文｜MedTrend醫(yī)趨勢
GLP-1的紅利期正在消退，無論是巨頭還是Biotech，都在面對(duì)減肥藥市場的“淘汰賽”，療效、產(chǎn)能、仿制藥、價(jià)格、停藥反跳等問題都在考驗(yàn)GLP-1玩家們的創(chuàng)新潛力。
僅7月的最后兩周，禮來與諾和諾德股價(jià)分別下跌15%和11%，其中禮來市值仍在持續(xù)下降，距離7月15日最高點(diǎn)（9013億美元）約下降約1500億美元。
這次煽動(dòng)翅膀的蝴蝶是小公司Viking Therapeutics，其公布GLP-1R/GIPR雙重激動(dòng)劑VK2735在肥胖癥的2期中的積極結(jié)果后，7月25日禮諾股價(jià)應(yīng)聲大跌，Viking盤中暴漲39%，截至日前市場恢復(fù)冷靜后，Viking市值仍較24日上漲了15%。
從已公布的數(shù)據(jù)來看，接受15mg劑量VK2735治療13周的患者體重減輕達(dá)14.7%（與基線相比），這一結(jié)果遠(yuǎn)超Zepbound（替爾泊肽）的5.9%減重和Wegovy（司美格魯肽）的3.6%減重。與此同時(shí)，還有一家GLP-1玩家也在狙擊禮諾。
7月25日，羅氏公布其口服版GLP-1受體激動(dòng)劑數(shù)據(jù)，能夠在四周內(nèi)幫助沒有2型糖尿病的肥胖者體重減輕7.3%。
僅僅兩周時(shí)間，頭部GLP-1玩家上升趨勢受阻，未來該賽道在療效、減重時(shí)間、劑型等方面全面內(nèi)卷，如當(dāng)初的PD-1一樣，GLP-1的戰(zhàn)爭已經(jīng)進(jìn)入差異化、精細(xì)化、白熱化。
01、第一戰(zhàn)：適應(yīng)癥擴(kuò)展
MNC不會(huì)缺席肥胖市場，但在面對(duì)專利懸崖時(shí)傾向于將精力放在更具有高市場價(jià)值的管線上，同時(shí)也在差異化的應(yīng)對(duì)一場長期的競爭。
部分MNC選擇暫避鋒芒，諾華表示將不會(huì)加入GLP-1 / GIP系列藥物的競爭。輝瑞目前正在測試三種新的減肥藥，其中一種使用新型非 GLP-1 減肥藥機(jī)制。
另一部分MNC正在適應(yīng)癥和給藥方式上加碼：阿斯利康對(duì)GLP-1的定位是超越短期減肥，提供長期的體重管理，解決心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)和器官保護(hù)；而羅氏花費(fèi)27億美元押注在口服版GLP-1受體激動(dòng)劑，并研究抗肌肉生長抑制素抗體與GLP-1的聯(lián)用在未來如何進(jìn)一步發(fā)揮作用。
除了在大方向上與已獲批產(chǎn)品拉開距離，GLP-1的適應(yīng)癥還有更多故事可以講。
揭示GLP-1的結(jié)構(gòu)和功能的4位科學(xué)家之一的Daniel Drucker教授表示，GLP-1類藥物真正有趣的地方之一在于，除了控制血糖和體重外，它們似乎還能減少慢性代謝疾病的并發(fā)癥，例如心力衰竭、中風(fēng)、脂肪肝等。禮諾兩家已經(jīng)在探索除了降糖和減重兩大板塊的更多適應(yīng)癥。
早已夯實(shí)糖尿病適應(yīng)癥的禮來，將新適應(yīng)癥的目光放在睡眠呼吸暫停、MASH以及動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病上。
而諾和諾德則公布了semaglutide治療腎臟疾病的研究結(jié)果，同時(shí)在MASH和AD領(lǐng)域也有相關(guān)研究。大廠們不斷延伸觸角，直到碰到GLP-1類藥物最重的墻壁——副作用以及停藥反跳。
已上市GLP-1常見的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)，glp-1該類反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)40%以上，在慢性病的長期管理中患者可能會(huì)因?yàn)樗幬锏慕o藥周期和副反應(yīng)而更換藥物。
