文|動(dòng)脈網(wǎng)
“陽(yáng)光明媚。今年在美國(guó)的時(shí)間，比過(guò)去十幾年加在一起都要多?！霸?月末的一條微信朋友圈中，百奧賽圖創(chuàng)始人沈月雷如此感嘆。次月，他又邀請(qǐng)大家推薦抗體人才，加入百奧賽圖波士頓團(tuán)隊(duì)，一起跳出現(xiàn)有的框架，設(shè)計(jì)下一代抗體藥物。作為國(guó)內(nèi)三大實(shí)驗(yàn)小鼠上市公司之一，百奧賽圖上一年度的海外業(yè)務(wù)增長(zhǎng)迅速，創(chuàng)造的收入超過(guò)了國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。
實(shí)驗(yàn)小鼠沒(méi)有國(guó)界，但養(yǎng)鼠人卻有。千禧年后才剛剛起步的國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)小鼠行業(yè)，踩在PD-1等明星靶點(diǎn)的節(jié)奏上，享受創(chuàng)新藥的紅利而迅速壯大，現(xiàn)在開始有了服務(wù)全球最大醫(yī)藥市場(chǎng)研發(fā)的能力。不止百奧賽圖，從藥康生物、南模生物的財(cái)報(bào)看，2023年的海外市場(chǎng)營(yíng)收，都成了公司總體業(yè)績(jī)的關(guān)鍵拉動(dòng)力。
被突如其來(lái)的創(chuàng)新藥寒冬撞得暈頭轉(zhuǎn)向的中國(guó)小鼠，好像又行了。
到制藥最強(qiáng)的地方去
對(duì)于國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)而言，出海并非新鮮事。在任何一個(gè)細(xì)分領(lǐng)域，都能找到幾家幸運(yùn)企業(yè)，在海外市場(chǎng)上賺到了逆境中的錢。但如實(shí)驗(yàn)小鼠一般，上市公司業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)齊齊都由海外業(yè)務(wù)拉動(dòng)的，實(shí)屬罕見。
2023年，百奧賽圖實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入7.17億元，同比增長(zhǎng)約34%。其中，海外業(yè)務(wù)實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入4.08億元，同比增長(zhǎng)約66%，海外業(yè)務(wù)收入超過(guò)國(guó)內(nèi)業(yè)務(wù)，營(yíng)收占比達(dá)到57%。同年，藥康生物海外市場(chǎng)實(shí)現(xiàn)收入 9295.16 萬(wàn)元，同比增長(zhǎng) 39.94%，遠(yuǎn)高于總營(yíng)收20.57%的漲幅，海外收入的營(yíng)收占比上升至 14.94%；南模生物實(shí)現(xiàn)營(yíng)業(yè)收入 3.66億元，同比增長(zhǎng) 20.99%，錄得海外市場(chǎng)收入4023.06萬(wàn)元，同比增長(zhǎng)23.06%，高于總營(yíng)收增長(zhǎng)水平。
2023年國(guó)內(nèi)上市的實(shí)驗(yàn)小鼠企業(yè)海外業(yè)務(wù)相關(guān)財(cái)務(wù)數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)來(lái)源：各企業(yè)2023年財(cái)報(bào)
他們借以出海的小鼠模型，是現(xiàn)代藥物開發(fā)的重要工具。小鼠繁殖能力強(qiáng)、世代周期短，組織器官結(jié)構(gòu)和細(xì)胞功能結(jié)構(gòu)與人類相似、基因組與人類高度同源，是科學(xué)探索和藥物開發(fā)中，應(yīng)用最廣泛的模式動(dòng)物。更重要的是，利用各種基因編輯技術(shù)，把目的 DNA 片段導(dǎo)入小鼠細(xì)胞，或者從中刪除，實(shí)現(xiàn)內(nèi)源基因的修改，就可以構(gòu)造出模擬人類特定生理、病理、細(xì)胞特征的各種小鼠模型，為新藥的靶點(diǎn)研究、藥效評(píng)估提供更直觀的參考。
在國(guó)內(nèi)，實(shí)驗(yàn)小鼠行業(yè)起步較晚。2000 年前后，如今主流的本土商業(yè)化實(shí)驗(yàn)動(dòng)物小鼠模型公司才先后成立。經(jīng)過(guò)20多年發(fā)展，行業(yè)領(lǐng)先公司已經(jīng)初具規(guī)模，部分品類小鼠模型全球領(lǐng)先，如基因敲除品系、人源化品系等，國(guó)內(nèi)企業(yè)的模型研究、模型創(chuàng)制在技術(shù)層面已經(jīng)居于世界前列。
但總體而言，國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)鼠行業(yè)集中度仍然相對(duì)較低，整體的商業(yè)化應(yīng)用模式、規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)制定仍有待提高。據(jù)Frost&Sullivan發(fā)布數(shù)據(jù)，2019年，在國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)小鼠產(chǎn)品及服務(wù)市場(chǎng)中，維通利華市場(chǎng)占比為7.7%，居于首位。藥康生物是國(guó)內(nèi)市場(chǎng)占有率最大的實(shí)驗(yàn)小鼠企業(yè)，占比為6.7%，居第二。
