文|動脈網(wǎng)
“陽光明媚。今年在美國的時間，比過去十幾年加在一起都要多?！霸?月末的一條微信朋友圈中，百奧賽圖創(chuàng)始人沈月雷如此感嘆。次月，他又邀請大家推薦抗體人才，加入百奧賽圖波士頓團隊，一起跳出現(xiàn)有的框架，設(shè)計下一代抗體藥物。作為國內(nèi)三大實驗小鼠上市公司之一，百奧賽圖上一年度的海外業(yè)務(wù)增長迅速，創(chuàng)造的收入超過了國內(nèi)市場。
實驗小鼠沒有國界，但養(yǎng)鼠人卻有。千禧年后才剛剛起步的國內(nèi)實驗小鼠行業(yè)，踩在PD-1等明星靶點的節(jié)奏上，享受創(chuàng)新藥的紅利而迅速壯大，現(xiàn)在開始有了服務(wù)全球最大醫(yī)藥市場研發(fā)的能力。不止百奧賽圖，從藥康生物、南模生物的財報看，2023年的海外市場營收，都成了公司總體業(yè)績的關(guān)鍵拉動力。
被突如其來的創(chuàng)新藥寒冬撞得暈頭轉(zhuǎn)向的中國小鼠，好像又行了。
到制藥最強的地方去
對于國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)而言，出海并非新鮮事。在任何一個細分領(lǐng)域，都能找到幾家幸運企業(yè)，在海外市場上賺到了逆境中的錢。但如實驗小鼠一般，上市公司業(yè)績增長齊齊都由海外業(yè)務(wù)拉動的，實屬罕見。
2023年，百奧賽圖實現(xiàn)營業(yè)收入7.17億元，同比增長約34%。其中，海外業(yè)務(wù)實現(xiàn)營業(yè)收入4.08億元，同比增長約66%，海外業(yè)務(wù)收入超過國內(nèi)業(yè)務(wù)，營收占比達到57%。同年，藥康生物海外市場實現(xiàn)收入 9295.16 萬元，同比增長 39.94%，遠高于總營收20.57%的漲幅，海外收入的營收占比上升至 14.94%；南模生物實現(xiàn)營業(yè)收入 3.66億元，同比增長 20.99%，錄得海外市場收入4023.06萬元，同比增長23.06%，高于總營收增長水平。
2023年國內(nèi)上市的實驗小鼠企業(yè)海外業(yè)務(wù)相關(guān)財務(wù)數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)來源：各企業(yè)2023年財報
他們借以出海的小鼠模型，是現(xiàn)代藥物開發(fā)的重要工具。小鼠繁殖能力強、世代周期短，組織器官結(jié)構(gòu)和細胞功能結(jié)構(gòu)與人類相似、基因組與人類高度同源，是科學探索和藥物開發(fā)中，應(yīng)用最廣泛的模式動物。更重要的是，利用各種基因編輯技術(shù)，把目的 DNA 片段導入小鼠細胞，或者從中刪除，實現(xiàn)內(nèi)源基因的修改，就可以構(gòu)造出模擬人類特定生理、病理、細胞特征的各種小鼠模型，為新藥的靶點研究、藥效評估提供更直觀的參考。
在國內(nèi)，實驗小鼠行業(yè)起步較晚。2000 年前后，如今主流的本土商業(yè)化實驗動物小鼠模型公司才先后成立。經(jīng)過20多年發(fā)展，行業(yè)領(lǐng)先公司已經(jīng)初具規(guī)模，部分品類小鼠模型全球領(lǐng)先，如基因敲除品系、人源化品系等，國內(nèi)企業(yè)的模型研究、模型創(chuàng)制在技術(shù)層面已經(jīng)居于世界前列。
但總體而言，國內(nèi)實驗鼠行業(yè)集中度仍然相對較低，整體的商業(yè)化應(yīng)用模式、規(guī)范標準制定仍有待提高。據(jù)Frost&Sullivan發(fā)布數(shù)據(jù)，2019年，在國內(nèi)實驗小鼠產(chǎn)品及服務(wù)市場中，維通利華市場占比為7.7%，居于首位。藥康生物是國內(nèi)市場占有率最大的實驗小鼠企業(yè)，占比為6.7%，居第二。
