工程師的角色，負責審核、把控全程操作和核對圖紙內(nèi)容，保證mRNA能夠按圖索驥，不能出現(xiàn)問題。

第十四章品牌創(chuàng)始人梅鶴祥也將miR的角色定位為“糾察隊”，對轉(zhuǎn)錄后基因偏差狀態(tài)進行糾錯。

事實上，miR的調(diào)控作用遠比人們想象得強大。

自然堂集團研發(fā)中心總經(jīng)理鄒岳向《FBeauty未來跡》解釋：“別看miR是個‘小螺絲釘’，也發(fā)揮著重大的功能，沒有miR參與，基因的很多功能就無法實現(xiàn)。可以說，隨著研究的深入，科學(xué)家們逐漸認識到miRNA在基因調(diào)控中的重要作用，這一發(fā)現(xiàn)顛覆了科學(xué)界對基因調(diào)控蛋白合成來實現(xiàn)生命活動的功能的傳統(tǒng)認識?！?/p>

過去，科學(xué)界普遍認為基因調(diào)控主要依賴于轉(zhuǎn)錄因子，這些蛋白質(zhì)通過結(jié)合到DNA上的特定區(qū)域來調(diào)控特定基因的轉(zhuǎn)錄，但miR的發(fā)現(xiàn)揭示了基因調(diào)控的另一個重要層面，即轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，并影響到基因相關(guān)功能在細胞層面的實現(xiàn)。

這也意味著，美妝科研不僅要看DNA總圖紙，還要進一步管控具體的“施工過程”，甚至派出自己的監(jiān)工（通過對miR的調(diào)控），最終保證施工結(jié)果達標。

實際上，miR在美妝科研中的應(yīng)用已經(jīng)十分具體。

一方面，miR可能作為衰老的生物標志物。Kinser HE等發(fā)現(xiàn)lin-4、let-7、miR-17和miR-34在長壽人群中顯著表達[1]，長期UVB照射后皮膚中l(wèi)et-7家族、miR-23a、miR-22、miR-200b、miR-34a、 miR-27a家族、miR-1246及miR-101表達上調(diào)。

在臨床醫(yī)學(xué)中，miR也被作為一種非侵入性的生物標志物，成為包括癌癥在內(nèi)幾乎所有人類疾病的重要觀測維度，如miR-210在多種癌細胞中表達顯著升高。

另一方面，miR也能充分發(fā)揮自身的調(diào)控作用，去解決一些皮膚衰老進程中的具體問題。例如miR-137 可以調(diào)控環(huán)氧化酶-2(COX-2)介導(dǎo)的免疫失調(diào)及炎癥反應(yīng)，通過調(diào)控 CD8表達發(fā)揮抗炎或免疫調(diào)節(jié)功能[2]。

部分miR也會起到“反作用”。例如miR-302-3p通過直接靶向N末端激酶2(JNK2)抑制長壽相關(guān)基因Sirtuin 1(Sirt1)表達，將加速皮膚成纖維細胞衰老[3]。因此，在臨床醫(yī)學(xué)中也會對一些有害miR“做減法”，如抑制丙肝病毒感染時會誘導(dǎo)肝臟釋放的miR-122活性來實現(xiàn)丙肝的治療。

可以說miR是一個放大鏡，能將DNA調(diào)控相關(guān)的美妝科研精度拉升到更高的維度，同時，又作為一把“雙刃劍”，積極參與到皮膚細胞的各種活動中去，起到關(guān)鍵的調(diào)控作用。

miR在美妝中的應(yīng)用是“直接添加”嗎？

首先可以肯定的是，miR 在美妝領(lǐng)域的應(yīng)用，并不是簡單粗暴地“直接添加”，而且這種“打開方式”很難保障效果，即便是在醫(yī)藥領(lǐng)域，這種“缺什么補什么"的方式也并不算“科學(xué)”。

miR在美妝中的應(yīng)用，要更為復(fù)雜且深入。

鄒岳向《FBeauty未來跡》介紹，miR在美妝研發(fā)應(yīng)用的技術(shù)路徑和應(yīng)用突破，主要集中在“探索新的護膚靶點、作用機制”和“開發(fā)新護膚成分”兩大方面。

“miR的發(fā)現(xiàn)和研究深化了人們對生命科學(xué)的理解，對于皮膚護理的新靶點探索和新機理的研究也有重要價值，特別是在抗老、美白、防脫發(fā)等功效的作用機制方面，可以推動化妝品研發(fā)人員更加深入地理解皮膚護理背后的生命科學(xué)的基本原理，從而開發(fā)出更加精準、有效的護膚產(chǎn)品。”

