文 | MedTrend醫(yī)趨勢
9月26日，F(xiàn)DA宣布，百時美施貴寶（BMS）同類首創(chuàng)新藥Cobenfy (xanomeline和trospium chloride復方，KarXT）獲得上市批準，用于治療成人精神分裂癥。這是第一個治療精神分裂癥的毒蕈堿激動劑藥物。
這一消息引發(fā)廣泛關注的原因：首先在于，這是數(shù)十年來首個獲批的全新機制的精神分裂癥治療藥物，是FDA批準奧氮平用于治療精神分裂癥35年后該適應癥領域首個新機制藥物；其次在于，第一代抗精神病藥和第二代抗精神病藥都通過靶向多巴胺和血清素受體起作用，副作用很大，創(chuàng)新藥的獲批意味著，精神分裂癥治療的新時代即將到來；第三，精神分裂癥治療的市場格局，會發(fā)生深層次的變化。
據(jù)世界衛(wèi)生組織2022年發(fā)布的數(shù)據(jù)，全球約2400萬人患精神分裂癥，流行率為0.33%，成年人群中為0.45%。
但自20世紀60年代以來，精神分裂癥治療藥物的作用主要是阻斷大腦中的多巴胺信號，這類藥物在安全性方面會帶來一系列副作用 ，包括鎮(zhèn)靜、運動障礙和荷爾蒙變化。與傳統(tǒng)抗精神病藥物不同的是，Cobenfy采用全新機制，不直接阻斷多巴胺受體，而是通過激活大腦中的毒蕈堿受體來減少多巴胺活性，從而減少副作用。此外，其雙組分設計（包含xanomeline和trospium）在改善療效的同時，能夠降低胃腸道不適等副作用。
而對BMS而言，這意味著其百億押注有了一個好的歸宿。Cobenfy系BMS于2023年12月斥資140億美元收購Karuna Therapeutics時獲得的管線，Cobenfy原名為KarXT。根據(jù)現(xiàn)有適應癥的凈現(xiàn)值計算，Evaluate預測的前十大最有價值的管線中，KarXT位列第九，預計將在2030年的銷售額達到近25億美元。
值得注意的是，Cobenfy的背后還有一位贏家——再鼎醫(yī)藥。2021年，再鼎醫(yī)藥從Karuna獲得在大中華區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化KarXT的權利。目前，KarXT用于精神分裂癥的注冊性研究UNITE-1，已完成所有中國內(nèi)地患者的入組。
根據(jù)expertmarketresearch測算，全球精神分裂癥藥物的市場規(guī)模有望于2023年的81.8億美元增長至2032年的129.7億美元，年復合增長率為5.4%。
在龐大的市場規(guī)模面前，除了BMS，艾伯維、勃林格殷格翰等MNC巨頭均頻頻出手，布局這一領域。未來，隨著更多新式藥物獲批上市，精神分裂癥領域又將迎來怎樣的變局？
01 從何而來？
KarXT此次獲得FDA批準，主要是基于EMERGENT項目（評估KarXT治療精神分裂癥的臨床項目）的療效和長期安全性數(shù)據(jù)。EMERGENT項目包括3項已完成、用以評估KarXT與安慰劑相比的療效和安全性的EMERGENT-1、EMERGENT-2和EMERGENT-3試驗，以及正在進行中、用以評估KarXT長期安全性的EMERGENT-4和EMERGENT-5試驗。在所有3項安慰劑對照試驗中，KarXT均達到其主要終點，證明與安慰劑相比，患者在陽性和陰性癥狀量表（PANSS）總分上具有統(tǒng)計學顯著和臨床意義的降低。通過PANSS陽性、PANSS陰性和PANSS陰性Marder因子子量表（試驗的次要終點）測量，KarXT組患者精神分裂癥的陽性和陰性癥狀均減少。
KarXT其實是兩個單藥的組合，分別是M1/M4 muscarinic 受體（毒蕈堿乙酰膽堿受體）的激動劑和抑制劑，其中抑制劑trospium是已經(jīng)批準上市的抑制劑（抑制膀胱過度活動）。有趣的是，xanomeline是Karuna于2012年從當前全球第一市值藥企——禮來公司引進的，首付款為10萬美元，各種里程碑合計7000萬美元，加上個位百分數(shù)的銷售分成。
而令人意外的是，彼時，Karuna只是一家名不見經(jīng)傳的創(chuàng)新公司，其直到2019年上市之初，市值仍不到7億美金。
但幸運的是，Karuna憑借押注的KarXT一躍成為百億“新秀”。2022年8月8日，Karuna宣布KarXT治療精神分裂癥的3期臨床EMERGENT-2取得陽性結果。4天后，即8月12日開盤，Karuna股價大漲71.84%，隨后幾天股價繼續(xù)上升，市值一度躍升至102.95億美元。
KarXT又為何到了BMS手中？2023年12月22日，BMS與Karuna共同宣布，雙方已達成一項最終合并協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，百時美施貴寶將以每股 330美元的現(xiàn)金價格收購Karuna全部股權，總股權價值約為140億美元，扣除預估收購所得現(xiàn)金后，凈交易價值約為127億美元。完成收購后，Karuna的核心管線KarXT自然歸屬于BMS。