“目前來看，實驗小鼠出海這塊，藥康生物和百奧賽圖是做得最好的。”Pivotal（鼎豐資本）管理合伙人柳丹博士指出，“出海的做法已經(jīng)在國內(nèi)實驗小鼠行業(yè)形成趨勢，各家都在努力往海外走，但除了這兩三家外，由于海外口碑尚未建立、出海經(jīng)驗不足等因素，大多還沒能取得實質(zhì)性的進展。”
國內(nèi)主要實驗小鼠企業(yè)海外業(yè)務(wù)布局，數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)根據(jù)公開信息整理
其中，百奧賽圖布局海外市場的時間最早。2009年，百奧賽圖成立。成立之初，百奧賽圖就對海外市場做了戰(zhàn)略性布局。2018 年開始，百奧賽圖逐步對北美，歐洲及亞太銷售網(wǎng)絡(luò)進行升級，建立了完善的全球化銷售網(wǎng)絡(luò)體系。
緊隨其后的是藥康生物。2019年末，藥康生物開啟國際化進程，開設(shè)了美國子公司，和歐洲辦事處。此后的2022年8月，藥康生物與全球最大的動物模型供應(yīng)商之一Charles River達成NCG小鼠在美國、歐洲、英國等市場的戰(zhàn)略分銷協(xié)議，到2024年第一季度，藥康生物的首個海外生產(chǎn)設(shè)施落地 San Diego，并正式啟用。
南模生物的國際化進程啟動相對較晚。2023年，南模生物在美國 Texas 購置房產(chǎn)設(shè)立美國基地。他們計劃當?shù)厥姓献鳎餐闪⒘松镝t(yī)藥孵化器，吸引部分生物醫(yī)藥初創(chuàng)公司入駐，并提供 CRO 服務(wù)。不過，南模生物坦言，美國國基地暫時未進行動物房的裝修投入。此外，2024年6月，南模生物與冠科生物簽署了一項為期五年的全球合作協(xié)議，為市場提供更優(yōu)質(zhì)的模型資源和CRO服務(wù)。南模生物表示，2024年，將持續(xù)擴充海外BD團隊，尤其是加大在 Boston、State of California 等生物醫(yī)藥發(fā)達地區(qū)的 BD 招聘力度。
除此之外，賽業(yè)生物也在美國加州設(shè)立了子公司。從已經(jīng)落地海外市場的國內(nèi)實驗小鼠布局來看，都將地區(qū)重點都放在北美。這背后的原因在于，作為醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)活躍區(qū)域，北美也是全球最大的動物模型市場。
不同于國內(nèi)新藥研發(fā)的驟然趨冷，即便是2023年，全球醫(yī)藥研發(fā)管線數(shù)量也處于上升中。根據(jù) Pharma Intelligence 數(shù)據(jù)，2023 年，全球醫(yī)藥研發(fā)管線數(shù)量為 21292條，同比增長 5.89%。這個增速低于 2022年，但是仍然高于2021年。而這些醫(yī)藥研發(fā)管線，大半集中在北美市場。持續(xù)增長的醫(yī)藥研發(fā)管線，不斷推高實驗小鼠的市場天花板。
增長密碼：搶跑藥效評價市場的機會
當然，北美市場的醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)相對成熟，去分享這個市場增長的國內(nèi)實驗小鼠，競爭門檻并不低。
“現(xiàn)階段，國內(nèi)實驗小鼠出海，主要面向海外的醫(yī)藥工業(yè)市場，科研市場也有涉足，但醫(yī)藥工業(yè)市場的需求是比較旺盛的?！绷び^察到，“在這方面，國內(nèi)企業(yè)相對較快的交付節(jié)奏，也能在國際市場上形成一定的競爭優(yōu)勢?！?/p>