他同時表示，miR作為一類重要的調(diào)節(jié)因子，參與多種生物過程，在化妝品研發(fā)中，可以探索將miR或其相關(guān)分子作為新的功效篩選模型，通過成分來調(diào)節(jié)miR的表達，篩選出抗衰老、抗皺等效果的新護膚成分。

簡而言之，miR在美妝行業(yè)的核心應(yīng)用是調(diào)控通路的研究，以及相應(yīng)成分的開發(fā)。

據(jù)悉，自然堂集團早在2014年開始布局miR在化妝品研發(fā)中的科研，啟動了中法聯(lián)合研究項目，研究了中國、法國，不同年齡、不同程度UV、污染環(huán)境下的6組皮膚組學(xué)信息，從10億字節(jié)的原始信號大數(shù)據(jù)中，尋找到16個與衰老、光老化、空氣污染、東西方人種差異相關(guān)的皮膚特征miR，并通過生物信息學(xué)大數(shù)據(jù)分析，發(fā)現(xiàn)了15個皮膚相關(guān)的作用靶標。

值得注意的是，自然堂集團通過對比年輕和年老的東方女性肌膚，找到了東方女性衰老相關(guān)的關(guān)鍵miR，這為其后續(xù)的活性物開發(fā)和產(chǎn)品研究奠定了基礎(chǔ)，針對中國環(huán)境下的中國肌膚，定制解決方案。

在此基礎(chǔ)上，自然堂集團進一步篩選發(fā)現(xiàn)，喜馬拉雅須松蘿精萃可以作用于東方女性肌膚相關(guān)的3大關(guān)鍵miR，證實了喜馬拉雅特色植物成分對于東方人皮膚衰老等相關(guān)miR的調(diào)控作用，集團已在該領(lǐng)域獲得授權(quán)發(fā)明專利超過6項。值得關(guān)注的是，該集團在miR研究領(lǐng)域還發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文。

作為長壽科學(xué)的探索積極分子，雅詩蘭黛集團在miR應(yīng)用領(lǐng)域起步較早。在第七代小棕瓶上市期間，雅詩蘭黛品牌就已經(jīng)開始宣傳miR的調(diào)節(jié)作用，比較了不同年齡提取的成纖維細胞里面這個miR-146a的含量以及它的功能，發(fā)現(xiàn)它對炎癥因子以及MMPs都有重要的作用，并采用猴面包樹籽提取物作為解決方案。

與此同時，雅詩蘭黛集團在2023年發(fā)布的長壽基因色提因相關(guān)的科研成果，也與miR有著密切關(guān)聯(lián)，miR對長壽基因的轉(zhuǎn)錄也起到關(guān)鍵的調(diào)控作用。

今年年初，雅詩蘭黛品牌全球總裁Justin Boxford在接受《FBeauty未來跡》的專訪時指出，雅詩蘭黛將在肌膚長壽科學(xué)研究和逆轉(zhuǎn)年齡技術(shù)方面不斷進行新的探索，并將其視為美妝的下一個前沿領(lǐng)域。

寶潔在這方面的應(yīng)用集中體現(xiàn)在旗下高奢品牌SK-II上。早在2015年8月，SK-II推出了R.N.A.Power系列，以miR29a（與真皮的膠原蛋白水平密切相關(guān)）、miR34a（β-連環(huán)蛋白有關(guān)）和miR-203作為標記，從一系列產(chǎn)物中篩選出了R.N.A.×Pitera復(fù)合成分，這種復(fù)合產(chǎn)物不僅在分子水平上完成了對miR的調(diào)節(jié)，促進真皮層產(chǎn)生更多蛋白質(zhì)，并且在臨床試驗中達到了預(yù)期的效果，能夠有效地起到抗老化、增強皮膚彈性、減輕細紋等一系列效果。

 

不難看出，miR并非直接添加到化妝品中，眾多企業(yè)確定標的miR及其功效，找到針對性的成分進行精準調(diào)控，最終達到護膚的目的，而miR的調(diào)節(jié)功能已經(jīng)涉及到皮膚的方方面面：

 

然而，實現(xiàn)這種調(diào)節(jié)有一個關(guān)鍵前提：動植物成分中的miR可以對人類皮膚的進行調(diào)控。

事實上，這種跨界作用是確實存在的，動、植物的miR可以直接作用于人身上。中國古人說的“一方水土養(yǎng)一方人”，從微觀層面可以解讀為，外界環(huán)境中的miR對人的影響。

2014年，南京大學(xué)張辰宇教授團隊在 Cell Research 雜志發(fā)表論文，首次證明了植物miR可能是中藥的活性成分，研究發(fā)現(xiàn)金銀花中豐富的植物miR——MIR2911，可直接靶向包括H1N1、H5N1和H7N9在內(nèi)的甲型流感病毒。

