界面新聞記者 | 黃華

界面新聞編輯 | 謝欣

9月17日，歌禮制藥宣布將進(jìn)軍肥胖藥物領(lǐng)域，旗下小分子GLP-1R激動劑ASC30正于美國進(jìn)行每月一次皮下注射和每日一次口服片劑治療肥胖癥的兩項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)。

據(jù)歌禮制藥公告，ASC30是首款也是唯一一款既可每月一次皮下注射也可每日一次口服用于治療肥胖癥的小分子GLP-1受體（GLP-1R）激動劑；ASC30片劑和ASC30注射劑分別于今年7月和9月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的新藥臨床試驗(yàn)（IND）批準(zhǔn)，預(yù)計(jì)將于2025年第一季度獲得前述兩項(xiàng)美國I期臨床試驗(yàn)的頂線數(shù)據(jù)。

ASC30是歌禮自主研發(fā)的小分子GLP-1R偏向激動劑。它想要對標(biāo)的在研產(chǎn)品為禮來（Lilly）的Orforglipron。Orforglipron是一款口服GLP-1受體激動劑。

歌禮制藥在公告中表示，經(jīng)過頭對頭比較，ASC30對GLP-1R的體外藥效比Orforglipron高出2到3倍；在對非人靈長類動物（NHPs）進(jìn)行的靜脈葡萄糖耐受實(shí)驗(yàn)（IVGTT）中，與Orforglipron（劑量：6毫克╱公斤）相比，ASC30（劑量：1.5毫克╱公斤）刺激分泌的胰島素更多，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

歌禮制藥當(dāng)前的公告無疑在嘗試展示ASC30的潛力。不過，無論是體外實(shí)驗(yàn)還是動物階段的實(shí)驗(yàn)，都無法預(yù)言ASC30進(jìn)入人體試驗(yàn)后的結(jié)果。同時，藥效強(qiáng)、刺激分泌更多胰島素也意味著潛在的用藥風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)。在以外的口服類GLP-1產(chǎn)品開發(fā)過程中，因?yàn)榘踩燥L(fēng)險(xiǎn)過高而折戟的在研產(chǎn)品已有先例。

例如，輝瑞（Pfizer）Lotiglipron所暴露的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，同企業(yè)另一產(chǎn)品Danuglipron出現(xiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉等問題?；诖耍x瑞已經(jīng)放棄了Lotiglipron和一日口服兩次的Danuglipron。不過，在劑型改良之后，一日口服一次的Danuglipron尚在推進(jìn)開發(fā)的過程中。

目前來看，歌禮制藥ASC30已有的數(shù)據(jù)也暫時無法說明這一產(chǎn)品的安全性如何。

除了言之尚早的“ASC30安全有效”之外，無論是口服降糖、還是口服減重領(lǐng)域，目前也已處于大藥企扎堆開發(fā)狀態(tài)，和其他公司相比，歌禮制藥可能也難言先發(fā)優(yōu)勢。除了禮來和輝瑞，諾和諾德（Novo Nordisk）算得上是這一領(lǐng)域進(jìn)度最領(lǐng)先的公司，標(biāo)志性產(chǎn)品為司美格魯肽。

其中，諾和諾德的Rybelsus（oral semaglutide，口服司美格魯肽片劑）在2019年就被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，成為全球首個口服胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑藥物。另外，Ozempic（semaglutide注射制劑）的2型糖尿病血糖控制以及降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)適應(yīng)癥分別獲批于2017年12月和2020年1月。

同時，諾和諾德的新一代產(chǎn)品也在加速開發(fā)，包括Amycretin、CagriSema等，它們都屬于復(fù)方制劑。其中，Amycretin是諾和諾德開發(fā)的新一代減重療法，它是一款口服GLP-1受體和胰淀素受體的長效共激動劑。

今年3月，口服Amycretin的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，在包含16位患者的小型1期試驗(yàn)中，患者接受治療12周后的體重下降幅度達(dá)到13.1%，這一數(shù)據(jù)已經(jīng)相當(dāng)驚人。盡管不同試驗(yàn)的數(shù)據(jù)不可橫向?qū)Ρ?，但作為參考，在過去針對口服司美格魯肽25 mg和50 mg進(jìn)行的3期臨床研發(fā)項(xiàng)目OASIS中，口服司美格魯肽50 mg組68周試驗(yàn)期間的體重降幅為14.9%。同時，前述試驗(yàn)的基線期平均體重為105.4 kg。另在今年4月，Amycretin片的臨床試驗(yàn)申請已經(jīng)在國內(nèi)獲得受理。

此外，被喻為“下一代減肥藥”的CagriSema也已進(jìn)入Ⅲ期，它是一款卡格里林肽（cagrilintide）與司美格魯肽（semaglutide）結(jié)合的產(chǎn)品。去年11月，諾和諾德已經(jīng)注冊了CagriSema和替爾泊肽的頭對頭對照三期臨床試驗(yàn)，計(jì)劃入組800例患者，適應(yīng)癥為減肥，正面回?fù)舳Y來。

在諾和諾德注冊CagriSema與替爾泊肽的頭對頭三期之前，禮來的替爾泊肽是全球首個雙靶點(diǎn)激動劑（GIP/GLP-1）肥胖治療藥物，獲批時間2023年11月。同時，替爾泊肽在頭對頭試驗(yàn)中擊敗了司美格魯肽。

前述種種均說明，肥胖藥物領(lǐng)域不僅充滿競爭對手，而且這一領(lǐng)域藥物的開發(fā)門檻實(shí)際已經(jīng)被抬得很高，如果歌禮制藥的ASC30沒有展現(xiàn)出非常強(qiáng)勁的潛力，很容易成為“炮灰”，后續(xù)發(fā)展的不確定性也非常強(qiáng)。

不過，歌禮制藥已經(jīng)境況不佳許久，公司目前已幾乎無產(chǎn)品可賣。2023年底，歌禮制藥的營收為5659萬元，虧損1.45億元。在盈利能力方面，歌禮制藥從2019年至2023年維持了持續(xù)虧損的局面。寒冬之中，公司也有砍管線的舉動。

歌禮制藥是18A第一股，創(chuàng)始人為吳勁梓。在過去，這家公司有四款商業(yè)化產(chǎn)品，分別是丙肝藥達(dá)諾瑞韋鈉（商品名戈諾衛(wèi)，下同）和拉維達(dá)韋片（新力萊）、代理的聚乙二醇干擾素α2a注射液（派羅欣），以及新冠產(chǎn)品利托那韋片。

四款藥物之中，自國談失利起，歌禮制藥的丙肝藥業(yè)務(wù)就一直不及預(yù)期。后來，由于羅氏的戰(zhàn)略調(diào)整，歌禮制藥曾經(jīng)的營收大頭——推廣派羅欣也難以為繼。同時，隨著新冠疫情影響的減弱，利托那韋片的銷售也將趨于弱勢。它們共同造成了歌禮制藥當(dāng)前“無藥可賣”的窘?jīng)r。

截至今年上半年，歌禮制藥的業(yè)績概覽顯示其當(dāng)期虧損1.3億元，另有現(xiàn)金儲備21.17億元，可保證未來5年的研發(fā)和運(yùn)營。