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百億美金的勝利,疫苗新貴崛起啟示錄

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百億美金的勝利,疫苗新貴崛起啟示錄

當(dāng)前的肺炎疫苗技術(shù)路線,存在很大的局限性。

圖片來(lái)源:界面圖庫(kù)

文 | 氨基觀察

過(guò)去幾年,國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新疫苗企業(yè)講故事的時(shí)候,最喜歡提的一個(gè)概念是:國(guó)產(chǎn)替代。

即,國(guó)內(nèi)疫苗品種與海外疫苗品種,存在代際差距。在這一邏輯下,只要企業(yè)在特定的品種領(lǐng)域,跑得足夠快,也將收獲足夠的想象空間。

這句話乍聽(tīng)起來(lái)沒(méi)什么問(wèn)題,但忽略了一個(gè)重要前提:新舊王的權(quán)力交接,往往來(lái)自對(duì)產(chǎn)品的解構(gòu)與重塑。如果達(dá)不到這一點(diǎn),紅利期,可能也只是非常短暫的。

也正因此,雖然不少疫苗企業(yè),多個(gè)潛力大單品的進(jìn)展越來(lái)越多,但市值、估值卻越來(lái)越低。

相比之下,海外疫苗企業(yè)Vaxcyte,走出了不一樣的路徑。

截至目前,其進(jìn)入臨床的疫苗管線,只有VAX-24、VAX-31兩款肺炎疫苗。進(jìn)度最快的VAX-21,還只處于臨床2期階段。

但這并不妨礙華爾街對(duì)Vaxcyte的看好。9月3日,隨著VAX-31積極的臨床數(shù)據(jù)公布,Vaxcyte股價(jià)大漲36.39%,市值已經(jīng)超過(guò)120億美金;自2022年至今,Vaxcyte股價(jià)逆勢(shì)上漲超320%。

Vaxcyte做對(duì)了什么?細(xì)究起來(lái),Vaxcyte的成功哲學(xué)并不復(fù)雜:不要追逐,而要跟著進(jìn)化。

01 卷到31價(jià)

新冠疫苗之前,輝瑞的13價(jià)肺炎疫苗是全球“疫苗之王”,2018年全球銷(xiāo)售額接近60億美元,遠(yuǎn)超第二名9價(jià)HPV疫苗(31.5億美元)。

沒(méi)人愿意錯(cuò)過(guò)這么大的市場(chǎng)。而就在國(guó)內(nèi)企業(yè)還在卷13價(jià)肺炎疫苗(PCV13)的時(shí)候,Vaxcyte卷向了價(jià)型的升級(jí)。VAX-24是覆蓋24個(gè)病毒類(lèi)型的疫苗,而VAX-31則卷到了31個(gè)類(lèi)型。

固然,13價(jià)肺炎疫苗已經(jīng)給肺炎的預(yù)防,帶來(lái)了劃時(shí)代的改變。但是,PCV13普及程度大幅提升的同時(shí),也帶來(lái)了新的煩惱:病毒類(lèi)型的替換。

自引入PCV13以來(lái),疫苗中包含的血清型引起的疾病發(fā)病率有所下降。然而,有一種現(xiàn)象稱(chēng)為血清型替換,即在廣泛接種疫苗后,血清型覆蓋之外的增量毒株,將會(huì)成為肺炎的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

現(xiàn)在的美國(guó)市場(chǎng),就遭遇了這個(gè)困境。根據(jù)2020年發(fā)布的數(shù)據(jù),2017年兒童和成人IPD(肺炎球菌性肺炎)發(fā)病率的71%以上是由PCV13涵蓋的13種菌株以外的菌株引起的。

很顯然,我們需要更廣譜的PCV來(lái)保持對(duì)歷史致病菌株的保護(hù),同時(shí)擴(kuò)大覆蓋范圍以解決當(dāng)前流行的和新出現(xiàn)的菌株。

這也是肺炎疫苗繼續(xù)迭代的邏輯。默沙東的PCV15、輝瑞的PCV20,都是在此邏輯下面世的。盡管取得了這些進(jìn)展,但這些第三代疫苗的覆蓋率僅解決了流行疾病的一半。

對(duì)此,Vaxcyte希望做得更多。VAX-24和VAX-31分別將覆蓋率提高到目前在美國(guó)成年人群中傳播的疾病的約63%和95%。

而這,也支撐起市場(chǎng)對(duì)Vaxcyte的無(wú)限期待。

02 戰(zhàn)勝輝瑞的預(yù)期

“VAX-31的表現(xiàn)令人震撼”。在發(fā)布1/2期數(shù)據(jù)后,有海外分析師這樣評(píng)價(jià)。

確實(shí),不管是免疫原性還是安全性,看起來(lái)VAX-31都值得期待。

免疫原性方面,不管是高劑量還是低劑量組,VAX-31的戰(zhàn)斗力都不弱于輝瑞的20價(jià)肺炎疫苗,VAX-31 在所有20種血清型上都達(dá)到非劣效性,部分血清型甚至更強(qiáng)。具體來(lái)看:

