文|氨基觀察 武月

根據(jù)Evaluate發(fā)布最新報(bào)告，2030年全球藥企的總銷售額將超過1.7萬億美元。全球十大暢銷藥物的格局將重塑：諾和諾德占據(jù)3席，禮來占據(jù)2席，均是減肥藥/降糖藥；賽諾菲/再生元的Dupixent排在第二位，艾伯維的Skyrizi排在第六位。昔日在前十陣營中占據(jù)多數(shù)的，罕見疾藥物和腫瘤藥物“不復(fù)榮光”。

當(dāng)然，盡管如此，腫瘤仍然是最有價(jià)值、最吸金的治療領(lǐng)域，預(yù)計(jì)2030年所有產(chǎn)品的銷售額將超過3700億美元。2022年這一數(shù)字還不過1500億美元。

巨大的市場(chǎng)，紛爭(zhēng)自然不止。隨著雙抗、ADC、CAR-T等新技術(shù)路線的參與，腫瘤領(lǐng)域的戰(zhàn)爭(zhēng)更是愈發(fā)激烈。

Evaluate預(yù)計(jì)，2030年強(qiáng)生將在達(dá)雷妥尤單抗的大力支持，成為腫瘤領(lǐng)域第一，緊隨其后的是阿斯利康、默沙東、羅氏和第一三共。10年前，羅氏還是腫瘤霸主，在“三駕馬車”專利過期后開始變得有心無力；BMS靠著與Celgene合體，短暫登頂，而后卻被擠下前五牌桌……

一個(gè)有趣的事實(shí)是，盡管血液瘤市場(chǎng)遠(yuǎn)不及實(shí)體瘤，但近年來全球TOP級(jí)暢銷藥中，血液瘤領(lǐng)域的重磅炸彈卻多于實(shí)體瘤。

無論Evaluate預(yù)測(cè)中下一個(gè)腫瘤霸主強(qiáng)生還是昔日霸主羅氏，都是靠血液瘤重磅炸彈為基礎(chǔ)，一步步奠定自己的地位。

為了更進(jìn)一步，強(qiáng)生正在廣泛布局實(shí)體瘤，羅氏則想要收復(fù)血液瘤失地。在羅氏CEO眼中，在Columvi和Lunsumio的帶動(dòng)下，其血液瘤產(chǎn)品組合正在復(fù)興。

6年后，誰能成為下一個(gè)腫瘤之王？強(qiáng)者間的較量，不僅體現(xiàn)在創(chuàng)新與并購的戰(zhàn)略博弈，更在于如何引領(lǐng)整個(gè)行業(yè)走出低谷，步入下一個(gè)繁榮的周期。

01 腫瘤市場(chǎng)大洗牌

按照Evaluate的預(yù)測(cè)，2030年全球制藥營收TOP10將迎來大洗牌——諾和諾德登頂，禮來第二，艾伯維第三。而此前，諾和諾德被歸類為中型企業(yè)；4年前，禮來的市值還不到強(qiáng)生的一半。

作為最吸金的制藥板塊，過去4年來，MNC腫瘤營收五強(qiáng)之爭(zhēng)同樣愈演愈烈。

羅氏一直是腫瘤藥市場(chǎng)最大的巨頭，但在“三駕馬車”（貝伐珠單抗、曲妥珠單抗和利妥昔單抗）專利過期后，曾經(jīng)的霸主開始走下坡路。

自2020年起，羅氏不得不讓出第一的寶座。這一年，BMS與Celgene兩大巨頭合體，腫瘤業(yè)務(wù)的收入體量超過羅氏成為第一巨頭。

這只是外部因素。羅氏自身的產(chǎn)品面臨更新?lián)Q代才是核心原因。老“三駕馬車”由于受到生物類似藥的沖擊和疫情導(dǎo)致處方率下降，2020年合計(jì)只有129.47億瑞士法郎的收入，相比2019年同比下降30%。這也造成其腫瘤業(yè)務(wù)下滑10%，是十大巨頭中唯一下滑的一個(gè)。

