文 | 氨基觀察
過去幾年,國產(chǎn)創(chuàng)新疫苗企業(yè)講故事的時候,最喜歡提的一個概念是:國產(chǎn)替代。
即,國內(nèi)疫苗品種與海外疫苗品種,存在代際差距。在這一邏輯下,只要企業(yè)在特定的品種領(lǐng)域,跑得足夠快,也將收獲足夠的想象空間。
這句話乍聽起來沒什么問題,但忽略了一個重要前提:新舊王的權(quán)力交接,往往來自對產(chǎn)品的解構(gòu)與重塑。如果達(dá)不到這一點,紅利期,可能也只是非常短暫的。
也正因此,雖然不少疫苗企業(yè),多個潛力大單品的進(jìn)展越來越多,但市值、估值卻越來越低。
相比之下,海外疫苗企業(yè)Vaxcyte,走出了不一樣的路徑。
截至目前,其進(jìn)入臨床的疫苗管線,只有VAX-24、VAX-31兩款肺炎疫苗。進(jìn)度最快的VAX-21,還只處于臨床2期階段。
但這并不妨礙華爾街對Vaxcyte的看好。9月3日,隨著VAX-31積極的臨床數(shù)據(jù)公布,Vaxcyte股價大漲36.39%,市值已經(jīng)超過120億美金;自2022年至今,Vaxcyte股價逆勢上漲超320%。
Vaxcyte做對了什么?細(xì)究起來,Vaxcyte的成功哲學(xué)并不復(fù)雜:不要追逐,而要跟著進(jìn)化。
01 卷到31價
新冠疫苗之前,輝瑞的13價肺炎疫苗是全球“疫苗之王”,2018年全球銷售額接近60億美元,遠(yuǎn)超第二名9價HPV疫苗(31.5億美元)。
沒人愿意錯過這么大的市場。而就在國內(nèi)企業(yè)還在卷13價肺炎疫苗(PCV13)的時候,Vaxcyte卷向了價型的升級。VAX-24是覆蓋24個病毒類型的疫苗,而VAX-31則卷到了31個類型。
固然,13價肺炎疫苗已經(jīng)給肺炎的預(yù)防,帶來了劃時代的改變。但是,PCV13普及程度大幅提升的同時,也帶來了新的煩惱:病毒類型的替換。
自引入PCV13以來,疫苗中包含的血清型引起的疾病發(fā)病率有所下降。然而,有一種現(xiàn)象稱為血清型替換,即在廣泛接種疫苗后,血清型覆蓋之外的增量毒株,將會成為肺炎的罪魁禍?zhǔn)住?/p>
現(xiàn)在的美國市場,就遭遇了這個困境。根據(jù)2020年發(fā)布的數(shù)據(jù),2017年兒童和成人IPD(肺炎球菌性肺炎)發(fā)病率的71%以上是由PCV13涵蓋的13種菌株以外的菌株引起的。
很顯然,我們需要更廣譜的PCV來保持對歷史致病菌株的保護(hù),同時擴(kuò)大覆蓋范圍以解決當(dāng)前流行的和新出現(xiàn)的菌株。
這也是肺炎疫苗繼續(xù)迭代的邏輯。默沙東的PCV15、輝瑞的PCV20,都是在此邏輯下面世的。盡管取得了這些進(jìn)展,但這些第三代疫苗的覆蓋率僅解決了流行疾病的一半。
對此,Vaxcyte希望做得更多。VAX-24和VAX-31分別將覆蓋率提高到目前在美國成年人群中傳播的疾病的約63%和95%。
而這,也支撐起市場對Vaxcyte的無限期待。
02 戰(zhàn)勝輝瑞的預(yù)期
“VAX-31的表現(xiàn)令人震撼”。在發(fā)布1/2期數(shù)據(jù)后,有海外分析師這樣評價。
確實,不管是免疫原性還是安全性,看起來VAX-31都值得期待。
免疫原性方面,不管是高劑量還是低劑量組,VAX-31的戰(zhàn)斗力都不弱于輝瑞的20價肺炎疫苗,VAX-31 在所有20種血清型上都達(dá)到非劣效性,部分血清型甚至更強(qiáng)。具體來看:
在高劑量下,所有20種血清型均符合OPA反應(yīng)非劣效性標(biāo)準(zhǔn),20種血清型中有18種的GMR大于1.0,7種血清型實現(xiàn)了統(tǒng)計學(xué)上更高的免疫反應(yīng)。
在中等劑量下,所有20種血清型都符合OPA反應(yīng)非劣效性標(biāo)準(zhǔn),20種血清型中有13種的GMR大于1.0,5種血清型實現(xiàn)了統(tǒng)計學(xué)上更高的免疫反應(yīng)。
在低劑量下,20種血清型中有18種符合OPA反應(yīng)非劣效性標(biāo)準(zhǔn),20種血清型中有8種的GMR大于1.0,三種血清型實現(xiàn)了統(tǒng)計學(xué)上更高的免疫反應(yīng)。
平均來看,VAX-31高劑量組對共享血清型的免疫反應(yīng)高25%,中劑量高10%。