在高劑量下,所有20種血清型均符合OPA反應(yīng)非劣效性標(biāo)準(zhǔn),20種血清型中有18種的GMR大于1.0,7種血清型實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)上更高的免疫反應(yīng)。

在中等劑量下,所有20種血清型都符合OPA反應(yīng)非劣效性標(biāo)準(zhǔn),20種血清型中有13種的GMR大于1.0,5種血清型實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)上更高的免疫反應(yīng)。

在低劑量下,20種血清型中有18種符合OPA反應(yīng)非劣效性標(biāo)準(zhǔn),20種血清型中有8種的GMR大于1.0,三種血清型實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)上更高的免疫反應(yīng)。

平均來(lái)看,VAX-31高劑量組對(duì)共享血清型的免疫反應(yīng)高25%,中劑量高10%。

而對(duì)于VAX-31特有的所有11種增量血清型,所有三種劑量都符合優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)。所以,在效果這一層面,VAX-31的表現(xiàn)絕對(duì)是超出預(yù)期的。

并且,在安全性和耐受性方面,VAX-31都相對(duì)良好。根據(jù)完整的六個(gè)月安全性數(shù)據(jù), VAX-31在研究的所有劑量下都顯示出與 PCV20 相似的安全性特征。

鑒于積極的數(shù)據(jù),瑞穗分析師表示, VAX-31有可能取代輝瑞的Prevnar 20,甚至可能取代 默沙東今年剛獲批上市的21價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗Capvaxive。Prevnar 20可以覆蓋該年齡組52%的病毒類(lèi)型,而Capvaxive的目標(biāo)則是84%。

考慮到肺炎疫苗的市場(chǎng)預(yù)期超過(guò)百億美元,因此市場(chǎng)對(duì)VAX-31充滿(mǎn)期待。盡管創(chuàng)新藥遭遇史上最強(qiáng)寒冬,但2022年至今,Vaxcyte股價(jià)漲幅超過(guò)320%,最新市值超過(guò)120億美元,約854億人民幣。

雖然VAX-31距離成功,還有很長(zhǎng)的路要走。Vaxcyte預(yù)計(jì),將在2025年中前啟動(dòng)VAX-31所有劑量組的三期臨床,并于2026年完成。

03 用壁壘制勝

市場(chǎng)的高預(yù)期也可以理解,VAX-31如果能夠成功,可能會(huì)為Vaxcyte帶來(lái)極高的競(jìng)爭(zhēng)壁壘。畢竟,更好的肺炎疫苗,不是一個(gè)簡(jiǎn)單的堆價(jià)型的工作。

當(dāng)前的肺炎疫苗技術(shù)路線,存在很大的局限性。

一方面,傳統(tǒng)的偶聯(lián)方法無(wú)法控制多糖在蛋白質(zhì)載體上的偶聯(lián)位置。

例如,所有版本的沛兒疫苗中使用的蛋白質(zhì)載體都是CRM197,這是一種白喉毒素,通過(guò)單點(diǎn)突變使其無(wú)毒。CRM197蛋白含有39個(gè)賴(lài)氨酸,其中約20%與相關(guān)的T細(xì)胞表位相鄰。

傳統(tǒng)的偶聯(lián)化學(xué)隨機(jī)地將多糖附著在蛋白質(zhì)載體上的眾多賴(lài)氨酸上。當(dāng)多糖與T細(xì)胞表位共存的賴(lài)氨酸殘基共價(jià)結(jié)合到蛋白質(zhì)載體上時(shí),它會(huì)阻斷T細(xì)胞表位對(duì)免疫系統(tǒng)的呈遞,從而阻止T細(xì)胞反應(yīng)的誘導(dǎo)。

這些關(guān)鍵表位的掩蓋阻止了向T細(xì)胞依賴(lài)的免疫反應(yīng)的轉(zhuǎn)換,抵消了蛋白質(zhì)載體的好處。

另一方面,存在顯著的“載體抑制”效應(yīng)。

當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)載體和抗原的B細(xì)胞表位被呈遞給免疫系統(tǒng),會(huì)導(dǎo)致B細(xì)胞對(duì)各自的免疫原相互競(jìng)爭(zhēng),以獲取未被阻斷的T細(xì)胞表位。這種現(xiàn)象,會(huì)減少多糖抗原的免疫反應(yīng),導(dǎo)致載體抑制。

