文|動脈網(wǎng)
2024年，膜材料領(lǐng)域傳來好消息：國內(nèi)首臺體外呼吸機(jī)膜材料（ECMO膜）生產(chǎn)裝備成功編織出滿足要求的膜織物材料，江南大學(xué)針織技術(shù)教育部工程研究中心與國家高性能醫(yī)療器械創(chuàng)新中心科研團(tuán)隊合作，已成功研發(fā)出具有自主知識產(chǎn)權(quán)的ECMO膜材料編織裝備，預(yù)計2024年投入使用。而在過去，ECMO所用的中空纖維膜一直處于國外公司壟斷狀態(tài)。
膜材料廣泛應(yīng)用于生命科學(xué)、制藥，以及包括ECMO、血液透析器在內(nèi)的器械領(lǐng)域，這些領(lǐng)域也都存在不同程度的“卡脖子”現(xiàn)象。近幾年來，國家政策大力支持，科研機(jī)構(gòu)、企業(yè)等合力攻關(guān)，膜材料研發(fā)制造突破取得了諸多進(jìn)展；2024年成果尤為豐碩，將成為膜技術(shù)自主研發(fā)的重要節(jié)點。
膜過濾創(chuàng)新企業(yè)、創(chuàng)新產(chǎn)品涌現(xiàn)
膜過濾技術(shù)貫穿生物制品的上下游環(huán)節(jié)，生物工藝中的過濾主要分布在培養(yǎng)基過濾、氣體過濾、緩沖液過濾、澄清過濾、濃縮置換、柱前/超濾前保護(hù)過濾、除病毒過濾、除菌過濾等工段。
在生物制藥研發(fā)及生產(chǎn)過程中，生物制藥用膜及濾器作為分離純化環(huán)節(jié)必不可少的耗材，應(yīng)用于包括緩沖液過濾、初步分離和濃縮、除菌過濾、超濾、除病毒過濾、細(xì)胞培養(yǎng)及收獲等眾多場景，對應(yīng)市場規(guī)模廣闊。
膜過濾技術(shù)在單抗純化工藝中的應(yīng)用，資料來源：《膜科學(xué)與技術(shù)》
目前，國內(nèi)除了通用行業(yè)的膜過濾企業(yè)覆蓋制藥之外，眾多專注于生命科學(xué)/生物制藥領(lǐng)域的膜過濾企業(yè)于2020年前后成立，快速成長，并獲得投資機(jī)構(gòu)青睞。從這些企業(yè)單次融資均能達(dá)到億元級的情況可以看出，業(yè)界對膜過濾技術(shù)自主研發(fā)的重視；過濾器和過濾膜材作為制藥產(chǎn)業(yè)的關(guān)鍵部分，能補(bǔ)齊中國自主研發(fā)生產(chǎn)的產(chǎn)業(yè)鏈閉環(huán)。
2023年以來獲融資的膜過濾技術(shù)相關(guān)企業(yè)，資料來源：動脈橙數(shù)據(jù)庫
2024年以來，各家創(chuàng)新企業(yè)紛紛發(fā)布新產(chǎn)品，涉及生命科學(xué)及制藥的各個膜過濾環(huán)節(jié)。
2024年以來上市的部分膜過濾新產(chǎn)品，資料來源：企業(yè)公開信息
例如，艾里奧斯2024年連續(xù)發(fā)布深層過濾器、深層膜堆、多個系列除菌級囊式過濾器及筒式濾芯，可用于生物制藥工藝過程中的澄清過濾、預(yù)過濾和除菌過濾工藝環(huán)節(jié)。目前，艾里奧斯已于美國波士頓和中國上海成立過濾膜材研發(fā)中心和過濾器產(chǎn)品研發(fā)中心，并在上海和杭州建設(shè)有兩個過濾器生產(chǎn)基地，高性能過濾膜的生產(chǎn)基地也將在年內(nèi)落成。
關(guān)懷醫(yī)療也先后發(fā)布了微濾平板膜包、中空纖維濾器及濾芯等新產(chǎn)品，滿足制藥行業(yè)各種澄清或濃縮工藝的過濾需求。
與此同時，賽普過濾、艾里奧斯等企業(yè)的膜過濾產(chǎn)品通過了FDA DMF Ⅱ類備案。
