文 | 氨基觀察
百時美施貴寶懸著的心可以放下了。
9月26日，精神分裂癥領(lǐng)域迎來歷史性一刻，Karuna研發(fā)的KarXT獲得FDA批準上市。這意味著，百時美施貴寶的百億豪賭初戰(zhàn)告捷。去年12月22日，百時美施貴寶豪擲140億美元收購Karuna，為的就是KarXT。
KarXT獲批上市，還有另一個贏家——再鼎醫(yī)藥。目前，再鼎醫(yī)藥擁有KarXT在大中華區(qū)的權(quán)益?？紤]到國內(nèi)精神分裂癥患者超過800萬，且再鼎醫(yī)藥的引進成本并不高，有望獲得足夠豐厚的收益。
當(dāng)然，這一切只能說是塵埃落定，并不令人感到意外。
現(xiàn)有的精神分裂癥治療藥物大多是上世紀90年代批準的古老品種。KarXT不依賴多巴胺能或血清素能通路，是數(shù)十年來該領(lǐng)域首個新機制藥物，不同的機制意味著患者有更多選擇。
從探索來看，KarXT也的確實現(xiàn)了顯著的臨床療效，同時減輕了不良反應(yīng)?！读~刀》上發(fā)表的一篇評論，將KarXT稱之為“過去十年中精神分裂癥研究中最有希望的突破”。
因此，KarXT成為“變革者”是意料之中的。
/ 01 / 百億美金一款藥
在獲批之前，KarXT已經(jīng)名聲大噪。
上市之初Karuna市值不到7億美金。但隨著KarXT臨床的逐步推進，在精神分裂癥領(lǐng)域的積極數(shù)據(jù)讀出，Karuna市值水漲船高，一度超過百億美金。最終，百時美施貴寶對其收購的出價，是140億美金。
確實，從臨床需求角度來說，精神分裂癥市場是一個值得大藥企押注的市場。
所謂精神分裂癥是一種嚴重、復(fù)雜和使人衰弱的心理健康障礙，其特征是一系列癥狀，包括妄想、幻覺、言語或行為紊亂、言語遲緩和情感遲鈍。
這一患者群體規(guī)模極大。一項針對全球129項研究的數(shù)據(jù)分析顯示，2016年全球精神分裂癥發(fā)病率約為0.28%。這意味著，全球超2000萬人深受該疾病之困。
根據(jù)我國衛(wèi)健委和科學(xué)部發(fā)起的一項研究，國內(nèi)發(fā)病率似乎更高，達到0.6%[1]。以14億人口計算，國內(nèi)患者人數(shù)在840萬左右。
對于患者本身來說，這一疾病對于他們來說是長期、持續(xù)性折磨，不僅危害身心健康，還包括生命安全；而對于家庭和社會來說，這一疾病同樣會帶來沉重負擔(dān)。
因為家庭需要付諸陪護等措施，據(jù)統(tǒng)計，只有10%到20%的精神分裂癥患者能夠獲得一份穩(wěn)定工作，大部分患者并不能自給自足?？傮w來說，精神分裂癥患者有著極為急切的治療需求。
然而，現(xiàn)有治療藥物均存在依從性不高、覆蓋面不足等缺點。
依從性不高，是因為現(xiàn)有治療藥物涉及嚴重的神經(jīng)和代謝副作用，導(dǎo)致患者依從性不高，治療難以持續(xù)。
目前，精神分裂癥主要使用抗精神病藥物治療，包括第一代（典型）抗精神病藥物，如氟哌啶醇和氯丙嗪，以及第二代（非典型）抗精神病藥物，如利培酮、奧氮平和氯氮平。
從比例來看，大約10%的患者將第一代藥物作為一線治療，而90%的患者將第二代藥物作為一線治療。但這兩類藥物均存在較大的副作用，包括男性乳房增大、體重增加、錐體外系癥狀、代謝紊亂和心腦血管疾病等。
這導(dǎo)致停藥率較高。有數(shù)據(jù)顯示，現(xiàn)有藥物治療的患者，18個月內(nèi)依從率約60%，停藥率74%。而停藥的患者復(fù)發(fā)率很高，一年時復(fù)發(fā)率為35%。
覆蓋面不足，則主要由以下兩點原因造成。
其一，部分患者對藥物治療缺乏反應(yīng)，也被稱之為“難治性精神分裂癥”，這一患者群體比例達30%。遺憾的是，我們至今仍然不清楚，治療有效和治療無效患者之間的差異是什么。