載體抑制的結(jié)果,是針對(duì)疾病特定多糖的目標(biāo)免疫反應(yīng)減少,隨著蛋白質(zhì)載體的累積量增加而加劇。

因此,隨著價(jià)態(tài)的增加,免疫響應(yīng)減弱是難以避免的現(xiàn)實(shí)。在一項(xiàng)對(duì)嬰兒進(jìn)行的嚴(yán)格控制的3期研究中,當(dāng)PCV20與PCV13進(jìn)行比較時(shí),PCV20針對(duì)每種疫苗中所有13種共同菌株的多糖的IgG抗體,反應(yīng)都較低。

并且,載體抑制的問(wèn)題因用于制造當(dāng)前肺炎球菌結(jié)合疫苗的傳統(tǒng)偶聯(lián)化學(xué)而加劇,包括PCV13、PCV15和PCV20,這需要比多糖抗原更多的CRM197蛋白載體來(lái)完成偶聯(lián)反應(yīng),以及長(zhǎng)時(shí)間的反應(yīng)和可能損害多糖抗原上關(guān)鍵表位的苛刻條件。

這導(dǎo)致它們的單價(jià)結(jié)合物中蛋白質(zhì)載體與多糖抗原的比例更高(平均約為1.1),以及與任何給定多糖抗原的量相比,最終配方中累積的蛋白質(zhì)載體的量更多。

例如,在上市的PCV20配方中,相對(duì)于每種多糖的2.2微克(6B型為4.4微克),有51微克的蛋白質(zhì)載體CRM197。疫苗中蛋白質(zhì)載體的量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)多糖抗原,從而加劇了上述討論的載體抑制效應(yīng)。

也正因此,覆蓋更多價(jià)型的道路,挑戰(zhàn)重重。這也是為什么,分析師在看到VAX-31對(duì)PCV20針對(duì)的所有血清型,都展現(xiàn)出非劣性的時(shí)候,會(huì)感到震驚。震驚的同時(shí),他們也會(huì)給出更高的預(yù)期。

畢竟,難才更有價(jià)值。

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容,授權(quán)事宜請(qǐng)聯(lián)系原著作權(quán)人。

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當(dāng)前的肺炎疫苗技術(shù)路線,存在很大的局限性。

圖片來(lái)源:界面圖庫(kù)

文 | 氨基觀察

過(guò)去幾年,國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新疫苗企業(yè)講故事的時(shí)候,最喜歡提的一個(gè)概念是:國(guó)產(chǎn)替代。

即,國(guó)內(nèi)疫苗品種與海外疫苗品種,存在代際差距。在這一邏輯下,只要企業(yè)在特定的品種領(lǐng)域,跑得足夠快,也將收獲足夠的想象空間。

這句話乍聽(tīng)起來(lái)沒(méi)什么問(wèn)題,但忽略了一個(gè)重要前提:新舊王的權(quán)力交接,往往來(lái)自對(duì)產(chǎn)品的解構(gòu)與重塑。如果達(dá)不到這一點(diǎn),紅利期,可能也只是非常短暫的。

也正因此,雖然不少疫苗企業(yè),多個(gè)潛力大單品的進(jìn)展越來(lái)越多,但市值、估值卻越來(lái)越低。

相比之下,海外疫苗企業(yè)Vaxcyte,走出了不一樣的路徑。

截至目前,其進(jìn)入臨床的疫苗管線,只有VAX-24、VAX-31兩款肺炎疫苗。進(jìn)度最快的VAX-21,還只處于臨床2期階段。

但這并不妨礙華爾街對(duì)Vaxcyte的看好。9月3日,隨著VAX-31積極的臨床數(shù)據(jù)公布,Vaxcyte股價(jià)大漲36.39%,市值已經(jīng)超過(guò)120億美金;自2022年至今,Vaxcyte股價(jià)逆勢(shì)上漲超320%。

Vaxcyte做對(duì)了什么?細(xì)究起來(lái),Vaxcyte的成功哲學(xué)并不復(fù)雜:不要追逐,而要跟著進(jìn)化。

01 卷到31價(jià)

新冠疫苗之前,輝瑞的13價(jià)肺炎疫苗是全球“疫苗之王”,2018年全球銷(xiāo)售額接近60億美元,遠(yuǎn)超第二名9價(jià)HPV疫苗(31.5億美元)。