美國DMF（Drug Master File）是FDA設(shè)立的用于幫助藥品制造商和供應(yīng)商管理、共享藥品的非公開信息的一個制度。DMF文件用于介紹生產(chǎn)廠的基本情況、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、生產(chǎn)工藝和設(shè)備描述、質(zhì)量控制和質(zhì)量管理等方面的內(nèi)容。
原料供應(yīng)商以DMF文件的形式將所需的技術(shù)內(nèi)容直接交給FDA備案并獲得備案編號，藥物申報者可以直接使用DMF備案編號來代替申報過程中需要提供有關(guān)原料和輔料的具體信息，極大程度上縮短了審查和評估時間。
也就是說，藥企若使用了上述備案的產(chǎn)品，在進(jìn)行中美雙報項目時，可以直接引用此備案資料，有助于縮短申報過程中的相關(guān)資料準(zhǔn)備時間和審評周期。
膜過濾技術(shù)橫跨《中國制造2025》戰(zhàn)略中新材料和生物醫(yī)藥兩大領(lǐng)域，隨著國內(nèi)生物制藥產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展，以及生物制造時代來臨，作為生物工藝下游核心之一的膜過濾技術(shù)，市場前景可觀。在資本、技術(shù)、市場等多方因素驅(qū)動下，國內(nèi)企業(yè)在生物工藝各類膜過濾產(chǎn)品上都已有收獲。
“塔尖”上的除病毒過濾，已有企業(yè)出海
隨著工業(yè)化發(fā)展的不斷推進(jìn)，在生物制藥等特殊領(lǐng)域的病毒安全性標(biāo)準(zhǔn)不斷提高，需要一種不會引起蛋白質(zhì)變性的制備方式來去除/滅活病毒進(jìn)而提高生產(chǎn)中的病毒安全性。除病毒過濾作為一種常用的病毒去除方法，在過濾設(shè)備內(nèi)部過濾膜的作用下，在不引起蛋白質(zhì)變性的同時實現(xiàn)對病毒的過濾，尤其是對于滅活工藝具有高耐受性的非脂包膜病毒的去除，確保生產(chǎn)過程中的病毒安全性。
除病毒過濾膜是具有復(fù)雜孔結(jié)構(gòu)的聚合物膜，旨在對大于20nm的病毒顆粒提供高度截留，同時允許較小的產(chǎn)物分子自由通過。由于區(qū)分大小相近的病毒和分子需要高選擇性，并且需要在高通量條件下運(yùn)行，除病毒濾膜成為過濾膜中技術(shù)含量最高的產(chǎn)品之一，也是生物醫(yī)藥領(lǐng)域核心的耗材。
由于技術(shù)門檻較高，多年來全球只有Merck、Asahi、Pall等外國企業(yè)可穩(wěn)定供貨。2020年，新冠疫情導(dǎo)致疫苗生產(chǎn)所需的高端過濾膜需求激增，國內(nèi)一度出現(xiàn)了斷供。面臨高端膜材“卡脖子”的局面，國內(nèi)企業(yè)已投入了除病毒過濾膜的研發(fā)制造和應(yīng)用。
據(jù)企業(yè)公開信息顯示：
2021年9月，科百特自主研發(fā)制造的除病毒過濾產(chǎn)品Viruclear VF上市，打破了國外公司在除病毒產(chǎn)品上的壟斷局面。
2022年5月，賽普過濾的Valpha系列除病毒過濾器上市，同時提供PES（改良聚醚砜）及RC（再生纖維素）兩款材質(zhì)的除病毒過濾器。
2022年7月，九齡科技Guidling除病毒過濾器上市，經(jīng)過特殊處理的膜，能大幅度提高過濾載量，防止病毒過濾器堵塞。
此后，除病毒過濾技術(shù)和產(chǎn)品的研發(fā)高頻持續(xù)。
2023年以來除病毒過濾膜的發(fā)明專利授權(quán)情況，資料來源：國家知識產(chǎn)權(quán)局