其二，針對陰性癥狀缺乏有效治療手段。根據(jù)癥狀不同，精神分裂癥分為陽性、陰性群體，因為陰性癥狀并不明顯，臨床開發(fā)難度更大，目前尚無針對陰性患者有效的藥物上市。
大規(guī)模的患者群體、有待新療法面世的臨床需求，精神分裂癥自然成了大藥企的掘金之地。
而KarXT，恰恰是最有“實力”的那個選手。
/ 02 / 新機制選手秀肌肉
關(guān)于精神分裂癥病因的主要理論之一是，乙酰膽堿和多巴胺的失衡。現(xiàn)有抗精神病藥物依賴多巴胺能或血清素能通路，因此毒副作用始終難以避免。
而KarXT則是另辟蹊徑，核心成分是毒蕈堿受體激動劑。毒蕈堿受體的激活可防止乙酰膽堿的釋放。早在上世紀90年代，多項研究已經(jīng)證明，刺激毒蕈堿受體，能夠減輕精神病癥狀和認知障礙。
雖然毒蕈堿受體激動劑不僅會刺激中樞神經(jīng)中的毒蕈堿受體，也會刺激外周組織中的毒蕈堿受體，導(dǎo)致副作用較大難以成藥。
但Karuna找到了解決之道，其研發(fā)的KarXT，通過采用毒蕈堿受體激動劑和拮抗劑復(fù)方劑的方式，解決了此類藥物副作用過高的難題：
KarXT應(yīng)用強效激動劑酒石酸，輔以無透過血腦屏障能力的拮抗劑曲司氯銨，使得復(fù)方制劑在刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的毒蕈堿受體的同時，抑制外周組織中的毒蕈堿受體被過度激活，最大程度避免外周毒性。
Karuna的押注成功了。截至目前，Karuna已經(jīng)公布了3項注冊性研究，分別是EMERGENT-1、EMERGENT-2、和EMERGENT-3。
無一例外，均顯示出起效快和顯著的陽性和陰性癥狀改善。并且，最為關(guān)鍵的安全性方面，KarXT總體耐受性良好，影響相對可控。
薈萃分析來看，對比現(xiàn)有治療藥物，KarXT呈現(xiàn)療效顯著、不良反應(yīng)減輕的特點。如下圖所示，KarXT對比與Aripiprazole（阿立哌唑）、Risperidone（利培酮）效果處于領(lǐng)先地位，并且接受該藥物治療的患者體重得到了有效的控制，沒有出現(xiàn)明顯“增肥”的效果。
長期隨訪數(shù)據(jù)進一步證實了KarXT能夠為精神分裂癥治療帶來顯著的改變。今年上半年發(fā)布的52周隨訪數(shù)據(jù)顯示，患者的PANSS評分平均下降從20分左右提升到了33.3分。
PANSS總分為120分，通常65分以上即可確診為精神分裂癥，因此33.3分的下降效果極為顯著。分數(shù)下降的百分比更能說明這一點。長期隨訪數(shù)據(jù)顯示，超過75%的患者癥狀改善超過30%。從歷史上看，即使是降低5個百分點的變化也足以支持獲得批準。
在安全性方面，KarXT的表現(xiàn)一如既往的出色。52周的隨訪顯示，患者的體重和長期代謝指標穩(wěn)定或有所改善，耐受性普遍良好，副作用與之前的研究一致，未出現(xiàn)當(dāng)前抗精神病類藥物常見的不良事件。
鑒于突出的綜合能力，KarXT有能力成為精神分裂癥領(lǐng)域的game changer，獲得監(jiān)管認可并不令人感到意外。
/ 03 / 賭局還未結(jié)束
以變革者的身份登場，KarXT的未來已經(jīng)足夠令人期待。
根據(jù)現(xiàn)有適應(yīng)癥的凈現(xiàn)值計算，Evaluate預(yù)測的前十大最有價值的管線中，KarXT位列第九，預(yù)計將在2030年的銷售額達到近25億美元。