2021年，排名沒有發(fā)生變化，但到了2022年這種平衡被打破。默沙東、阿斯利康和強(qiáng)生的腫瘤業(yè)務(wù)收入持續(xù)增長，排位得到上升；諾華腫瘤業(yè)務(wù)同比減少40多億美元，排名也由第四下滑至第七。

2023年，默沙東憑K藥的強(qiáng)勁增勢(shì)，一舉壓過多年蟬聯(lián)第一的BMS，成為新的腫瘤霸主；阿斯利康也憑借腫瘤業(yè)務(wù)的持續(xù)進(jìn)擊，坐穩(wěn)前五的位置。

從近兩年的趨勢(shì)看，MNC腫瘤營收五強(qiáng)基本固化，默沙東、BMS、羅氏、強(qiáng)生及阿斯利康。但在創(chuàng)新藥世界，尤其競(jìng)爭(zhēng)非常激烈的腫瘤領(lǐng)域，這種固化也只是暫時(shí)的。

按照Evaluate的預(yù)測(cè)，2030年腫瘤TOP5將迎來大洗牌：

強(qiáng)生將在Darzalex的大力支持，成為腫瘤領(lǐng)域第一，緊隨其后的是阿斯利康、默沙東、羅氏和第一三共。

按照這一預(yù)測(cè)，強(qiáng)生、阿斯利康將強(qiáng)勢(shì)上位，BMS則將被徹底擠出前五陣營。這也不難理解，近兩年，BMS在創(chuàng)新方面舉步維艱。

盡管O 藥、Y藥根基仍在，但很難拉動(dòng)增長，而其CAR-T療法Abecma、LAG3單抗Relatlimab、S1PR調(diào)節(jié)劑Ozanimod等新生代基本沒一個(gè)能打的。典型如Abecma，面對(duì)傳奇/強(qiáng)生旗下CARVYKTI的進(jìn)擊，毫無還手之力。

現(xiàn)有管線新舊交替、青黃不接，而BMS通過并購交易獲得的產(chǎn)品，尚未取得顯著成果。

比如其大力押注的ADC資產(chǎn)，與百利天恒達(dá)成84億美元交易，創(chuàng)下全球ADC交易之最，但該管線仍在臨床早期，距離兌現(xiàn)收益仍需較長的時(shí)間。

02 強(qiáng)生的進(jìn)擊

強(qiáng)生正在加速布局實(shí)體瘤以及ADC資產(chǎn)。這或許是Evaluate預(yù)測(cè)強(qiáng)生能夠成為腫瘤老大的核心之一。

根據(jù)最新發(fā)布的二季度財(cái)報(bào)，強(qiáng)生上半年?duì)I收為438.3億美元，同比增長3.3%，其中制藥業(yè)務(wù)上半年收入為280.5億美元，同比增長3.3%。

從治療領(lǐng)域來看，腫瘤板塊增長強(qiáng)勁，超過自免成為強(qiáng)生收入最多的領(lǐng)域，二季度收入50.9億美元，同比增長15.7%；達(dá)雷妥尤單抗也以55.7億美元的收入取代烏司奴單抗，成為強(qiáng)生銷售額最高的產(chǎn)品。

回看強(qiáng)生的腫瘤布局，通過血液瘤起步，基于自己的臨床、商業(yè)化優(yōu)勢(shì)，不斷引進(jìn)、擴(kuò)大多發(fā)性骨髓瘤的產(chǎn)品組合，讓后來者無路可走，進(jìn)而成為多發(fā)性骨髓瘤霸主。

達(dá)雷妥尤單抗上市已近十年，依然連創(chuàng)新高；其新的多發(fā)性骨髓瘤增長引擎也已經(jīng)形成，CAR-T產(chǎn)品Carvykti今年上半年銷售額3.43億美元，同比增長81.5%；雙抗產(chǎn)品Tecvayli銷售額2.68億美元，同比增長70.2%。

一個(gè)有趣的事實(shí)是，盡管血液瘤市場(chǎng)遠(yuǎn)不及實(shí)體瘤，但近年來全球TOP級(jí)暢銷藥中，血液瘤領(lǐng)域的重磅炸彈卻多于實(shí)體瘤。而從其背后的研發(fā)企業(yè)來看，超過1/2的重磅炸彈源自強(qiáng)生。