國家知識產(chǎn)權(quán)局的專利公告顯示，2023年至今，除病毒過濾膜相關(guān)專利密集獲得授權(quán)。據(jù)不完全統(tǒng)計，2023年共有7項發(fā)明專利授權(quán)，2024年數(shù)量再創(chuàng)新高，僅上半年就有7項發(fā)明專利授權(quán)；此外，國家知識產(chǎn)權(quán)局還授權(quán)了多項除病毒過濾相關(guān)的新型實用專利。
結(jié)合來看，除病毒過濾膜自主研發(fā)能力仍掌握在科百特、賽普過濾、九齡科技等少數(shù)企業(yè)手中，新增企業(yè)少。同時，已具備研發(fā)能力的企業(yè)持續(xù)進(jìn)行技術(shù)迭代，升級優(yōu)化濾膜及相應(yīng)組件的工藝，提升產(chǎn)品的過濾性能和穩(wěn)定性，以適配各類應(yīng)用場景。
科百特自首個除病毒過濾產(chǎn)品上市以來，已推出聚醚砜（PES）和再生纖維素（RC）材質(zhì)的多型號除病毒過濾產(chǎn)品，可供用戶端根據(jù)藥液情況、應(yīng)用場景等進(jìn)行測試選型。
賽普過濾也相繼推出即用型囊式除病毒過濾器、新一代再生纖維素除病毒過濾器等。
同時，國產(chǎn)產(chǎn)品在市場拓展方面也取得了明顯成效，甚至走向海外。
例如，截至2024年4月，科百特已有超過15家客戶使用科百特Viruclear系列除病毒過濾器，完成2000-10000L發(fā)酵規(guī)模的多批次生產(chǎn)。同時，科百特還在不斷開拓海外市場，目前已與美國、日本、澳洲、中東歐、印度等地區(qū)的眾多制藥客戶在除病毒過濾領(lǐng)域建立交流和聯(lián)系。
醫(yī)療器械關(guān)鍵膜材，已實現(xiàn)自主研發(fā)
膜材料還廣泛應(yīng)用在醫(yī)療器械領(lǐng)域。
《“十四五”醫(yī)療裝備產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃》提出，要攻關(guān)先進(jìn)基礎(chǔ)材料。著力攻關(guān)體外膜肺氧合機(jī)用中空纖維膜，血液凈化設(shè)備用透析膜。
2023年，工信部與國家藥監(jiān)局聯(lián)合啟動了生物醫(yī)用材料創(chuàng)新任務(wù)揭榜掛帥工作，聚焦高分子材料、金屬材料、無機(jī)非金屬材料三大重點方向進(jìn)行攻關(guān)，其中就有用于血液透析器、體外膜肺氧合機(jī)等醫(yī)療器械產(chǎn)品的高分子材料，包括用于血液透析膜的聚砜（PSU）、聚醚砜（PES），以及用于氧合膜的聚4-甲基-1-戊烯（PMP）。
這足見膜材料在醫(yī)療器械中的重要地位，尤其是在透析膜、氧合膜這樣待攻克的關(guān)鍵領(lǐng)域。
《生物醫(yī)用材料創(chuàng)新任務(wù)揭榜掛帥（第一批）入圍揭榜單位》透析膜、氧合膜材料攻關(guān)項目，資料來源：工信部
● 氧合膜研發(fā)突破，距應(yīng)用僅一步之遙
2023年1月4日，漢諾醫(yī)療自主研發(fā)的國產(chǎn)首臺套體外膜肺氧合系統(tǒng)（ECMO）獲批上市，中國成為繼美國、德國、意大利之后第4個具有ECMO技術(shù)產(chǎn)業(yè)化能力的國家。國產(chǎn)首臺套ECMO整機(jī)系統(tǒng)面世以來，已經(jīng)在國內(nèi)上百家醫(yī)院進(jìn)行臨床應(yīng)用，完成了數(shù)百例病人的救治，總上機(jī)時間高達(dá)數(shù)萬小時以上。