真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示GLP-1的依從性挑戰(zhàn)主要集中在前12周、一年和兩年。一般來說，用戶適應(yīng)了前12周帶來的副作用后，脫落的概率會(huì)大幅下降。使用Wegovy的用戶在2年后的依從性達(dá)到24%，依然具有挑戰(zhàn)的空間。
GLP-1除了從單靶點(diǎn)到雙靶點(diǎn)以療效留住患者以外，可能會(huì)變得更加長效，從利拉魯肽一天一次的到司美格魯肽一周一次，再到甘李藥業(yè)“兩周一次”的實(shí)驗(yàn)推進(jìn)，這一領(lǐng)域的長效劑型還有大量的空間可以期待。
停藥反跳現(xiàn)象則是整個(gè)減肥藥領(lǐng)域普遍面臨的挑戰(zhàn)，發(fā)表在《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》上的一項(xiàng)研究顯示，服用Zepbound 36周后轉(zhuǎn)而服用安慰劑的參與者，在隨后的52周內(nèi)體重平均反彈了14.8%；而繼續(xù)使用Zepbound的參與者體重平均減輕了5.5%。
盡管目前司美格魯肽和替爾泊肽的“嘗鮮者”眾多，但隨著GLP-1類減重藥物的增多，最后能夠減少停藥反跳、降低副作用概率等會(huì)是GLP-1類藥物的關(guān)鍵競爭指標(biāo)之一。
02、第二戰(zhàn)：產(chǎn)能天王山
以上數(shù)據(jù)顯示GLP-1類藥物想要不反跳，現(xiàn)階段則更需要長時(shí)間使用，根據(jù)諾和諾德公布的司美格魯肽Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)，在不同群體中給藥68周效果更明顯，減重比例在10.6%—18.2%之間。司美格魯肽每周一次，加上注射劑需要搭配注射器使用，因此GLP-1類藥物突破臨床走入商業(yè)化階段后，如同當(dāng)初的mRNA藥物一般，遭遇產(chǎn)能困境。
早在2023年，歐洲藥品管理局就已經(jīng)表示Ozempic將面臨較長時(shí)間的供應(yīng)短缺，這個(gè)現(xiàn)狀整整持續(xù)了一年之久。
2024年競爭更加激烈，F(xiàn)DA在中更新的藥品短缺數(shù)據(jù)庫顯示：禮來減肥藥Zepbound和糖尿病藥物Mounjaro的大部分劑量將在今年第二季度出現(xiàn)供應(yīng)短缺；另外，諾和諾德也呈現(xiàn)了同樣的問題，部分劑量的減肥藥Wegovy和糖尿病藥物Ozempic也供不應(yīng)求。
2023年11月，諾和諾德先后宣布擴(kuò)建位于丹麥和法國的兩家工廠，投資總計(jì)約80億美元；今年1月，諾和諾德母公司收購了CDMO公司Catalent，獲得了該公司位于意大利、比利時(shí)和美國的灌裝工廠。有意思的是，此前Catalent曾是禮來的CDMO供應(yīng)商，因此禮來也建議FDA發(fā)起對(duì)競爭對(duì)手的反壟斷調(diào)查。
2024年3月19日，諾和諾德中國稱將在天津投資約40億元用于無菌制劑擴(kuò)建項(xiàng)目，包括預(yù)填充注射筆生產(chǎn)線及成品車間，諾和諾德正在全球建立廠房以增加司美格魯肽產(chǎn)能。
禮來多肽供應(yīng)商Corden Pharma宣布9億歐（約70億元）擴(kuò)產(chǎn)的新聞，狠狠的震驚了友商。不止于此，禮來還在合作的包括Polypeptide、Bachem、合全藥業(yè)等API領(lǐng)域CDMO玩家。
除此之外，禮來也在逐步擴(kuò)大自身制造能力，自2020年以來，禮來已計(jì)劃投入超過160億美元在美國、愛爾蘭、和德國建立新的生產(chǎn)基地，擴(kuò)大其替爾泊肽產(chǎn)能。
03、第三戰(zhàn)：仿制狙擊
其實(shí)不止“GLP-1雙雄”想要提升產(chǎn)能，仿制藥企業(yè)也想。
以中國和印度市場為例，司美格魯肽的核心專利都將于2026年到期，如果沒法延長專利期，全球仿制藥企業(yè)將瘋狂涌入。
印度許多藥企，如四大仿制藥巨頭太陽制藥、西普拉、瑞迪制藥和Lupin等，都已表示正在投入研發(fā)司美格魯肽。
