文｜氨基觀察
8月30日，和黃醫(yī)藥發(fā)布公告表示，主動(dòng)撤回了呋喹替尼二線胃癌適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)。
理由是，在與國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）和其外部委員會(huì)成員溝通后，明確了當(dāng)前公司提交的數(shù)據(jù)，尚不足以支持新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲批，還需要開(kāi)展更多的工作。
在業(yè)內(nèi)人士看來(lái)，這似乎并不算意外。因?yàn)?，呋喹替尼新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)是基于FRUTIGA III期研究的數(shù)據(jù)，而該臨床雙終點(diǎn)中，僅達(dá)到了無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），另一主要終點(diǎn)總生存期（OS）雖觀察到改善，但未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
看上去，CDE正在與FDA接軌，愈發(fā)重視OS這一金標(biāo)準(zhǔn)。
眾所周知，要證明一款在研腫瘤藥物的療效，延長(zhǎng)患者OS必然是核心目標(biāo)。而此前因?yàn)榉N種原因，包括PFS等多個(gè)替代終點(diǎn)“上位”，幫助眾多腫瘤藥物成功獲批上市。
不過(guò)，替代終點(diǎn)終究不是金標(biāo)準(zhǔn)。過(guò)去兩年，在FDA審核變嚴(yán)的趨勢(shì)下，副作用較大以及達(dá)不到OS金標(biāo)準(zhǔn)要求的藥物相繼退市，并對(duì)未來(lái)申請(qǐng)上市的藥物的審批，愈發(fā)嚴(yán)格起來(lái)。
眼下，呋喹替尼被“勸退”，似乎也宣告著國(guó)內(nèi)監(jiān)管的新趨勢(shì)。而一旦監(jiān)管做出重大轉(zhuǎn)變，可能會(huì)影響到所有腫瘤藥物。
/ 01 / 胃癌新選擇？
在此之前，呋喹替尼被視作是胃癌患者的另一種有效治療方案。
畢竟，胃癌作為全球第五大常見(jiàn)癌癥，我國(guó)更是胃癌高發(fā)大國(guó)，患者規(guī)模龐大。隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，PD-1聯(lián)合化療已成為晚期胃癌一線治療的新標(biāo)準(zhǔn) 。然而，無(wú)論國(guó)內(nèi)還是全球，二線及以上患者可用的治療選擇，仍然匱乏。
全球藥企在這一領(lǐng)域布局大量研究，推進(jìn)包括PD-1、ADC、VEGFR抑制劑等在內(nèi)的臨床。
其中，VEGFR抑制劑在抑制腫瘤的血管生成中起到至關(guān)重要的作用，而已有研究證明，胃癌組織經(jīng)常表達(dá)高水平的VEGF，與更晚期的疾病和較差的預(yù)后相關(guān)。禮來(lái)的VEGFR2單抗雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇也已成為晚期胃癌(AGC)的標(biāo)準(zhǔn)二線化療方案。
而呋喹替尼作為一種高選擇性的口服VEGFR-1、2及3抑制劑，則在III期研究中，展現(xiàn)出不錯(cuò)的潛力。
根據(jù)FRUTIGA III期研究，呋喹替尼與紫杉醇單藥聯(lián)合治療，用于703名晚期胃或胃食管交界處腺癌患者的二線治療。結(jié)果顯示，接受呋喹替尼加紫杉醇的患者的PFS中位數(shù)為5.6個(gè)月，而接受紫杉醇單藥治療的患者為2.7個(gè)月（HR= 0.569，p < 0.0001）；OS也觀察到了改善，9.6個(gè)月VS 8.4個(gè)月，但這在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有顯著性。
在安全性方面，呋喹替尼安全性特征與既往研究一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性信號(hào)。
顯然，在FRUTIGA III期研究中，呋喹替尼已經(jīng)證實(shí)了其與紫杉醇聯(lián)用，相比紫杉醇單藥治療顯著延長(zhǎng)了患者PFS。