截至目前，國內(nèi)共有三款ECMO產(chǎn)品獲批，除了漢諾醫(yī)療之外，還有長征醫(yī)療、賽騰醫(yī)療的產(chǎn)品獲批。
氧合膜是ECMO系統(tǒng)的核心部件，是進(jìn)行氣體交換的裝置，至今已經(jīng)發(fā)展出三代產(chǎn)品：一代材料固體硅膠膜、二代材料微孔中空纖維膜、三代材料固體中空纖維膜。
第三代氧合膜材料中，聚4-甲基-1-戊烯（PMP）作為一種性能優(yōu)異的聚烯烴材料，具有良好的氧氣通量和氮氧選擇性、低溶出物及生物安全性等特點，增加了血液相和氣相分離度，克服了血漿滲漏的問題，被認(rèn)為是ECMO系統(tǒng)的最佳膜材料。不過，PMP膜全球僅有3M公司旗下的Membrana獨家供應(yīng)。
在ECMO系統(tǒng)研發(fā)取得重大成果的同時，國內(nèi)對PMP膜制備技術(shù)的研發(fā)攻關(guān)也在緊張進(jìn)行中。
氧合器用膜制備技術(shù)專利情況，資料來源：國家知識產(chǎn)權(quán)局
據(jù)國家知識產(chǎn)權(quán)局的公開信息顯示，截至目前，已有10多項PMP膜制備技術(shù)獲得專利授權(quán)。PMP膜研發(fā)既需要解決與氣體交換效率、氧合效果等產(chǎn)品性能相關(guān)的問題，還要解決后續(xù)制造成本、生產(chǎn)效率等產(chǎn)業(yè)化相關(guān)的問題。
2024年6月，杭州費(fèi)爾新材料有限公司（科百特旗下公司）的PMP中空纖維氧合膜在國家藥監(jiān)局完成了醫(yī)療器械主文檔登記，意味著醫(yī)療器械申請人若使用了產(chǎn)品，可通過主文檔資料快捷申報和審評。（注：國家藥監(jiān)局參考借鑒國際相關(guān)要求，從2021年起實施醫(yī)療器械主文檔登記制度）
2024年3月，據(jù)國家高性能醫(yī)療器械創(chuàng)新中心發(fā)布的消息稱，中心針對氧合器中空纖維膜材料開展技術(shù)攻關(guān)，已實現(xiàn)膜材料的中試制備。
此外，由石化院牽頭的PMP材料研發(fā)項目也取得重要進(jìn)展，目前已開發(fā)出千噸級4-MP-1單體和PMP材料生產(chǎn)技術(shù)工藝包，擬建設(shè)1000噸/年示范裝置，實現(xiàn)4-MP-1單體和PMP材料產(chǎn)業(yè)化，破解原料和材料全流程的“卡脖子”難題。
● 血液透析，從透析器到透析膜逐一攻破
血液透析器是血液透析設(shè)備中的關(guān)鍵部件，也是在血液透析醫(yī)療器械中具備較高商業(yè)化技術(shù)壁壘的產(chǎn)品。
近年來，血液透析器的國產(chǎn)化進(jìn)程加速，與進(jìn)口產(chǎn)品各站半壁江山。國家藥監(jiān)局的注冊信息顯示，截至目前已經(jīng)有近60款國產(chǎn)透析器獲批，涉及20多家企業(yè)。另據(jù)行業(yè)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，在血液透析器領(lǐng)域，進(jìn)口和國產(chǎn)廠商各占約50%的份額。
血液透析器中，血液透析膜是核心組件。盡管透析器已達(dá)到了較高的國產(chǎn)化水平，透析膜卻仍需大量進(jìn)口，且全球只有歐洲和日本的少數(shù)幾家企業(yè)能夠生產(chǎn)醫(yī)用級聚醚砜材料。
