文 | 氨基觀察
當(dāng)修美樂（阿達(dá)木單抗）的專利到期，誰(shuí)是“藥王”位置的接替者受到萬(wàn)眾矚目。
去年，K藥憑借超過250億美元的銷售額一舉在所有藥物中奪魁。
而如今在“老家”自免領(lǐng)域，修美樂的頭把交椅保不住了。
根據(jù)2024年各大藥企中報(bào)，度普利尤單抗（達(dá)必妥）已經(jīng)超過修美樂，沖到了自免藥物的榜首。
隨之而來(lái)的結(jié)果是，IL-4Rα靶點(diǎn)也有望成為媲美GLP-1、PD-1等靶點(diǎn)的核彈級(jí)重磅靶點(diǎn)。
而在國(guó)內(nèi)，IL-4Rα賽道的比拼也正逐漸白熱化，在度普利尤單抗一枝獨(dú)秀近5年后，很快國(guó)內(nèi)市場(chǎng)將迎來(lái)國(guó)產(chǎn)生物制劑的加入。
硝煙四起，一場(chǎng)大戰(zhàn)蓄勢(shì)待發(fā)。
01 扼住2型炎癥的咽喉
根據(jù)賽諾菲的中報(bào)，度普利尤單抗2024年H1的銷售額已達(dá)66.6億美元，同比增長(zhǎng)25.9%，超過烏司奴單抗、修美樂等一眾自免藥物成為新的“銷冠”。
縱觀歷代藥王，無(wú)論是此前的修美樂還是K藥，極其廣泛的適應(yīng)癥布局是必備條件。
度普利尤單抗走的也是這一路線。
從首個(gè)獲批的適應(yīng)癥——成人中重度特應(yīng)性皮炎開始，度普利尤單抗以7年7個(gè)適應(yīng)癥的速度先后獲批哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉、嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎、結(jié)節(jié)性癢疹、慢性自發(fā)性蕁麻疹以及慢阻肺等適應(yīng)癥，支撐其營(yíng)收在短期內(nèi)高速增長(zhǎng)。
一系列適應(yīng)癥接連獲批的背后，是IL-4Rα在2型炎癥通路中的獨(dú)特地位。
在人體內(nèi)，輔助T細(xì)胞分為Th1和Th2兩種，分別介導(dǎo)1型和2型炎癥通路。
其中，IL-4/IL-13 在由Th2細(xì)胞介導(dǎo)的2型免疫反應(yīng)中處于中樞位置，盡管二者的氨基酸序列同源性僅25%，但是它們卻具有共同的受體亞基IL-4Rα。
換句話說，IL-4Rα是IL-4與IL-13受體的共同組成部分，因此，阻斷IL-4Rα即可同時(shí)阻斷IL-4和IL-13兩個(gè)2型炎癥的強(qiáng)效調(diào)節(jié)因子。
以特應(yīng)性皮炎為例，由IL-4/IL-13介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致人體皮膚的角質(zhì)、脂質(zhì)、緊密連接功能被破壞，從而影響皮膚的屏障功能。
而以度普利尤單抗為代表的IL-4R抑制劑能讓皮膚屏障蛋白表達(dá)正?；?，減少表皮增生，恢復(fù)皮膚脂質(zhì)組成，從而恢復(fù)正常的皮膚屏障功能。
02 中國(guó)市場(chǎng)飛速增長(zhǎng)
2022年，全球自免疾病藥物市場(chǎng)的總規(guī)模預(yù)計(jì)為1323億美元，生物藥占據(jù)其中的72.9%。
考慮到巨大的患者基數(shù)以及長(zhǎng)期、高頻的用藥方式，預(yù)計(jì)到2030年，全球市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到1767億美元，2022-2030年CAGR 約為3.7%，生物藥占比預(yù)計(jì)將持續(xù)提高到81%。
國(guó)內(nèi)的自免疾病市場(chǎng)雖然起步落后于歐美，但大有后來(lái)居上之勢(shì)。
目前的藥物依然以糖皮質(zhì)激素等老藥為主，生物藥的滲透率不高，但隨著新型生物藥的數(shù)量、滲透率以及醫(yī)保覆蓋率不斷提升，預(yù)計(jì)到2025年，我國(guó)自免疾病市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到81.9億美元，2030年市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到247億美元，2022-2030年CAGR可達(dá)27.2%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過全球水平。
醫(yī)保是自免藥物在中國(guó)放量的關(guān)鍵因素。
2020年度普利尤單抗首次被納入國(guó)家醫(yī)保，帶動(dòng)在隨后的3年里，銷售額翻了將近10倍。與之類似的還有諾華的銀屑病藥物可善挺。