2020年，張辰宇團隊在 Cell Research 雜志發(fā)表的最新成果顯示，哺乳動物胃中的SIDT1蛋白介導(dǎo)食物miR的吸收，進而使其在動物體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)功能。

這種跨界作用同樣適用于美妝行業(yè)。鄒岳表示，“自然堂應(yīng)該是最早發(fā)現(xiàn)miR對于皮膚的跨界調(diào)控的（美妝企業(yè)）”。

值得注意的是，miR的新視野和跨界作用，讓一些原有的成分有了新的注解。

江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院教授李晶認為，miR是干細胞和外泌體發(fā)揮作用的關(guān)鍵。他表示，miRNA是干細胞外泌體中最具有代表性的、也是目前研究最多的核酸。間充質(zhì)干細胞外泌體具有促進傷口愈合的能力，而這些功能主要依賴外泌體外泌體攜帶的miR，如miR31、miR125a。

而上文所述植物miR的研究，也可以為許多中草藥、植物成分、發(fā)酵類成分找到更為明確的作用機理。

與此同時，miR也讓一些前沿的美妝研究方向有了更精準的解讀，并加速相關(guān)科研成果在美妝行業(yè)的落地。

例如，在時下熱門的晝夜節(jié)律護膚領(lǐng)域，第十四章也在此前開發(fā)的產(chǎn)品中通過融合miR技術(shù)的薰衣草提取物，靶向結(jié)合夜曲蛋白的mRNA來調(diào)控基因的表達，在48小時內(nèi)提高了17% 夜曲蛋白的表達量。

梅鶴祥團隊也發(fā)現(xiàn)miR在生物節(jié)律的調(diào)控中可以發(fā)揮著重要的作用，相關(guān)研究表明，miR-25-3p和miRNA-24-3p能通過與時鐘基因PER 2 的mRNA 3'非翻譯區(qū)（3'UTR）結(jié)合，從而影響晝夜節(jié)律[5]。

由此可見，miR的相關(guān)研究正在將許多美妝科研的故事講得更細致、精準，甚至有將原有的成分、各種技術(shù)方向重新解構(gòu)一次的可能性。

美妝界的miR應(yīng)用，為何能跑在諾獎前面？

一個明顯的感覺是，這次諾獎miR在美妝行業(yè)有了更強的落地感，甚至一些相關(guān)美妝企業(yè)可以直接拿出相應(yīng)的轉(zhuǎn)化成果。

這是因為，“存在感很弱”的miR在站上科學(xué)世界C位前，實際已經(jīng)歷了長達31年的蟄伏期。

事實上，Victor Ambros在1993年發(fā)表成果時，也沒有人們預(yù)想的“石破天驚”。

“那時候，學(xué)界更熱衷于研究更長的基因，沒人相信那么短的基因還有功能，大伙在克隆相關(guān)基因時，對那么短的基因一度是扔掉的，因為認為沒用。”復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院于文強教授表示。

直到 2000年，科學(xué)家Gary Ruvkun在秀麗線蟲中發(fā)現(xiàn)了第二個miR，并驗證其作用機理，才吸引了無數(shù)科學(xué)家蜂擁而至，加入miR的“發(fā)掘”過程中，科學(xué)家們對miR持續(xù)不斷的研究也就此大規(guī)模展開。 

目前，科學(xué)界已發(fā)現(xiàn)了1800多個人體miR，市面上已經(jīng)存在TargerScan，TarBase，MIRecords、miRBase、PmiREN等諸多動物、植物miR數(shù)據(jù)庫，幫助科研人員篩選、精準定位標的miR。

其中華南農(nóng)業(yè)大學(xué)夏瑞課題組開發(fā)RNAannos數(shù)據(jù)庫，收集了來自143種植物的1606個sRNA測序數(shù)據(jù)集，并對其進行了全面的小RNA位點注釋，其獲得的miRNA前體及成熟miRNA數(shù)量超過了一些海外成熟數(shù)據(jù)庫，在miR科研領(lǐng)域，國內(nèi)科研企業(yè)也擁有較強的實力。

另一方面，人工miR(artificial microRNA，amiRNA，利用天然miRNA生成和作用原理設(shè)計的，以一個或多個特定基因為靶標的小RNAs分子)也已經(jīng)進入應(yīng)用階段，它們能夠高效、特異地調(diào)控基因的表達，miR作為藥物和護膚成分的產(chǎn)業(yè)化還在進一步加速。