沒(méi)人愿意錯(cuò)過(guò)這么大的市場(chǎng)。而就在國(guó)內(nèi)企業(yè)還在卷13價(jià)肺炎疫苗(PCV13)的時(shí)候,Vaxcyte卷向了價(jià)型的升級(jí)。VAX-24是覆蓋24個(gè)病毒類(lèi)型的疫苗,而VAX-31則卷到了31個(gè)類(lèi)型。

固然,13價(jià)肺炎疫苗已經(jīng)給肺炎的預(yù)防,帶來(lái)了劃時(shí)代的改變。但是,PCV13普及程度大幅提升的同時(shí),也帶來(lái)了新的煩惱:病毒類(lèi)型的替換。

自引入PCV13以來(lái),疫苗中包含的血清型引起的疾病發(fā)病率有所下降。然而,有一種現(xiàn)象稱(chēng)為血清型替換,即在廣泛接種疫苗后,血清型覆蓋之外的增量毒株,將會(huì)成為肺炎的罪魁禍?zhǔn)住?/p>

現(xiàn)在的美國(guó)市場(chǎng),就遭遇了這個(gè)困境。根據(jù)2020年發(fā)布的數(shù)據(jù),2017年兒童和成人IPD(肺炎球菌性肺炎)發(fā)病率的71%以上是由PCV13涵蓋的13種菌株以外的菌株引起的。

很顯然,我們需要更廣譜的PCV來(lái)保持對(duì)歷史致病菌株的保護(hù),同時(shí)擴(kuò)大覆蓋范圍以解決當(dāng)前流行的和新出現(xiàn)的菌株。

這也是肺炎疫苗繼續(xù)迭代的邏輯。默沙東的PCV15、輝瑞的PCV20,都是在此邏輯下面世的。盡管取得了這些進(jìn)展,但這些第三代疫苗的覆蓋率僅解決了流行疾病的一半。

對(duì)此,Vaxcyte希望做得更多。VAX-24和VAX-31分別將覆蓋率提高到目前在美國(guó)成年人群中傳播的疾病的約63%和95%。

而這,也支撐起市場(chǎng)對(duì)Vaxcyte的無(wú)限期待。

02 戰(zhàn)勝輝瑞的預(yù)期

“VAX-31的表現(xiàn)令人震撼”。在發(fā)布1/2期數(shù)據(jù)后,有海外分析師這樣評(píng)價(jià)。

確實(shí),不管是免疫原性還是安全性,看起來(lái)VAX-31都值得期待。

免疫原性方面,不管是高劑量還是低劑量組,VAX-31的戰(zhàn)斗力都不弱于輝瑞的20價(jià)肺炎疫苗,VAX-31 在所有20種血清型上都達(dá)到非劣效性,部分血清型甚至更強(qiáng)。具體來(lái)看:

在高劑量下,所有20種血清型均符合OPA反應(yīng)非劣效性標(biāo)準(zhǔn),20種血清型中有18種的GMR大于1.0,7種血清型實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)上更高的免疫反應(yīng)。

在中等劑量下,所有20種血清型都符合OPA反應(yīng)非劣效性標(biāo)準(zhǔn),20種血清型中有13種的GMR大于1.0,5種血清型實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)上更高的免疫反應(yīng)。

在低劑量下,20種血清型中有18種符合OPA反應(yīng)非劣效性標(biāo)準(zhǔn),20種血清型中有8種的GMR大于1.0,三種血清型實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)上更高的免疫反應(yīng)。

平均來(lái)看,VAX-31高劑量組對(duì)共享血清型的免疫反應(yīng)高25%,中劑量高10%。

而對(duì)于VAX-31特有的所有11種增量血清型,所有三種劑量都符合優(yōu)效性標(biāo)準(zhǔn)。所以,在效果這一層面,VAX-31的表現(xiàn)絕對(duì)是超出預(yù)期的。

并且,在安全性和耐受性方面,VAX-31都相對(duì)良好。根據(jù)完整的六個(gè)月安全性數(shù)據(jù), VAX-31在研究的所有劑量下都顯示出與 PCV20 相似的安全性特征。

鑒于積極的數(shù)據(jù),瑞穗分析師表示, VAX-31有可能取代輝瑞的Prevnar 20,甚至可能取代 默沙東今年剛獲批上市的21價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗Capvaxive。Prevnar 20可以覆蓋該年齡組52%的病毒類(lèi)型,而Capvaxive的目標(biāo)則是84%。

考慮到肺炎疫苗的市場(chǎng)預(yù)期超過(guò)百億美元,因此市場(chǎng)對(duì)VAX-31充滿(mǎn)期待。盡管創(chuàng)新藥遭遇史上最強(qiáng)寒冬,但2022年至今,Vaxcyte股價(jià)漲幅超過(guò)320%,最新市值超過(guò)120億美元,約854億人民幣。