事實(shí)上，自免疾病患者大多身在基層，支付能力有限。2023年我國(guó)人均可支配收入為3.9萬(wàn)元，農(nóng)村居民僅為2.2萬(wàn)元，對(duì)于未進(jìn)入醫(yī)保的藥物年均5-6w的治療費(fèi)用必然難以負(fù)擔(dān)。
而隨著國(guó)家在慢特病醫(yī)保報(bào)銷上的政策不斷優(yōu)化，可以看到全國(guó)許多地區(qū)慢病報(bào)銷標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)來(lái)到4000元左右的水平，既可以覆蓋生物制劑相對(duì)較高的價(jià)格，報(bào)銷后的費(fèi)用又能與患者的收入水平相適應(yīng)，對(duì)新藥的快速放量有決定性的支撐作用。
03 國(guó)產(chǎn)排隊(duì)攻擂
過去5年，度普利尤單抗在國(guó)內(nèi)IL-4Rα市場(chǎng)上始終“獨(dú)孤求敗”，但這種情況可能很快就會(huì)被打破，國(guó)產(chǎn)IL-4Rα抑制劑“軍團(tuán)”已經(jīng)虎視眈眈。
康諾亞最有希望率先撞線。
其司普奇拜單抗已向CDE提交2個(gè)適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)。去年2月，司普奇拜單抗遞交了用于治療成人AD的上市申請(qǐng)；今年6月，第二項(xiàng)治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉的上市申請(qǐng)也獲得CDE受理。
三生國(guó)健的SSGJ-611成人AD適應(yīng)癥正在III期臨床階段，COPD和青少年AD適應(yīng)癥在II期階段。在已完成的成人AD II期臨床中，611有效性顯著優(yōu)于對(duì)照組，并表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。
而在不久前，三生國(guó)健宣布611慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）適應(yīng)癥的II期臨床研究也達(dá)到了主要終點(diǎn)。其在第16周的療效應(yīng)答，與度普利尤單抗第24周的應(yīng)答相似甚至顯示較其有更高的療效趨勢(shì)（非頭對(duì)頭），提示611有顯著改善CRSwNP疾病的潛力。
荃信生物的QX005N 是國(guó)內(nèi)IL-4Rα 抑制劑中獲得IND許可適應(yīng)癥最多的產(chǎn)品，目前已獲得 6 項(xiàng) IND 許可，其中針對(duì)成人AD、結(jié)節(jié)性癢疹 的2項(xiàng)適應(yīng)癥處于臨床III期階段。
麥濟(jì)生物的IL-4Rα單抗MG-K10布局了AD和哮喘適應(yīng)癥，其中AD適應(yīng)癥處在III期臨床階段。
但值得關(guān)注的是，麥濟(jì)生物的IL-4Rα單抗MG-K10后期是否能順利上市尚且存疑。
根據(jù)人民網(wǎng)的報(bào)道，2020年上海知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院確認(rèn)，麥濟(jì)生物的“抗人白細(xì)胞介素-4受體α單克隆抗體、其制備方法和應(yīng)用”發(fā)明專利屬發(fā)明人在三生國(guó)健工作期間的職務(wù)發(fā)明，專利申請(qǐng)權(quán)歸三生國(guó)健所有。
不過即便如此，麥濟(jì)生物并沒有停止推進(jìn)MG-K10的臨床工作，還以其為核心產(chǎn)品之一進(jìn)行了新一輪的融資。日前其剛剛宣布完成B輪2億元人民幣的融資。
除此以外，圍繞IL-4Rα單抗的BD也如火如荼地展開。
去年 11 月，康乃德以超 10 億元的價(jià)格，將樂德奇拜單抗在大中華區(qū)的權(quán)益授予先聲藥業(yè)；不久前，荃信生物將 QX005N 在大中華區(qū)的權(quán)益授予華東醫(yī)藥；康諾亞于2021年將司普奇拜單抗治療中重度哮喘、COPD 等適應(yīng)癥的國(guó)內(nèi)權(quán)益授予石藥集團(tuán)。
預(yù)計(jì)2026-2027年這些產(chǎn)品就將迎來(lái)密集上市期，據(jù)悉，多家相關(guān)企業(yè)正在抓緊邀請(qǐng)賽諾菲的人才加入。
合縱連橫之下，國(guó)內(nèi)IL-4Rα市場(chǎng)未來(lái)的戰(zhàn)役必將十分激烈。