文 | 動脈網(wǎng)

當全球生物3D打印市場狂飆突進之時，一個隱秘的賽道被帶火了！

這個賽道是生物3D打印材料（又稱“生物墨水”）——通過選用合適的生物墨水，3D打印技術(shù)可以制造人體組織和器官的代替物，并在人體內(nèi)發(fā)揮作用。

也就是說，基于生物墨水的創(chuàng)新，3D生物打印可以在再生醫(yī)學、藥物測試、醫(yī)學研究等領(lǐng)域創(chuàng)造出巨大的應(yīng)用空間。

目前，生物墨水在科研端正引起極大研究興趣。自2016年以來，相關(guān)科研院所對生物墨水的科研工作正在快速增加，期刊發(fā)文數(shù)和專利出版物持續(xù)上升，這將助力行業(yè)的大發(fā)展。

2003—2023年期間，生物墨水領(lǐng)域每年期刊發(fā)文數(shù)量和專利出版物數(shù)量，圖源：《2024年未來健康：新興生物材料》報告

同時，生物墨水賽道已經(jīng)涌進眾多創(chuàng)新企業(yè)，它們的加入正為行業(yè)的大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化鋪路。以美國為例，在當?shù)兀?D打印領(lǐng)域共有130多家實體服務(wù)商，其中41家是生物墨水研發(fā)企業(yè)。而在中國，已有博恩生物、華夏司印、捷諾飛、藍光英諾、邁普醫(yī)學、上普生物、蘇州永沁泉智能設(shè)備（按企業(yè)簡稱首字母排序）等創(chuàng)新企業(yè)發(fā)力生物墨水賽道，且多家企業(yè)拿到融資。同時，來自瑞典的生物墨水研發(fā)企業(yè)BICO（原Cellink）已成功在納斯達克IPO。

更重要的是，在市場需求端，盡管目前市面上尚無權(quán)威的生物墨水市場規(guī)模統(tǒng)計報告，但從全球生物3D打印市場保持21.91%（《中國生物3D打印行業(yè)報告》數(shù)據(jù)）的年增長率來看，生物墨水的需求量勢必水漲船高。

從科研到產(chǎn)業(yè)的供給激增，再到市場端的巨大需求，生物墨水賽道已然走到爆發(fā)前夜。

生物墨水，正在崛起的藍海賽道

生物墨水的進展與生物3D打印行業(yè)的發(fā)展密切相關(guān)。

你可以想象一下，若要打印出一個人體器官，至少需要3D打印機、活細胞和生物材料三樣東西，這個材料就是生物墨水。

從成分上看，生物墨水主要材料是聚合物（包括天然聚合物、合成聚合物等），有時還會在生物3D打印時負載活細胞，以及加入細胞因子或其他生物分子。

需要注意的是，在動脈網(wǎng)的訪談中，當下關(guān)于生物墨水的定義業(yè)界尚無統(tǒng)一共識，特別是生物材料是否需要負載細胞這一點。一部分觀點認為，生物墨水一定要負載細胞，沒有細胞就不能再生；另一部分觀點則表示，只要是用了生物材料（天然或合成聚合物），就可以認定為是生物墨水。

但不管怎樣，作為最后能被打印成人體器官的生物墨水，核心要具備三大要素，分別是可打印性、生物相容性、力學性能。

● 可打印性主要是指生物墨水的成形性能，即材料黏度可調(diào)可控、可打印工藝參數(shù)窗口寬等；

● 生物相容性是看生物墨水模擬細胞外基質(zhì)的能力，要求生物墨水盡可能地接近所打印細胞在體內(nèi)的微環(huán)境，促進細胞的增殖和分化并最終實現(xiàn)彼此間通信；同時，好的生物相容性也反映了該生物墨水的低免疫原性；

