界面新聞記者 | 黃華
界面新聞編輯 | 謝欣
10月8日，渤?。˙iogen）旗下的托夫生注射液（商品名：凱盛迪）在國內(nèi)獲批，成為中國首個獲批用于攜帶超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突變的肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）成人患者的疾病修正治療藥物。
肌萎縮側(cè)索硬化（Amyotrophic Lateral Sclerosis，簡稱ALS），又稱為漸凍癥，是一種運動神經(jīng)元病，具體累及上/下運動神經(jīng)元及其支配的軀干、四肢和頭面部肌肉，表現(xiàn)為進行性加重的肌無力、肌萎縮和肌束顫動等。
托夫生注射液（凱盛迪）所獲批的適應癥——SOD1-ALS是一種超罕見的ALS，SOD1是第一個被發(fā)現(xiàn)的ALS致病基因，目前已知由SOD1基因突變引起的ALS約占所有ALS的2%。據(jù)此，托夫生注射液也是全球首個 SOD1-ALS 對因治療藥物。當然，它也意味著這一藥物的適用人群相對有限。今年3月，托夫生注射液首先在瑞金海南醫(yī)院開展先行先試。
從藥物方面觀測，托夫生注射液是一種反義寡核苷酸（ASO）藥物，理論上可通過減少SOD1蛋白合成，減少毒性SOD1蛋白蓄積，從而減輕運動神經(jīng)元損傷，減緩疾病進展。
所謂“反義寡核苷酸（Antisense oligonucleotides，ASO）”，是一種人工合成的短單鏈寡核苷酸，屬于小核酸藥物。它在進入細胞后，會在核糖核酸酶H1的作用下通過堿基互補配對原則，與其互補的靶mRNA序列結(jié)合，進而抑制該基因的表達，減少蛋白的生成。
此前，托夫生注射液已于2023年4月被美國加速批準上市，依據(jù)為：與安慰劑組相比，使用該藥品治療后的患者血漿神經(jīng)絲輕鏈（NfL）出現(xiàn)減少。NfL是一種評估漸凍癥進展的常用指標，系神經(jīng)元損傷標志物，其減少表明神經(jīng)元損傷減少。今年5月，該藥品也獲歐洲藥物管理局（EMA）批準用于ALS。
同時，托夫生注射液也是2024年度蓋倫獎（Prix Galien USA Awards）候選療法之一，列屬于最佳罕見病產(chǎn)品獎（Best Product for Rare/Orphan Diseases）這一類別。
迄今為止，漸凍癥依舊無法被治愈，且患者可選擇的藥物非常有限，主要是利魯唑（Riluzole）和依達拉奉（Radicava）。不過，無論是利魯唑還是依達拉奉，對于ALS疾病的治療均呈現(xiàn)療效有限的狀態(tài)。
具體而言，1994年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了第一個ALS治療藥物利魯唑（Riluzole）。后來，該藥作為ALS的唯一用藥長達20多年。利魯唑的原研藥來自賽諾菲（Sanofi），中文商品名為“力如太”。截至目前，國內(nèi)已有仿制藥上市，仿制廠家為恩華藥業(yè)、魯南貝特、萬特制藥。
2017年5月，F(xiàn)DA批準使用依達拉奉（Radicava）治療ALS，是繼利魯唑后的另一ALS藥物，原研產(chǎn)品來自三菱田邊制藥（MitsubishiTanabePharma）。
另外，在2022年9月，美國制藥公司Amylyx的Relyvrio（AMX0035）被FDA特批上市。它是苯丁酸鈉（Sodium Phenylbutrate）和?；撬岫迹═aurursodiol）的復方制劑，曾被認為能嘗試改善細胞內(nèi)線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的健康狀態(tài)，從而延緩神經(jīng)細胞的死亡。
然而，藥品上市約兩年后，今年3月，Amylyx宣布，Relyvrio在一項全球性三期臨床試驗中未達到預期的治療效果——Relyvrio和安慰劑組在治療48周之際，兩組患者在漸凍癥身體評分量表ALSFRS-R中的得分并沒有顯著區(qū)別。
Relyvrio的上市故事實則也充滿爭議，但在商業(yè)價值方面，Relyvrio的定價為每年15.8萬美元，約合人民幣114萬元。另據(jù)Amylyx公司財報，2023年，Relyviro銷售額達3.8億美元，約合人民幣27億元。
不過，渤健的托夫生注射液的海外定價（海外商品名Qalsody）為每劑1.42萬美元，按照一年需要14劑估算，產(chǎn)品的年治療費用接近20萬美元。
國內(nèi)布局漸凍癥的藥企之中，今年9月，上海瑞吉康生物醫(yī)藥有限公司（簡稱“瑞吉康”）的漸凍癥腺相關(guān)病毒（AAV）基因治療藥物RJK002一期臨床試驗于北京大學第三醫(yī)院啟動，主要研究者為北醫(yī)三院神經(jīng)內(nèi)科主任樊東升。
據(jù)央廣網(wǎng)，瑞吉康RJK002注射液是中國首款獲批臨床的漸凍癥AAV基因治療藥物，也是全球首款靶向蛋白質(zhì)異常聚集的漸凍癥AAV基因治療藥物。2023年10月，前述在研藥物獲美國FDA孤兒藥資格認定。另外，神濟昌華的SNUG01也同樣為漸凍癥AAV基因治療的在研藥物，靶點為SG001。
近年來，國際上已發(fā)現(xiàn)超過25個與ALS相關(guān)的基因。其中，較為常見的ALS致病基因就包括SOD1。但整體而言，漸凍癥依舊是種發(fā)病機制不明的疾病。研究顯示，由FUS、SOD1、OPTN三種基因的突變造成的患者也不超過2%。
在全球范圍內(nèi)，漸凍癥患病率約為4.5/10萬，中國約有20多萬名漸凍癥患者。漸凍癥大多在40-60歲時起病，中位生存期為3-5年，約30%的漸凍癥患者在確診5年后存活，10%-20%的患者可在確診10年后存活。著名物理學家斯蒂芬·威廉·霍金（Stephen William Hawking）自確診到去世期間長達55年，是目前存活時間最長的漸凍癥患者。
此外，在漸凍癥治療中，根據(jù)患者情況，還需選用不同的對癥治療藥物以改善抑郁、焦慮、失眠、流涎、肢體痙攣、疼痛等癥狀。