至此，KarXT獲得FDA上市批準，BMS的選擇算是正確。根據(jù)現(xiàn)有適應癥的凈現(xiàn)值計算，Evaluate預測的前十大最有價值的管線中，KarXT位列第九，預計將在2030年的銷售額達到近25億美元。
但KarXT獲得FDA上市批準只是開始。在精神分裂癥管線中，KarXT之后還有眾多新式藥物已進入臨床后期階段，包括Neurocrine的口服毒蕈堿M4選擇性激動劑NBI-1117568，Neurocrine計劃該藥物在2025年初推進III期試驗；艾伯維于2023年12月以87億美元的價格收購Cerevel公司，從而獲得的emraclidine，該藥物目前處于臨床2期；勃林格殷格翰的新型甘氨酸轉(zhuǎn)運蛋白1（GlyT1）抑制劑iclepertin，目前該藥物在全球開展3期臨床試驗。
02 越來越多的入場者
精神分裂癥是一種病因未明的嚴重慢性精神疾病，臨床癥狀表現(xiàn)多樣，涉及感覺、思維、情感、意志行為、認知功能等多方面，比較典型的陽性癥狀包括幻覺、妄想、躁狂、易怒、言語行為紊亂等，而比較典型的陰性癥狀包括情感遲鈍冷漠、意志貧乏、認知障礙等。
據(jù)世界衛(wèi)生組織2022年發(fā)布的數(shù)據(jù)，全球約2400萬人患精神分裂癥，流行率為0.33%，成年人群中為0.45%。根據(jù)2019年中國精神衛(wèi)生調(diào)查（CMHS）公布的數(shù)據(jù)，我國成年人精神分裂癥終身患病率和12個月患病率約為0.6%，按發(fā)病率計算我國精神分裂患者總?cè)藬?shù)超650萬人。
目前，抗精神分裂癥的藥物已經(jīng)歷經(jīng)三代迭代。第一代抗精神分裂藥物也稱典型抗精神病藥，作用于中樞D2受體，主要包括吩噻嗪類的氯丙嗪、硫雜蒽類的氯哌噻噸等；第二代抗精神分裂藥物多通過雙重阻斷5-羥色胺（5-HT）和多巴胺受體而產(chǎn)生作用，目前常用的包括氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、魯拉西酮和齊拉西酮等；第三代抗精神分裂藥物是部分多巴胺受體激動劑，也作為5-HT受體的拮抗劑或弱的部分激動劑，包括阿立哌唑、依匹哌唑和卡利拉嗪。
從全球范圍來看，抗精神分裂藥物領域曾出過不少銷售超10億美元的重磅炸彈，包括禮來的Zyprexa，BMS/大冢制藥的阿立哌唑、強生的利培酮、輝瑞的齊拉西酮。其中，BMS/大冢制藥的阿立哌唑峰值超80億美元。
但由于抗精神分裂新藥研發(fā)難度大，也有不少制藥企業(yè)選擇放棄。例如去年5月美國臨床試驗網(wǎng)顯示，羅氏終止了其精神分裂癥候選藥物ralmitaront（RO-6889450）的2期（NCT03669640）臨床試驗，試驗終止原因是中期分析表明ralmitaront不太可能在該研究中達到主要終點；還有精神類藥品領域巨頭丹麥靈北制藥，由于其精神分裂癥新藥NHL35700的試驗未成功，該產(chǎn)品目前已被靈北制藥從在研管線中剔除。 反觀中國藥企，面對新藥研發(fā)難度，似乎更多地選擇“穩(wěn)中求進”的策略，將方向?qū)史轮扑幒透牧夹托滤?創(chuàng)新劑型上。比如非典型抗精神病藥物布瑞哌唑片，布瑞哌唑原研由丹麥靈北制藥和日本大家制藥共同研發(fā)，2015年獲FDA批準上市，并于今年6月28日在中國獲批上市。但截至今天，原研上市剛3個月，國產(chǎn)仿制就蜂擁而至，目前已有34個上市申請受理號，涉及16個企業(yè)，包括首家獲得上市申請受理的湖南科倫和緊隨其后的西安遠大科創(chuàng)、齊魯、苑東、正科等。
但也有部分國產(chǎn)藥企選擇布局抗精神病新藥/創(chuàng)新劑型，比如綠葉制藥、京新藥業(yè)、再鼎醫(yī)藥等。綠葉制藥自研的 Rykindo（利培酮緩釋微球注射制劑，LY03004于2023年1月獲 FDA 批準上市，用于治療精神分裂癥成人患者、以及作為單藥或作為鋰鹽或丙戊酸鹽的輔助療法用于雙相障礙 I 型成人患者的維持治療，成為首個在美獲批的國產(chǎn)抗精神病藥長效針劑。另一產(chǎn)品，綠葉制藥自主研發(fā)的第二代抗精神病藥長效針劑——美比瑞?（棕櫚酸帕利哌酮注射液）已于今年6月11日獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局的上市批準。
而在新藥臨床階段方面，據(jù)不完全統(tǒng)計，目前有16款精神分裂癥新藥在中國開展臨床。其中進度較快的是，再鼎醫(yī)藥/BMS的KarXT和勃林格殷格翰的iclepertin，均已進入臨床三期。
根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，由于帶量采購擠出了藥品價格水分，我國抗精神分裂癥市場規(guī)模從2019年開始呈現(xiàn)短期下降趨勢；但其預計，從2024年之后市場將會在創(chuàng)新藥及高端劑型仿制藥獲批的背景下實現(xiàn)恢復性增長，并在2030年達到165億元，2025年至2030年期間的復合年增長率為19.0%。
隨著越來越多新藥、仿制藥的涌入，接下來，中國抗精神分裂癥藥物市場又將如何呈現(xiàn)？