值得注意的是，在海外市場上，國內(nèi)實驗小鼠企業(yè)的角色，并不局限于做純粹的實驗動物提供商，而是提供專業(yè)的新藥研發(fā)特定環(huán)節(jié)技術(shù)服務(wù)，這就與傳統(tǒng)的實驗小鼠巨頭拉開了差距。實際上，作為全球?qū)嶒炇簖堫^，Charles River在競爭激烈海外的成熟市場上，銷售的主要產(chǎn)品是低毛利的普通小鼠。2020年，Charles River的綜合毛利率僅為36.72%。而在2023年，藥康生物、南模生物的海外業(yè)務(wù)毛利率分別達到75.05%和79.31%。原因在于，他們所使用的實驗小鼠，高端品系占比更高，業(yè)務(wù)附加值也更強。
在現(xiàn)代制藥場景中，實驗小鼠主要被用于新藥研發(fā)中的藥效、安全性評價等環(huán)節(jié)。其中，國內(nèi)小鼠在海外市場上，主要圍繞藥效評價提供相關(guān)服務(wù)。藥效研究，即驗證藥物在不同系統(tǒng)或者模型中的有效性，表征藥物作用的量效、時效關(guān)系，探索藥物的給藥方案，并闡明藥物的作用機制。這個環(huán)節(jié)是新藥開發(fā)過程中的重要內(nèi)容，而在疾病相關(guān)動物模型中開展的藥效學試驗，是支持臨床擬用適應(yīng)癥和給藥方案的重要依據(jù)。
以海外業(yè)務(wù)規(guī)模較大的藥康生物和百奧賽圖為例。2019年，藥康生物開始推進斑點鼠計劃。商品化小鼠模型銷售是藥康生物的核心業(yè)務(wù)，包括斑點鼠、免疫缺陷小鼠模型、人源化小鼠模型、疾病小鼠模型與基礎(chǔ)品系小鼠等模型。藥康生物的斑點鼠計劃，本質(zhì)是把模型做好，科研客戶可以直接使用，工業(yè)客戶經(jīng)過優(yōu)化，也可以往產(chǎn)品方向推。在海外，藥康生物可以基于斑點鼠，為用戶提供藥效環(huán)節(jié)的技術(shù)服務(wù)。
而過去幾年間，百奧賽圖持續(xù)投入研發(fā)費用，打造了千鼠萬抗計劃。在2023年的財報中，百奧賽圖這項計劃已經(jīng)完成了初始化，公司成為新藥研發(fā)策源地的愿景往前走了一大步。實踐中，千鼠萬抗提供一種比藥康生物的斑點鼠計劃更靠前的產(chǎn)品和服務(wù)，希望直接做到PCC（臨床前候選藥物）。不過，這種嘗試的成本很高，在更多場景下，百奧賽圖側(cè)重于幫助用戶打通從模型到藥效的業(yè)務(wù)環(huán)節(jié)。
實際上，百奧賽圖偏從新藥研發(fā)的后端往前端走，而藥康生物的業(yè)務(wù)路徑則正好相反，從前端小鼠模型朝后端走，最終都聚焦在中間的藥效評價部分?！皬哪壳皝砜?，國內(nèi)實驗小鼠企業(yè)出海，大都做到GLP（藥品非臨床實驗管理規(guī)范）之前?！绷じ嬖V動脈網(wǎng)，在這些環(huán)節(jié)，科研服務(wù)需求有限，實驗小鼠企業(yè)主要服務(wù)藥企的藥效部門，尤其是需要與反應(yīng)快、成本低的CRO爭搶成熟藥企的藥效評價業(yè)務(wù)?！?/p>
而在藥效評價的過程中，不同CRO各有其擅長的環(huán)節(jié)，實驗小鼠企業(yè)憑借獨特的優(yōu)勢能力參與其中，在足夠大的市場空間里，并不會面臨太過激烈的競爭和拼殺。比如，藥康生物擅長基因編輯小鼠模型的底子，產(chǎn)品體系更綜合技術(shù)更全面，覆蓋各個適應(yīng)癥應(yīng)用；而百奧賽圖則更深耕腫瘤免疫領(lǐng)域，深挖垂直領(lǐng)域的可能性，可以構(gòu)建差異化的競爭壁壘?！按送猓瑖鴥?nèi)一些IPO受阻的CRO企業(yè)，也開始拓展海外藥效市場，但是各有側(cè)重點，細分領(lǐng)域也存在差異?！绷ぱa充到。
出海就一定能贏？
那么，實驗小鼠出海的成功路子，能否被復制？
客觀講，海外實驗小鼠市場需求大、垂直領(lǐng)域競爭還不算激烈，對資質(zhì)也沒有特別要求，不失為國內(nèi)實驗小鼠企業(yè)的理想出路。有從業(yè)者告訴動脈網(wǎng)，通常小鼠實驗室需要滿足一些國際通用認證和微生物控制標準，來確保動物護理、使用的規(guī)范、潔凈，“國內(nèi)頭部的實驗小鼠企業(yè)往往本身就是達到這些標準的?！?/p>