今年ASCO大會(huì)上，強(qiáng)生釋放給外界的一個(gè)信號(hào)是，將繼續(xù)重點(diǎn)布局血液瘤領(lǐng)域，比如將圍繞兩款雙抗產(chǎn)品展開臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。言外之意，其希望進(jìn)一步拓寬在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域的護(hù)城河，也為其帶來更多的潛在增長因子。

只是，血液瘤的市場(chǎng)終究遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于實(shí)體瘤。2023年，其腫瘤領(lǐng)域總體銷售額為176.6億美元，較默沙東（276億美元）、BMS（264.7億美元）仍有不小的差距。

為了縮小差距，強(qiáng)生不僅在發(fā)力血液瘤，也在加速實(shí)體瘤領(lǐng)域的布局，從已獲批產(chǎn)品來看，強(qiáng)生在前列腺癌領(lǐng)域的布局初有成效，除了擁有上市產(chǎn)品阿比特龍、阿帕他胺，年初通過初收購Ambrx，獲得核心管線PSMA-ADC，進(jìn)一步鞏固了其在前列腺癌領(lǐng)域的地位。

在長期戰(zhàn)略中，強(qiáng)生極為強(qiáng)調(diào)希望能成為腫瘤領(lǐng)域中的top玩家。執(zhí)行副總裁Jennifer Taubert在業(yè)務(wù)審查中表示：在更廣泛的腫瘤學(xué)領(lǐng)域，公司未來幾年每年應(yīng)該有大約2個(gè)新療法推出。

強(qiáng)生能否憑現(xiàn)有的策略成為下一個(gè)腫瘤之王，還有待時(shí)間的驗(yàn)證。

03 羅氏的反擊

三駕馬車之后，面對(duì)巨大的專利懸崖缺口，羅氏近幾年的爬坑之路頗為艱辛。好在目前已經(jīng)有幾個(gè)新的支柱開始崛起，包括眼科雙抗Vabysmo、血友病雙抗Emicizumab、新一代CD20單抗Ocrelizumab。

尤其Vabysmo已然展現(xiàn)出沖擊再生元阿柏西普的潛力。作為2022年才獲批上市的眼科藥物，Vabysmo去年的銷售額達(dá)到26.34億美元，同比增長324%，成為羅氏的最強(qiáng)增長動(dòng)力；今年一季度，Vabysmo銷售額達(dá)8.47億瑞士法郎，同比增長108%。

而就在7月17日，羅氏公布了Vabysmo在用于糖尿病性黃斑水腫（DME）的長期臨床RHONE-X數(shù)據(jù)。

結(jié)果顯示，在長達(dá)4年的隨訪時(shí)間里，Vabysmo耐受性良好。有至少90%的治療組患者實(shí)現(xiàn)了DME癥狀消失?；诖耍_氏首席醫(yī)療官Levi Garraway表示Vabysmo優(yōu)異的長期數(shù)據(jù)，進(jìn)一步證明了該藥物有潛力成為DME的標(biāo)準(zhǔn)療法。

這或許意味著，羅氏新“三駕馬車”將加速放量。而新舊馬車的交替，則意味著產(chǎn)品布局重心從腫瘤領(lǐng)域拓展至神經(jīng)科學(xué)和眼科三大領(lǐng)域。

對(duì)于羅氏來說，這是好事，但反過來，這也襯托了其腫瘤業(yè)務(wù)的“沒落”。

兩年前，羅氏在腫瘤學(xué)家心目中還是排名第一的存在，到了今年，已經(jīng)跌出前三。

根據(jù)美國生物醫(yī)藥咨詢公司ZoomRx的報(bào)告，今年的腫瘤學(xué)前三被默沙東、阿斯利康和BMS占據(jù)。

ZoomRx使用30個(gè)主要癌癥藥物藥企的評(píng)分系統(tǒng)（滿分100分）來衡量腫瘤學(xué)家的看法。其中，默沙東拿到了80分，以一分之差險(xiǎn)勝排名第二的阿斯利康。ZoomRx在報(bào)告中表示，阿斯利康是一個(gè)強(qiáng)有力的挑戰(zhàn)者，因?yàn)槠洚a(chǎn)品組合比默沙東更加多樣化。