● 力學性能則要求生物墨水有足夠的強度來支持后續(xù)的培養(yǎng)及體內(nèi)植入過程。

只有滿足上述條件，生物墨水才能真正用于科研或臨床端。

接下來看組成生物墨水的重要材料——合成聚合物、天然聚合物。合成聚合物包括聚乙二醇（PEG）及其衍生物聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）和聚己內(nèi)酯（PCL）等。其中，聚乙二醇是合成聚合物中最主要的物質(zhì)之一，其具有良好的生物相容性，并且能在可編程生物材料中以多種不同方式使用，例如用作可編程水凝膠的基礎(chǔ)。

天然聚合物則是生物墨水中最大的一類材料，該材料可細分為多糖材料和蛋白質(zhì)材料：多糖材料又可細分為海藻酸鹽、纖維素、透明質(zhì)酸、殼聚糖和瓊脂糖等；蛋白質(zhì)材料則包括明膠、膠原蛋白、肽、蠶絲蛋白、纖維蛋白和纖維蛋白原等。此外，許多天然聚合物可以形成水凝膠，其可使細胞自由遷移，創(chuàng)造一個類似于細胞外基質(zhì)的微環(huán)境。所以，由天然聚合物配方組成的水凝膠已成為生物3D打印不可或缺的組成部分。

“天然的生物材料能模擬體內(nèi)的微環(huán)境，特別有利于細胞的增殖、分化和再生。”華夏司印創(chuàng)始人兼CEO陳慧敏博士告訴動脈網(wǎng)，“同時，天然生物3D打印，可以精密呈現(xiàn)體內(nèi)空間結(jié)構(gòu)，且通過調(diào)控天然生物材料的相關(guān)特性，還能更好地模擬體內(nèi)的力學性能?！?/p>

天然聚合物與合成聚合物的分類情況 動脈網(wǎng)制圖

在聚合物之上負載活細胞也成為行業(yè)嘗試的方向。根據(jù)CAS西湖大學近期發(fā)布的《2024年未來健康：新興生物材料報告》顯示，活細胞能夠增殖、分化，并與周圍環(huán)境相互作用，且可以模仿自然組織的行為。因此，將活細胞融入生物墨水中可以構(gòu)造功能性組織。

從活細胞的來源看，當下主要有干細胞、內(nèi)皮細胞和組織特異性細胞。其中，由于干細胞具有多種分化能力和再生組織與器官的潛能，所以在行業(yè)使用最為廣泛，這里面囊括了間充質(zhì)干細胞、誘導多能干細胞、神經(jīng)干細胞和造血干細胞等。

但光有活細胞遠遠不夠，還需要添加生長因子來刺激特定的細胞行為。舉個例子，當用生物打印的方式打印出一塊皮膚，并把它貼在患者創(chuàng)口表面后，生長因子就會發(fā)揮出其化學誘導的作用，讓更多的自體細胞向缺損部分聚集，最終讓生物打印的皮膚與自身皮膚組織融為一體。從這個維度，就可以看出生長因子的重要性。

在業(yè)內(nèi)，常用的生長因子有轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子（EGF）、血小板源性生長因子（PDGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）等。

正是得益于在材料上的持續(xù)深耕，生物墨水現(xiàn)取得不小突破，且實現(xiàn)商業(yè)化。據(jù)了解，市面上已有基于明膠的水凝膠生物墨水，如Gel4Cell （Amerigo Scientific）、BioInk （RegenHU）；基于甲基丙烯酰的生物墨水，如GelMA（SBP）、BioGel（Biobot）、Tissue Fab（Aldrich）；基于海藻酸鹽的CELLINK（CELLINK101）、基于鈣磷酸鹽的OsteoInk （RegenHu）等等。

不過，當下銷售的生物墨水和基于生物墨水的產(chǎn)品，絕大多數(shù)仍用于研究目的或設(shè)計中試實驗，臨床端的市場尚處于藍海階段。

面對巨大的窗口，生物墨水研發(fā)企業(yè)開始沖刺，意欲搶得行業(yè)先機。

創(chuàng)新勢力持續(xù)涌入，生物墨水賽道“大角逐”