目前，除了工信部與國家藥監(jiān)局聯(lián)合推動關(guān)懷醫(yī)療、健帆生物等企業(yè)在醫(yī)用聚砜、醫(yī)用聚醚砜領(lǐng)域的研發(fā)項目之外，更多頭部企業(yè)已實現(xiàn)了血透膜的自主研發(fā)，并已應(yīng)用到血透器產(chǎn)品中。動脈網(wǎng)根據(jù)企業(yè)公開信息統(tǒng)計，已有血液透析器獲批的20多家企業(yè)中，約30%已具備透析膜自主研發(fā)制造的能力。
據(jù)威高血凈招股書顯示，公司已掌握血液透析器關(guān)鍵制膜技術(shù)和生產(chǎn)工藝，是較早在血液透析用中空纖維膜技術(shù)上取得突破的國產(chǎn)廠商之一，也是國內(nèi)較早擁有中空纖維膜納米級側(cè)壁孔結(jié)構(gòu)測定等關(guān)鍵技術(shù)的廠商。
成立于2012年的蘇州君康曾從德國引進(jìn)透析膜紡絲生產(chǎn)線和封灌生產(chǎn)線，形成由德國技術(shù)專家、國內(nèi)知名大學(xué)教授與內(nèi)部研發(fā)團(tuán)隊融合自成一體的研發(fā)制造體系后，逐步攻關(guān)自主知識產(chǎn)權(quán)的透析膜制備技術(shù)，成為率先在國內(nèi)規(guī)?；a(chǎn)聚醚砜透析膜的企業(yè)。
2020年，寶萊特收購蘇州君康后，借助蘇州君康透析膜的自主研發(fā)能力，完善了自身在血透行業(yè)全產(chǎn)業(yè)鏈的布局。
2021年，三鑫醫(yī)療則實現(xiàn)了自主紡絲制備中空纖維血液透析膜的規(guī)模化生產(chǎn)，是業(yè)內(nèi)較早使用國產(chǎn)裝備自主紡絲制備透析膜并規(guī)模化生產(chǎn)的企業(yè)。
山外山也已投入透析膜的自主研發(fā)，經(jīng)過幾年的積累與實踐，尤其是16頭中空纖維膜紡絲實驗生產(chǎn)線的啟用與實驗，取得了諸多紡絲技術(shù)上的突破。
總的來說，行業(yè)內(nèi)具有研發(fā)實力的企業(yè)持續(xù)優(yōu)化安全指標(biāo)控制技術(shù)，提高產(chǎn)品自動檢測技術(shù)，并確保在臨床使用中，中空纖維膜在生物相容性、可瀝濾物控制、溶質(zhì)清除率和超濾率等方面性能保持穩(wěn)定，以比肩進(jìn)口產(chǎn)品。
國產(chǎn)化已邁出關(guān)鍵一步
萬事開頭難，這句話用來形容攻破“卡脖子”技術(shù)的歷程再合適不過。
目前，眾多國內(nèi)企業(yè)在膜材料供應(yīng)安全上做出了努力，與進(jìn)口產(chǎn)品相比，以相近甚至更優(yōu)越的性能、更快的產(chǎn)品交付速度、更高的性價比，在市場上占據(jù)一席之地。
也有從業(yè)者指出，部分國產(chǎn)產(chǎn)品在穩(wěn)定生產(chǎn)、驗證體系、性能穩(wěn)定性方面仍與進(jìn)口產(chǎn)品有較大差距，大型設(shè)備展上最擁擠的往往是少數(shù)幾家展臺，一些國產(chǎn)產(chǎn)品展臺冷清。盡管如此，我們也要看到，已經(jīng)實現(xiàn)了從0到1突破的企業(yè)，從未停下深入研發(fā)、持續(xù)迭代的腳步；同時，更多企業(yè)在關(guān)鍵技術(shù)研發(fā)上投入成本，將自主創(chuàng)新作為核心任務(wù)目標(biāo)。
無論如何，已經(jīng)邁出的第一步，就是未來坦途的開端。
參考資料：
江南大學(xué)：國內(nèi)首臺！體外呼吸機(jī)（ECMO）膜材料編織裝備江南造！
膜科學(xué)與技術(shù)：膜技術(shù)在單克隆抗體分離純化中的應(yīng)用研究進(jìn)展
中國石油報：好消息！醫(yī)用材料國產(chǎn)化實現(xiàn)重大進(jìn)展！威高血凈招股書