雖然VAX-31距離成功,還有很長(zhǎng)的路要走。Vaxcyte預(yù)計(jì),將在2025年中前啟動(dòng)VAX-31所有劑量組的三期臨床,并于2026年完成。

03 用壁壘制勝

市場(chǎng)的高預(yù)期也可以理解,VAX-31如果能夠成功,可能會(huì)為Vaxcyte帶來(lái)極高的競(jìng)爭(zhēng)壁壘。畢竟,更好的肺炎疫苗,不是一個(gè)簡(jiǎn)單的堆價(jià)型的工作。

當(dāng)前的肺炎疫苗技術(shù)路線,存在很大的局限性。

一方面,傳統(tǒng)的偶聯(lián)方法無(wú)法控制多糖在蛋白質(zhì)載體上的偶聯(lián)位置。

例如,所有版本的沛兒疫苗中使用的蛋白質(zhì)載體都是CRM197,這是一種白喉毒素,通過(guò)單點(diǎn)突變使其無(wú)毒。CRM197蛋白含有39個(gè)賴(lài)氨酸,其中約20%與相關(guān)的T細(xì)胞表位相鄰。

傳統(tǒng)的偶聯(lián)化學(xué)隨機(jī)地將多糖附著在蛋白質(zhì)載體上的眾多賴(lài)氨酸上。當(dāng)多糖與T細(xì)胞表位共存的賴(lài)氨酸殘基共價(jià)結(jié)合到蛋白質(zhì)載體上時(shí),它會(huì)阻斷T細(xì)胞表位對(duì)免疫系統(tǒng)的呈遞,從而阻止T細(xì)胞反應(yīng)的誘導(dǎo)。

這些關(guān)鍵表位的掩蓋阻止了向T細(xì)胞依賴(lài)的免疫反應(yīng)的轉(zhuǎn)換,抵消了蛋白質(zhì)載體的好處。

另一方面,存在顯著的“載體抑制”效應(yīng)。

當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)載體和抗原的B細(xì)胞表位被呈遞給免疫系統(tǒng),會(huì)導(dǎo)致B細(xì)胞對(duì)各自的免疫原相互競(jìng)爭(zhēng),以獲取未被阻斷的T細(xì)胞表位。這種現(xiàn)象,會(huì)減少多糖抗原的免疫反應(yīng),導(dǎo)致載體抑制。

載體抑制的結(jié)果,是針對(duì)疾病特定多糖的目標(biāo)免疫反應(yīng)減少,隨著蛋白質(zhì)載體的累積量增加而加劇。

因此,隨著價(jià)態(tài)的增加,免疫響應(yīng)減弱是難以避免的現(xiàn)實(shí)。在一項(xiàng)對(duì)嬰兒進(jìn)行的嚴(yán)格控制的3期研究中,當(dāng)PCV20與PCV13進(jìn)行比較時(shí),PCV20針對(duì)每種疫苗中所有13種共同菌株的多糖的IgG抗體,反應(yīng)都較低。

并且,載體抑制的問(wèn)題因用于制造當(dāng)前肺炎球菌結(jié)合疫苗的傳統(tǒng)偶聯(lián)化學(xué)而加劇,包括PCV13、PCV15和PCV20,這需要比多糖抗原更多的CRM197蛋白載體來(lái)完成偶聯(lián)反應(yīng),以及長(zhǎng)時(shí)間的反應(yīng)和可能損害多糖抗原上關(guān)鍵表位的苛刻條件。

這導(dǎo)致它們的單價(jià)結(jié)合物中蛋白質(zhì)載體與多糖抗原的比例更高(平均約為1.1),以及與任何給定多糖抗原的量相比,最終配方中累積的蛋白質(zhì)載體的量更多。

例如,在上市的PCV20配方中,相對(duì)于每種多糖的2.2微克(6B型為4.4微克),有51微克的蛋白質(zhì)載體CRM197。疫苗中蛋白質(zhì)載體的量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)多糖抗原,從而加劇了上述討論的載體抑制效應(yīng)。

也正因此,覆蓋更多價(jià)型的道路,挑戰(zhàn)重重。這也是為什么,分析師在看到VAX-31對(duì)PCV20針對(duì)的所有血清型,都展現(xiàn)出非劣性的時(shí)候,會(huì)感到震驚。震驚的同時(shí),他們也會(huì)給出更高的預(yù)期。

畢竟,難才更有價(jià)值。

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容,授權(quán)事宜請(qǐng)聯(lián)系原著作權(quán)人。