在生物墨水賽道，各個國家的科研機構(gòu)都在加碼沖刺，意欲搶占先機。

以一定程度上代表了各國在生物墨水研究領(lǐng)域進展的期刊發(fā)文和專利申請為例，據(jù)《2024年未來健康：新興生物材料》報告顯示，在商業(yè)實體和非商業(yè)實體專利權(quán)人的地理分布上，美國（USA）和韓國（KOR）在商業(yè)和非商業(yè)領(lǐng)域都占主導地位。中國（CHN）目前在非商業(yè)領(lǐng)域中排名全球前三。

2003—2023年期間生物墨水專利權(quán)人的地理分布，圖源：《2024年未來健康：新興生物材料》報告

比如在2021年，清華大學團隊就宣布研發(fā)出一款具有異質(zhì)組織微環(huán)境的載細胞微凝膠雙相生物墨水，其能更好地模擬天然組織和器官的結(jié)構(gòu)復雜性和異質(zhì)性；2022年，北大運動醫(yī)學研究所余家闊教授團隊與華夏司印合作發(fā)表有關(guān)《脫模法制備精細3D打印互穿水凝膠支架促進軟骨分化》的文章；等等。

此外，在2023年國家兒童醫(yī)學中心（上海）、上海兒童醫(yī)學中心聯(lián)合東華大學團隊共同研發(fā)了一款新型生物墨水，該生物墨水具有抑菌性、形狀保真、適合 3D 生物打印和細胞凍存保護等一系列特性，生物醫(yī)學應(yīng)用前景廣闊。

除科研機構(gòu)外，各地相關(guān)企業(yè)的進展也是重中之重。比如在實體專利權(quán)人商業(yè)領(lǐng)域中排名全球前三的瑞典，就誕生了BICO這一業(yè)內(nèi)第一家上市的生物墨水研發(fā)企業(yè)。

BICO成立于2016年，前身為Cellink，其在2016年發(fā)布了首個即用型生物墨水，一舉成名。該款即用型生物墨水是由納米纖維素為基礎(chǔ)的水凝膠，其提供了與細胞外基質(zhì)相似的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，細胞與墨水混合打印，這樣打印機只要一個噴嘴，打印完的結(jié)構(gòu)再進行交聯(lián)，就變得易處理且耐沖擊。由于該款生物墨水改變了科研人員使用生物墨水的方式，同時降低了成本，因此在3D生物打印領(lǐng)域發(fā)揮了重要作用。

隨后在發(fā)展中，BICO不斷推陳出新。據(jù)公司官網(wǎng)，BICO的生物墨水已有裝在即用型墨水囊中的標準生物墨水、醫(yī)療級生物墨水，以及優(yōu)化特定細胞增殖和分化的組織特異性配方生物墨水、用于光基生物打印的生物墨水四種。同時，針對不同的生物打印方式，BICO在每一類生物墨水中也劃分了多樣的產(chǎn)品。

Cellink旗下各類即用型生物墨水 圖片來源：企業(yè)官網(wǎng)

值得一提的是，BICO在2023年推出了旗下首款醫(yī)療級生物墨水CELLINK Vivoink，該款生物墨水主要基于天然聚合物，如透明質(zhì)酸納米纖維素和藻酸鹽。據(jù)官網(wǎng)介紹，CELLINK Vivoink中藻酸鹽與 CaCl2 交聯(lián)劑結(jié)合使用，可確保離子交聯(lián)，從而在整個生物3D打印過程中保持打印結(jié)構(gòu)的機械穩(wěn)定性。

由于上市之后不斷擴張，BICO現(xiàn)已并購多家企業(yè)，業(yè)務(wù)范圍繼生物打印（生物墨水屬于該業(yè)務(wù)板塊）后，增加了生命科學工具和生物自動化兩大板塊。從財報可以看到，生物打印的收入在2023年達到了6.6億瑞典克朗（約4.4億元人民幣），處于持續(xù)增長中。

再看來自美國的生物墨水研發(fā)企業(yè)Humabiologics，該企業(yè)于2021年推出了世界上第一個天然人造膠原蛋白生物墨水和明膠生物墨水。Humabiologics創(chuàng)始人兼CEOMohammad Albanna博士接受媒體訪談時表示，天然人造膠原蛋白和明膠生物墨水能夠解決行業(yè)當前使用動物源生物墨水的缺點。