除此之外，聯(lián)合用藥組的客觀緩解率（ORR，42.5% vs 22.4%）、疾病控制率（DCR，77.2% vs 56.3%）和中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDoR，5.5 vs. 3.7 m）均顯著高于紫杉醇單藥組。
和黃醫(yī)藥在ASCO大會(huì)上公布的關(guān)鍵亞組的進(jìn)一步分析顯示，PFS及OS結(jié)果與意向治療人群的一致。呋喹替尼和紫杉醇聯(lián)合療法在大部分亞組中均觀察到明確的PFS獲益，在腸型亞組和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移亞組中PFS和OS的獲益尤其明顯。
在臨床設(shè)計(jì)中，PFS和OS是雙主要終點(diǎn)，α拆分和循環(huán)。當(dāng)至少一個(gè)終點(diǎn)達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，該研究被認(rèn)為是積極的。原本，帶著這樣的臨床數(shù)據(jù)闖關(guān)上市，或許不是難事。
和黃醫(yī)藥也認(rèn)為，盡管沒(méi)有達(dá)到OS終點(diǎn)，但現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)和發(fā)現(xiàn)足以支持呋喹替尼和紫杉醇的聯(lián)合療法，成為胃癌二線患者的新治療選擇，并于去年提交了上市申請(qǐng)。
只不過(guò)，這一次CDE拒絕了呋喹替尼。
/ 02 / 監(jiān)管新趨勢(shì)
按照和黃醫(yī)藥的說(shuō)法，大量的后續(xù)分析顯示，盡管接受后續(xù)抗腫瘤治療的患者比例高且不平衡（紫杉醇單藥組后續(xù)抗腫瘤治療比例比聯(lián)合用藥組高20%），對(duì)OS結(jié)果產(chǎn)生影響，但呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇在一系列模型中均展現(xiàn)出有意義的臨床獲益和有利的OS趨勢(shì)。
然而，CDE并不認(rèn)可關(guān)于OS結(jié)果的這一理解和解釋?zhuān)J(rèn)為現(xiàn)有的數(shù)據(jù)，尚不足以支持新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲批，還需要開(kāi)展更多的工作。
換句話說(shuō)，CDE希望看到更多、更有利的OS數(shù)據(jù)。
CDE對(duì)OS數(shù)據(jù)的審查趨嚴(yán)也不難理解?？偵嫫跀?shù)據(jù)對(duì)于評(píng)估癌癥治療的臨床效果至關(guān)重要，因?yàn)樗苯臃从沉嘶颊呓邮苤委熀蟮纳鏁r(shí)間。
參照海外經(jīng)驗(yàn)，多年以來(lái)，F(xiàn)DA一直都允許以無(wú)進(jìn)展生存期替代主要終點(diǎn)，讓藥物獲得加速審批上市的途徑。
而過(guò)去兩年，F(xiàn)DA的監(jiān)管態(tài)度卻出現(xiàn)了明顯轉(zhuǎn)變。包括伊布替尼在內(nèi)的一批通過(guò)加速審批通道上市的藥物，因驗(yàn)證性臨床的數(shù)據(jù)沒(méi)能撞線，副作用更大或是總生存期獲益不大，在FDA的指導(dǎo)下，或主動(dòng)退市，或撤回適應(yīng)癥；
針對(duì)部分新藥物/新適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)，F(xiàn)DA也開(kāi)始審查OS數(shù)據(jù)。
FDA態(tài)度轉(zhuǎn)變的核心原因在于，不少腫瘤藥物雖然靠著無(wú)進(jìn)展生存期或客觀緩解率這些替代終點(diǎn)上市，但最終不少藥物沒(méi)能將這些替代終點(diǎn)與OS這一金標(biāo)準(zhǔn)畫(huà)上等號(hào)。
因此，F(xiàn)DA越來(lái)越希望藥企能提供可靠的OS數(shù)據(jù)，以證明新的療法真得可以幫助患者延長(zhǎng)生命。
FDA的轉(zhuǎn)變并未以指南草案的形式出現(xiàn)，而是通過(guò)會(huì)議、文章及FDA頂級(jí)腫瘤學(xué)專(zhuān)家的評(píng)論形式，向藥企傳達(dá)這一中心思想。
或許，此次“勸退”呋喹替尼，也正是CDE向外傳遞監(jiān)管新趨勢(shì)的開(kāi)端。而這又會(huì)對(duì)腫瘤藥物研發(fā)帶來(lái)怎樣的影響？??