不過，真正把實驗小鼠業(yè)務(wù)搬到海外，并且順利運行，仍然困難重重。
首先，品牌認知的建立很關(guān)鍵，但國內(nèi)企業(yè)還有很長的路要走。在海外，研究者對Jackson Laboratory、Charles River等老牌供應(yīng)商的實驗小鼠認同度極高。比如Jackson Laboratory的小鼠，就被認為知道這是“金標準”小鼠。此前，國內(nèi)某大型CRO實驗動物總監(jiān)曾向南方周末記者表示，在國際上新藥上市、發(fā)表論文，學術(shù)機構(gòu)或監(jiān)管部門“只認那幾家公司的小鼠”。
這背后的底層邏輯在于，實驗小鼠是研究中十分關(guān)鍵的數(shù)據(jù)來源，但本身的穩(wěn)定性頗不可控。通常，在生命科學研究成果發(fā)表以及新藥研究開發(fā)臨床申報過程中，需要明確披露實驗動物的信息來源，知名品牌有助于增強試驗結(jié)果可信度。同時，更換實驗小鼠品系供應(yīng)商，可能會給研究帶來不確定性，而許多研究本身，可重復性就很低。一個新的實驗小鼠品牌要獲得市場仍可，需要長時間的優(yōu)質(zhì)服務(wù)經(jīng)驗積累。
其次，在海外建立穩(wěn)定、專業(yè)的人才團隊，也是漫長的過程。實驗小鼠的培育，是一項對人的要求極高的工作。基因修飾動物模型的研發(fā)包含模型構(gòu)建、種群擴繁、表型分析等流程，僅模型構(gòu)建就包含策略設(shè)計、載體構(gòu)建、小鼠胚胎干細胞轉(zhuǎn)染、受精卵和胚胎的顯微注射、基因型鑒定、模型繁育等多個環(huán)節(jié)，每個環(huán)節(jié)又分別由多道工序組合而成，是對科技研發(fā)、創(chuàng)新升級、知識密集、多學科交叉依賴度的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。
實驗小鼠的高效交付，對企業(yè)的模型研發(fā)能力、動物繁育體系有較高要求，需要大量具備多學科背景的復合型高水平人才做支撐，也需要熟練掌握分子、細胞、顯微注射等技術(shù)的操作人員完成日常工作?，F(xiàn)階段，國內(nèi)實驗小鼠企業(yè)往往自建團隊，去布局北美、歐洲等新藥研發(fā)活躍區(qū)域。在人力成本更高的成熟市場上，構(gòu)建具備核心競爭力的人才團隊，無疑是不小的挑戰(zhàn)。
第三，布局海外的實驗小鼠市場，是重資產(chǎn)投入的生意，對企業(yè)的資金實力、持續(xù)經(jīng)營能力都提出了更高要求。通常，基因修飾動物模型的構(gòu)建、繁育需要在特定環(huán)境中進行，企業(yè)需要建設(shè)符合標準的實驗室、動物設(shè)施以及購置專用設(shè)備，以保證繁育環(huán)境能達到恒溫恒濕、SPF 級別等要求，需要企業(yè)有較高成本的設(shè)施投入。
同時，基因修飾動物模型的制備、擴繁的效率和良率是一個長期積累的過程，而基因修飾動物模型作為活體產(chǎn)品，產(chǎn)品穩(wěn)定性可能存在差別，實驗小鼠性狀受品系背景、基因修飾方式、飼養(yǎng)環(huán)境影響，甚至實驗設(shè)施的不同都有可能造成小鼠表型的不同，進而影響實驗結(jié)果。從這個意義上講，實驗小鼠企業(yè)設(shè)施運營管理面臨極高要求，企業(yè)需要不斷加強研發(fā)積累、優(yōu)化產(chǎn)品開發(fā)，來持續(xù)滿足實驗生產(chǎn)條件。
走出國門的實驗小鼠，為世界試藥，也給實驗小鼠企業(yè)帶來了可觀的商業(yè)回報，這個變化給了中國制藥人增加了信心。但能夠在海外市場掘金，企業(yè)還應(yīng)該量力而行。