國內(nèi)方面，華東醫(yī)藥子公司中美華東曾向國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局遞交了司美格魯肽核心專利的無效申請。2022年9月，國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局宣告原研司美格魯肽GLP-1化合物專利被全部無效，原因是諾和諾德“未公開司美格魯肽核心化合物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果數(shù)據(jù)”。對(duì)此，諾和諾德提起專利訴訟，目前該專利處于行政訴訟二審階段。
隨后，有大量國內(nèi)仿制藥企業(yè)開始陸續(xù)布局GLP-1。2024年4月，九源基因遞交了司美格魯肽生物類似藥的上市申請，成為國內(nèi)首家報(bào)產(chǎn)該藥物的企業(yè)。其申報(bào)的適應(yīng)癥為成人2型糖尿病患者的血糖控制。
當(dāng)然，如果諾和諾德在專利訴訟中獲勝，九源基因的產(chǎn)品上市可能會(huì)受到阻礙，從而減輕對(duì)諾和諾德的競爭壓力。九源基因自己也承認(rèn)了這一點(diǎn)，認(rèn)為“除非法院最終決定該專利無效，否則‘吉優(yōu)泰’無法在專利到期前商業(yè)化”。
除了九源基因（吉優(yōu)泰），國產(chǎn)司美格魯肽進(jìn)入（糖尿病適應(yīng)癥）三期臨床階段的包括：華東醫(yī)藥、博唯生物、四環(huán)醫(yī)藥、珠海聯(lián)邦、麗珠集團(tuán)、正大天晴、質(zhì)肽生物、倍特藥業(yè)等。另外，還有石藥集團(tuán)、齊魯制藥、特瑞藥業(yè)、翰宇藥業(yè)、華潤雙鶴的司美格魯肽屬于化學(xué)合成工藝（中國化藥注冊分類2.2類）。
有評(píng)論認(rèn)為，當(dāng)參與者激增時(shí)，便不得不面對(duì)研發(fā)和生產(chǎn)雙雙“內(nèi)卷”的局面，這固然會(huì)激發(fā)企業(yè)研制更優(yōu)的GLP-1產(chǎn)品，卻也讓企業(yè)失敗出局的風(fēng)險(xiǎn)變大。
04、第四戰(zhàn)：價(jià)格的天平
已有印度制藥公司表示，隨著新的藥物合成方法被開發(fā)出來，未來GLP-1藥物至少可能會(huì)降低一半成本，并可能最終使價(jià)格達(dá)到目前藥物售價(jià)的十分之一。
Nature 對(duì)此曾在首頁發(fā)表評(píng)論：中印出手，能打一折。
不管是新型GLP-1藥物的“圍追”，還是仿制藥企的“堵截”，都加劇了禮諾兩方的危機(jī)感。禮來針對(duì)GLP-1藥物推出一項(xiàng)商業(yè)儲(chǔ)蓄卡計(jì)劃,允許部分購買商業(yè)保險(xiǎn)的人以25美元的價(jià)格購買一個(gè)月或三個(gè)月的處方藥。諾和諾德儲(chǔ)蓄卡最低只需要支付25美金，就能獲得3個(gè)月處方藥的降糖劑量。
兩家公司業(yè)務(wù)在2023年下半年有比較好的環(huán)比增長，也是跟儲(chǔ)蓄卡計(jì)劃有一定的關(guān)系。
政府機(jī)構(gòu)也會(huì)對(duì)價(jià)格的天平施加壓力，2024年7月初美國總統(tǒng)拜登在《今日美國》上發(fā)表文章，要求諾和諾德、禮來必須降低以GLP-1為首的糖尿病藥物價(jià)格。
“如果這些藥物的價(jià)格沒有大幅降低，它們有可能使美國醫(yī)療保健系統(tǒng)破產(chǎn)”，拜登說。
當(dāng)然，影響GLP-1最終售價(jià)的因素還包括上游包材和原料，前文提到禮來和諾和諾德通過各自的方式擴(kuò)大產(chǎn)能，而在包材領(lǐng)域，長期和高人群會(huì)催生更龐大的市場。
據(jù)德邦證券醫(yī)藥模型測算，2030年全球胰島素端+GLP-1端注射筆需求量95.42億支，其中，GLP-1注射筆市場規(guī)模263.8億元。
隨著越來越多的GLP-1玩家涌入，相關(guān)產(chǎn)品的獲批和適應(yīng)癥的拓展會(huì)越來越快，而價(jià)格會(huì)在多種因素的加持下不斷走低。供應(yīng)鏈方向，僅注射筆的擴(kuò)產(chǎn)也需要近10個(gè)月的準(zhǔn)備期，后來者能否全副武裝，在GLP-1烽火連天的戰(zhàn)役中占據(jù)一席之地猶未可知。