國內(nèi)生物墨水研發(fā)企業(yè)也逐漸涌現(xiàn)，大致與全球處于同一起步階段。例如成立于2018年的創(chuàng)新企業(yè)華夏司印就自主研發(fā)生產(chǎn)了GMP級生物墨水，目前已開發(fā)出十多種，包括甲基丙烯酰化明膠（GelMA）、甲基丙烯?；该髻|(zhì)酸（HAMA）、甲基丙烯?；疘型膠原（Col1MA）、甲基丙烯?；琴|(zhì)蛋白（KerMA）等。

華夏司印旗下生物墨水（部分） 圖片來源：企業(yè)官網(wǎng)

“我們聚焦光敏天然生物3D打印材料，現(xiàn)研發(fā)生產(chǎn)的生物墨水已經(jīng)覆蓋90%人體組織器官，且全部采用cGMP生產(chǎn)線進行標準化、規(guī)模化生產(chǎn)，并進行了國內(nèi)首個醫(yī)用級生物墨水的主文檔申報。”華夏司印創(chuàng)始人兼CEO陳慧敏博士表示，該企業(yè)參與了中檢院生物墨水行業(yè)標準的制定。此外，華夏司印已與默克旗下知名生命科學品牌Sigma簽約進行科研級生物墨水的OEM（代工生產(chǎn)），開啟了全球化之旅。

又比如位于杭州的捷諾飛，該企業(yè)研發(fā)的系列生物墨水具有良好的可打印性和生物相容性，打印的支架有利于細胞存活、增殖、遷移和分化，可廣泛應(yīng)用于組織工程、干細胞、腫瘤、藥物篩選等生物醫(yī)學領(lǐng)域的研究。

捷諾飛旗下生物墨水的應(yīng)用領(lǐng)域 圖片來源：企業(yè)官網(wǎng)

不難發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)新企業(yè)們持續(xù)深耕，現(xiàn)已取得重要突破。后續(xù)，得益于更多企業(yè)的進入與新的可能性產(chǎn)生，生物墨水賽道勢必取得更大進展。

挑戰(zhàn)與機遇并存，生物墨水賽道的故事才剛剛起步

在生物墨水賽道創(chuàng)新不斷的當下，行業(yè)仍面臨一些挑戰(zhàn)。

《2024年未來健康：新興生物材料報告》就提到了材料的機械強度不足、細胞活力和相互作用的影響、打印過程的控制以及成本等問題。

例如，一些用于制備生物墨水的合成聚合物和添加劑不具有生物相容性/細胞相容性，因此，在考慮到其生物學性能的基礎(chǔ)上，要設(shè)計出獨特的生物墨水面臨著難題。像使用不含細胞外基質(zhì)成分的合成高分子聚合物制成的水凝膠雖然能夠支持細胞，但不能促進細胞生長，并且會限制細胞間的相互作用，從而形成非天然的微環(huán)境。

要解決這些挑戰(zhàn)，需要跨學科的合作和創(chuàng)新，以實現(xiàn)生物墨水在臨床應(yīng)用中的更大突破。

“隨著前期近十年的快速積累，生物墨水正從科研端的應(yīng)用走向臨床端的應(yīng)用，所以我認為后面3到5年會是生物墨水行業(yè)爆發(fā)的一個階段?！痹谌A夏司印創(chuàng)始人兼CEO陳慧敏博士看來，作為生物3D打印技術(shù)的核心材料，生物墨水的重要性正日益凸顯。

同時，陳慧敏博士也認為，眾人拾柴火焰高，很多的技術(shù)突破需要基于全球市場的發(fā)展。因此，加強國際合作，大規(guī)模的臨床應(yīng)用才能展開，亦能真正促進生物3D打印行業(yè)的躍升。

毫無疑問，材料的持續(xù)突破、科研院所與創(chuàng)新企業(yè)的加速研發(fā)、國際合作的不斷加強，生物墨水市場正積蓄巨大的勢能。

在這個過程中，那些勇于探索、持續(xù)精進的開拓者們，也將享受到豐厚的回報。