隨著FDA的獲批結(jié)果，市場可能會更樂觀。華爾街著名投行Jefferies發(fā)表了“BMY: KRTX label hits our bulls case”的報告，分析認為，KarXT的獲批結(jié)果是超預(yù)期的。核心原因在于，KarXT沒有被標注黑框警告，意味著FDA充分認可其安全性。而現(xiàn)有的精神分裂癥治療藥物均有黑框警告，因此KarXT后續(xù)更容易獲得醫(yī)生和患者的認可。
顯然，KarXT有望為百時美施貴寶、再鼎醫(yī)藥未來營收增長帶來重要助力。
當(dāng)然，這并不是KarXT全部的潛力。這場以滿足臨床需求為出發(fā)點的探索仍在繼續(xù)。
目前，KarXT除了針對陰性癥狀患者開展臨床探索外，還開展了輔助治療精神分裂癥等臨床研究。
若最終臨床試驗成功，KarXT將成為首款全面覆蓋精神分裂癥的治療藥物；而其輔助治療的特性，也意味著它與現(xiàn)有藥物除了競爭關(guān)系外，還有可能形成合作關(guān)系，進一步擴大覆蓋人群。
更重要的是，KarXT的應(yīng)用前景不僅限于精神分裂癥領(lǐng)域，還包括阿爾茨海默癥相關(guān)的精神疾病，這同樣是一個預(yù)期較高的市場。
高達50%的阿爾茨海默癥患者表現(xiàn)出精神癥狀，但迄今為止，F(xiàn)DA尚未批準任何專門治療阿爾茨海默癥精神病癥狀的藥物。這些患者只能接受現(xiàn)有抗精神病藥物的超適應(yīng)癥治療，效果無法得到保障，并且常常受到副作用的困擾。
在前期探索中，KarXT針對阿爾茨海默癥相關(guān)的精神病患者已經(jīng)展現(xiàn)出不錯的療效和安全性。多個研究的結(jié)果將在2026年陸續(xù)公布。屆時，KarXT的預(yù)期可能會繼續(xù)升溫。
2022年，全球抗精神病藥物的銷售額超過140億美元，預(yù)計到2030年將超過260億美元。面對龐大的市場需求和相對較少的競爭，持續(xù)進取的KarXT似乎有望占據(jù)更大的市場份額。
無論KarXT的最終潛力如何，它目前所展現(xiàn)的故事已經(jīng)足夠鼓舞人心。這也進一步提醒藥企，要想獲得市場的認可，關(guān)鍵在于深入研究需求，用具有足夠競爭力的產(chǎn)品去打動市場。
在創(chuàng)新藥物的世界里，沒有“躺平”的選項。即便是再鼎醫(yī)藥，也是通過實實在在地參與全球臨床研究，推動了KarXT的發(fā)展，才有望獲得未來足夠豐厚的回報。今年8月，再鼎醫(yī)藥已經(jīng)完成KarXT用于精神分裂癥的注冊性研究UNITE-1的所有中國內(nèi)地患者的入組。再鼎醫(yī)藥表示，有望于2024年到2025年上半年獲得研究的關(guān)鍵數(shù)據(jù)并在中國內(nèi)地提交KarXT用于精神分裂癥的新藥上市申請。
而且，再鼎醫(yī)藥能夠一次又一次地在開盲盒過程中收獲艾加莫德、KarXT等重磅產(chǎn)品，絕不僅僅是因為“運氣好”，而是其多年積累的綜合能力的釋放。
市場有熱有冷，產(chǎn)業(yè)界也許瘋狂，也許平靜，但創(chuàng)新藥競爭的本質(zhì)不會變，只有通過科學(xué)的戰(zhàn)略布局和高效的執(zhí)行力，才能在變幻莫測的市場中抓住機遇，持續(xù)實現(xiàn)突破。
非理性的熱情，也許會讓人們短暫忘記常識，但創(chuàng)新藥行業(yè)競爭到最后，一定會回歸常識。也只有一家尊重商業(yè)常識的創(chuàng)新藥企，能夠穿越周期、穩(wěn)健發(fā)展。
參考文獻：
[1]《Prevalence of mental disorders in China: a cross-sectional epidemiological study》，2019年2月，文獻鏈接：
https://www.thelancet.com/journals/lanpsy/article/PIIS2215-0366(18)30511-X/fulltext