ZoomRx上一次開展腫瘤學(xué)家調(diào)研是在2022年，當(dāng)時(shí)規(guī)模更大，涉及來自美國和歐盟五國（法國、德國、意大利、西班牙和英國）的約250名腫瘤學(xué)家。當(dāng)時(shí)的羅氏評(píng)分最高，且在所有地區(qū)的專家眼中都是領(lǐng)先地位。

市場(chǎng)環(huán)境時(shí)刻處于變化之中，對(duì)于羅氏來說，其在血液領(lǐng)域的領(lǐng)軍地位毋庸置疑，但自利妥昔單抗專利過期后，其在自己最為強(qiáng)勢(shì)的血液學(xué)領(lǐng)域，節(jié)節(jié)敗退。血友病雙抗Emicizumab和CD79b靶向ADC Polivy的崛起，阻止了這一頹勢(shì)。羅氏預(yù)計(jì)，Polivy將占據(jù)一線彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）約65%的市場(chǎng)份額。

這得益于去年P(guān)olivy適應(yīng)癥的前移。2021年8月，一項(xiàng)Polivy聯(lián)合化療方案（R-CHP）的關(guān)鍵臨床3期研究顯示：Polivy+R-CHP一線治療DLBCL，將患者疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了27%。

經(jīng)歷重重監(jiān)管審批，2023年4月Polivy獲FDA批準(zhǔn)，與R-CHP聯(lián)用一線治療DLBCL患者，成為20年來首個(gè)DLBCL的一線治療方案。自此，Polivy快速放量，2023年全球銷售額實(shí)現(xiàn)翻倍增長，成功突破10億美元。

羅氏CEOTeresa Graham表示，“我們還有四到五年的時(shí)間才能期待一線DLBCL領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)，這不僅意味著我們可以鞏固Polivy作為護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的地位，而且還為我們提供了自己的機(jī)會(huì)，通過開發(fā)新的內(nèi)部組合來進(jìn)一步提高護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)。”

目前，羅氏正在探索Polivy + CD20xCD3 雙特異性抗體Lunsumio二線治療DLBCL；Polivy+ CD20xCD3雙特異性抗體Columvi + R-CHP一線治療DLBCL等。

隨著Lunsumio、Columvi的加入，羅氏預(yù)計(jì)，到2026年其血液學(xué)產(chǎn)品的銷售額有望實(shí)現(xiàn)14%的復(fù)合年增長率。大部分增長歸因于Lunsumio治療濾泡性淋巴瘤（FL）和Columvi治療DLBCL的潛力。

在Teresa Graham看來，這些羅氏血癌產(chǎn)品組合的“復(fù)興”。這會(huì)是羅氏在腫瘤領(lǐng)域重回巔峰的開端嗎？

04 總結(jié)

有人來、就得有人走，這就是江湖。這是一場(chǎng)永恒的更迭與挑戰(zhàn)，腫瘤江湖亦是如此。

當(dāng)然，這并沒有真正的輸贏之論，因?yàn)閯∏槌Ｓ蟹D(zhuǎn)，正如科學(xué)的成功很難被規(guī)劃一樣。這些大藥企歷經(jīng)歲月沉淀、戰(zhàn)略調(diào)整，它們?cè)谀骋粦?zhàn)場(chǎng)的凱旋，或許正是另一場(chǎng)戰(zhàn)役的挫敗。

而對(duì)于所有人來說，如何在腫瘤這一兵家必爭(zhēng)之地獲得長遠(yuǎn)發(fā)展，自然也需要千般謀劃。

過去兩年，我們見證了周期下的至暗時(shí)刻，大藥企紛紛調(diào)整、瘦身、戰(zhàn)略重構(gòu)，競(jìng)爭(zhēng)格局已悄然洗牌。關(guān)于未來，我們還有太多的問題要求證。誰能成為下一個(gè)腫瘤之王？

一切，讓時(shí)間來回答。