總體來看，在這31年的蟄伏期中，中外在miR研究過程中已經(jīng)構(gòu)建了十分完整的產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化基礎(chǔ)，其在醫(yī)藥和美妝等領(lǐng)域的應(yīng)用門檻沒有想象中那么高。

鄒岳也表示，對于化妝品企業(yè)來說，miR的研究涉及生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、化學(xué)等多個學(xué)科領(lǐng)域，所以如果希望在這個領(lǐng)域深耕下去，需要配置有交叉學(xué)科的領(lǐng)域的團隊和平臺。

另一方面，miR相關(guān)技術(shù)的應(yīng)用，幾乎不存在法規(guī)和倫理風險。

“miR跟已知的生命活性小分子氨基酸類、多肽類、維生素類、大分子的蛋白類、糖類分子，從科學(xué)屬性上來說沒有本質(zhì)上的區(qū)別，只要經(jīng)過相關(guān)領(lǐng)域充分的安全性和功能性驗證，符合應(yīng)用領(lǐng)域的法規(guī)要求，就可以應(yīng)用造福人類。”

鄒岳表示：“在法規(guī)和倫理層面，miR相關(guān)技術(shù)的應(yīng)用和以上物質(zhì)的功能研究和應(yīng)用拓展類似，本身不存在特別的風險，只要通過相關(guān)的安全毒理學(xué)驗證，其應(yīng)用的安全性風險本身可控?！?/p>

更重要的是，美妝科研已經(jīng)獲得了長足的發(fā)展，對諾獎前沿科技有了更強的承接和轉(zhuǎn)化能力，過往許多諾獎的成果已經(jīng)直接或間接應(yīng)用到美妝領(lǐng)域。更高的認知和更扎實的技術(shù)轉(zhuǎn)化，讓美妝科研對諾獎成果有了更強的“駕馭能力”。

 

有趣的是，10月9日發(fā)布的2024年諾貝爾化學(xué)獎“計算蛋白質(zhì)設(shè)計”也在美妝行業(yè)有了深度應(yīng)用。

在過往的一百多年里，諾獎成果在美妝領(lǐng)域已經(jīng)實現(xiàn)了著數(shù)不清的應(yīng)用，有些諾獎成果可能在幕后，沒有被充分傳播，有些諾獎成果年代久遠，雖然在美妝領(lǐng)域有著應(yīng)用，但是沒有被公眾所關(guān)注到。

而此次寶潔、自然堂、雅詩蘭黛等美妝企業(yè)先于諾獎布局miR的研究，也能直觀地說明美妝企業(yè)并非借勢諾獎，而是早已“練好內(nèi)功”，將自身科研實力和視野提升到諾獎高度。

鄒岳指出：“不是我們蹭諾貝爾獎的熱點，而是剛好這次諾貝爾獎踩中了我們自然堂積累多年的研究領(lǐng)域。我們期待與更多的國際和國內(nèi)企業(yè)一起進一步深耕miRNA這一極具前景的研究領(lǐng)域?！?/p>

梅鶴祥也表示，“作為皮膚科學(xué)的外用產(chǎn)品，尤其是功效產(chǎn)品，技術(shù)和成分的應(yīng)用與皮膚各層細胞發(fā)生生物學(xué)效應(yīng)，這些生理活動可以參考諾獎的科學(xué)成果，以明確的發(fā)生機制去研究、應(yīng)用相關(guān)產(chǎn)品對行業(yè)的健康發(fā)展是一種有益的推動?！?/p>

可見，“在高處相逢”更適用于形容當下美妝科研與諾獎的關(guān)系。

引用文獻：

[1]Kinser H E, Pincus Z. MicroRNAs as modulators of longevity and the aging process[J]. Hum Genet, 2020,139(3):291-308

[2]李媛媛，王君，王瑩瑩，梁淑雅，陸曉鷗miRNA-137及其靶蛋白 COX-2在扁平苔蘚中的表達 青島大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版) 2024 06

[2]包樹明，諾布央卓，左 蕊，向小燕1 microRNA與皮膚衰老的研究進展 中國美容醫(yī)學(xué)2024年4月第33卷第4期

[3]Bielach-Bazyluk A, Zbroch E, Mysliwiec H, et al. Sirtuin 1 and skin: implications in intrinsic and extrinsic aging-a systematic review[J]. Cells, 2021,10(4):813.

[4]Zhou B R, Xu Y, Permatasari F, et al. Characterization of the miRNA profile in UVB-irradiated normal human keratinocytes[J]. Exp Dermatol, 2012,21(4):317-319.

[5]Park, I., et al., microRNA-25 as a novel modulator of circadian Period2 gene oscillation. Exp Mol Med, 2020. 52(9): p. 1614-1626.

校對/桂玉茜