而對于VAX-31特有的所有11種增量血清型,所有三種劑量都符合優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)。所以,在效果這一層面,VAX-31的表現(xiàn)絕對是超出預(yù)期的。
并且,在安全性和耐受性方面,VAX-31都相對良好。根據(jù)完整的六個月安全性數(shù)據(jù), VAX-31在研究的所有劑量下都顯示出與 PCV20 相似的安全性特征。
鑒于積極的數(shù)據(jù),瑞穗分析師表示, VAX-31有可能取代輝瑞的Prevnar 20,甚至可能取代 默沙東今年剛獲批上市的21價肺炎球菌結(jié)合疫苗Capvaxive。Prevnar 20可以覆蓋該年齡組52%的病毒類型,而Capvaxive的目標(biāo)則是84%。
考慮到肺炎疫苗的市場預(yù)期超過百億美元,因此市場對VAX-31充滿期待。盡管創(chuàng)新藥遭遇史上最強(qiáng)寒冬,但2022年至今,Vaxcyte股價漲幅超過320%,最新市值超過120億美元,約854億人民幣。
雖然VAX-31距離成功,還有很長的路要走。Vaxcyte預(yù)計,將在2025年中前啟動VAX-31所有劑量組的三期臨床,并于2026年完成。
03 用壁壘制勝
市場的高預(yù)期也可以理解,VAX-31如果能夠成功,可能會為Vaxcyte帶來極高的競爭壁壘。畢竟,更好的肺炎疫苗,不是一個簡單的堆價型的工作。
當(dāng)前的肺炎疫苗技術(shù)路線,存在很大的局限性。
一方面,傳統(tǒng)的偶聯(lián)方法無法控制多糖在蛋白質(zhì)載體上的偶聯(lián)位置。
例如,所有版本的沛兒疫苗中使用的蛋白質(zhì)載體都是CRM197,這是一種白喉毒素,通過單點突變使其無毒。CRM197蛋白含有39個賴氨酸,其中約20%與相關(guān)的T細(xì)胞表位相鄰。
傳統(tǒng)的偶聯(lián)化學(xué)隨機(jī)地將多糖附著在蛋白質(zhì)載體上的眾多賴氨酸上。當(dāng)多糖與T細(xì)胞表位共存的賴氨酸殘基共價結(jié)合到蛋白質(zhì)載體上時,它會阻斷T細(xì)胞表位對免疫系統(tǒng)的呈遞,從而阻止T細(xì)胞反應(yīng)的誘導(dǎo)。
這些關(guān)鍵表位的掩蓋阻止了向T細(xì)胞依賴的免疫反應(yīng)的轉(zhuǎn)換,抵消了蛋白質(zhì)載體的好處。
另一方面,存在顯著的“載體抑制”效應(yīng)。
當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)載體和抗原的B細(xì)胞表位被呈遞給免疫系統(tǒng),會導(dǎo)致B細(xì)胞對各自的免疫原相互競爭,以獲取未被阻斷的T細(xì)胞表位。這種現(xiàn)象,會減少多糖抗原的免疫反應(yīng),導(dǎo)致載體抑制。
載體抑制的結(jié)果,是針對疾病特定多糖的目標(biāo)免疫反應(yīng)減少,隨著蛋白質(zhì)載體的累積量增加而加劇。
因此,隨著價態(tài)的增加,免疫響應(yīng)減弱是難以避免的現(xiàn)實。在一項對嬰兒進(jìn)行的嚴(yán)格控制的3期研究中,當(dāng)PCV20與PCV13進(jìn)行比較時,PCV20針對每種疫苗中所有13種共同菌株的多糖的IgG抗體,反應(yīng)都較低。
并且,載體抑制的問題因用于制造當(dāng)前肺炎球菌結(jié)合疫苗的傳統(tǒng)偶聯(lián)化學(xué)而加劇,包括PCV13、PCV15和PCV20,這需要比多糖抗原更多的CRM197蛋白載體來完成偶聯(lián)反應(yīng),以及長時間的反應(yīng)和可能損害多糖抗原上關(guān)鍵表位的苛刻條件。
這導(dǎo)致它們的單價結(jié)合物中蛋白質(zhì)載體與多糖抗原的比例更高(平均約為1.1),以及與任何給定多糖抗原的量相比,最終配方中累積的蛋白質(zhì)載體的量更多。
例如,在上市的PCV20配方中,相對于每種多糖的2.2微克(6B型為4.4微克),有51微克的蛋白質(zhì)載體CRM197。疫苗中蛋白質(zhì)載體的量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過多糖抗原,從而加劇了上述討論的載體抑制效應(yīng)。
也正因此,覆蓋更多價型的道路,挑戰(zhàn)重重。這也是為什么,分析師在看到VAX-31對PCV20針對的所有血清型,都展現(xiàn)出非劣性的時候,會感到震驚。震驚的同時,他們也會給出更高的預(yù)期。
畢竟,難才更有價值。