/ 03 / 改變已經(jīng)發(fā)生
如果志在出海，或是已經(jīng)在出海路上的創(chuàng)新藥企，想必對(duì)監(jiān)管關(guān)于OS的態(tài)度轉(zhuǎn)變，并不陌生。從FDA近年來(lái)的動(dòng)作來(lái)看，其不僅意在對(duì)于已經(jīng)通過(guò)加速審批上市的藥物來(lái)一次大清掃，對(duì)于未來(lái)申請(qǐng)上市的藥物的審批，也在變得嚴(yán)格。
諾華的CEO Vas Narasimhan也曾電話會(huì)議中表示，在利用PFS提交申請(qǐng)時(shí)對(duì)OS數(shù)據(jù)預(yù)期上，F(xiàn)DA已經(jīng)做出了重大轉(zhuǎn)變，可能會(huì)影響到所有癌癥藥物。
這種轉(zhuǎn)變，意味著加速審批上市可能不像以前那樣，能夠強(qiáng)烈地預(yù)測(cè)完全批準(zhǔn)。一批退市、撤回適應(yīng)癥的藥物，已經(jīng)說(shuō)明了這一點(diǎn)。
對(duì)于資金相對(duì)緊張的biotech來(lái)說(shuō)，這無(wú)疑是一個(gè)巨大的打擊。過(guò)去，快速通道被視為一條“捷徑”，能夠在最大程度上減少資本支出。但現(xiàn)在，藥企可能無(wú)法在藥物通過(guò)全面審批程序時(shí)，依賴(lài)于有保證的持續(xù)利潤(rùn)，這無(wú)疑增加了資助驗(yàn)證性研究的難度。
相比之下，大藥企擁有更大的財(cái)務(wù)靈活性，不會(huì)受到太大影響。
對(duì)于尚未上市的新藥，F(xiàn)DA的態(tài)度轉(zhuǎn)變可能意味著，以PFS作為替代終點(diǎn)上市的這條路，未必好走。在患者需求并沒(méi)有那么迫切的領(lǐng)域，F(xiàn)DA或許希望看到藥企提供更成熟的總體生存數(shù)據(jù)，再支持藥物上市。這要求藥企投入更多時(shí)間、資金，不確定性也會(huì)隨之提升。
這可能會(huì)對(duì)癌癥藥物的開(kāi)發(fā)流程產(chǎn)生顯著的影響，因?yàn)樗鼘⑵仁顾幤笫占头治龈尤娴幕颊呓Y(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)，這不僅包括總生存期，還包括生活質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)。這要求藥企投入更多時(shí)間、資金，并增加臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性，不確定性也會(huì)隨之提升。
當(dāng)然，目前來(lái)看，F(xiàn)DA應(yīng)該尚未對(duì)所有藥物都要求OS數(shù)據(jù)。
在外媒的采訪中，F(xiàn)DA發(fā)言人表示，在有初步證據(jù)表明臨床試驗(yàn)存在OS潛在損害的情況下，F(xiàn)DA通常需要看到成熟數(shù)據(jù)。而對(duì)于那些亟需新治療手段的腫瘤適應(yīng)癥，F(xiàn)DA或許不會(huì)立即得到加強(qiáng)審查。
回到國(guó)內(nèi)來(lái)說(shuō)，在監(jiān)管水平全面與國(guó)際接軌的背景下，未來(lái)臨床終點(diǎn)選擇的趨勢(shì)，似乎并不難預(yù)測(cè)。
當(dāng)然，接下來(lái)的走勢(shì)與影響，還需要我們繼續(xù)觀察。和黃醫(yī)藥也表示，盡管結(jié)果令人感到失望，但依然對(duì)呋喹替尼在胃癌治療中的使用保持樂(lè)觀，公司也有意深入探索其可能性。
無(wú)論如何，改變已經(jīng)發(fā)生。所有藥企都要重視起來(lái)。