“目前來(lái)看，實(shí)驗(yàn)小鼠出海這塊，藥康生物和百奧賽圖是做得最好的?！盤ivotal（鼎豐資本）管理合伙人柳丹博士指出，“出海的做法已經(jīng)在國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)小鼠行業(yè)形成趨勢(shì)，各家都在努力往海外走，但除了這兩三家外，由于海外口碑尚未建立、出海經(jīng)驗(yàn)不足等因素，大多還沒(méi)能取得實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展?！?/p>
國(guó)內(nèi)主要實(shí)驗(yàn)小鼠企業(yè)海外業(yè)務(wù)布局，數(shù)據(jù)來(lái)源：動(dòng)脈網(wǎng)根據(jù)公開信息整理
其中，百奧賽圖布局海外市場(chǎng)的時(shí)間最早。2009年，百奧賽圖成立。成立之初，百奧賽圖就對(duì)海外市場(chǎng)做了戰(zhàn)略性布局。2018 年開始，百奧賽圖逐步對(duì)北美，歐洲及亞太銷售網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行升級(jí)，建立了完善的全球化銷售網(wǎng)絡(luò)體系。
緊隨其后的是藥康生物。2019年末，藥康生物開啟國(guó)際化進(jìn)程，開設(shè)了美國(guó)子公司，和歐洲辦事處。此后的2022年8月，藥康生物與全球最大的動(dòng)物模型供應(yīng)商之一Charles River達(dá)成NCG小鼠在美國(guó)、歐洲、英國(guó)等市場(chǎng)的戰(zhàn)略分銷協(xié)議，到2024年第一季度，藥康生物的首個(gè)海外生產(chǎn)設(shè)施落地 San Diego，并正式啟用。
南模生物的國(guó)際化進(jìn)程啟動(dòng)相對(duì)較晚。2023年，南模生物在美國(guó) Texas 購(gòu)置房產(chǎn)設(shè)立美國(guó)基地。他們計(jì)劃當(dāng)?shù)厥姓献鳎餐闪⒘松镝t(yī)藥孵化器，吸引部分生物醫(yī)藥初創(chuàng)公司入駐，并提供 CRO 服務(wù)。不過(guò)，南模生物坦言，美國(guó)國(guó)基地暫時(shí)未進(jìn)行動(dòng)物房的裝修投入。此外，2024年6月，南模生物與冠科生物簽署了一項(xiàng)為期五年的全球合作協(xié)議，為市場(chǎng)提供更優(yōu)質(zhì)的模型資源和CRO服務(wù)。南模生物表示，2024年，將持續(xù)擴(kuò)充海外BD團(tuán)隊(duì)，尤其是加大在 Boston、State of California 等生物醫(yī)藥發(fā)達(dá)地區(qū)的 BD 招聘力度。
除此之外，賽業(yè)生物也在美國(guó)加州設(shè)立了子公司。從已經(jīng)落地海外市場(chǎng)的國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)小鼠布局來(lái)看，都將地區(qū)重點(diǎn)都放在北美。這背后的原因在于，作為醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)活躍區(qū)域，北美也是全球最大的動(dòng)物模型市場(chǎng)。
不同于國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)的驟然趨冷，即便是2023年，全球醫(yī)藥研發(fā)管線數(shù)量也處于上升中。根據(jù) Pharma Intelligence 數(shù)據(jù)，2023 年，全球醫(yī)藥研發(fā)管線數(shù)量為 21292條，同比增長(zhǎng) 5.89%。這個(gè)增速低于 2022年，但是仍然高于2021年。而這些醫(yī)藥研發(fā)管線，大半集中在北美市場(chǎng)。持續(xù)增長(zhǎng)的醫(yī)藥研發(fā)管線，不斷推高實(shí)驗(yàn)小鼠的市場(chǎng)天花板。
增長(zhǎng)密碼：搶跑藥效評(píng)價(jià)市場(chǎng)的機(jī)會(huì)
當(dāng)然，北美市場(chǎng)的醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)相對(duì)成熟，去分享這個(gè)市場(chǎng)增長(zhǎng)的國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)小鼠，競(jìng)爭(zhēng)門檻并不低。
“現(xiàn)階段，國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)小鼠出海，主要面向海外的醫(yī)藥工業(yè)市場(chǎng)，科研市場(chǎng)也有涉足，但醫(yī)藥工業(yè)市場(chǎng)的需求是比較旺盛的?！绷び^察到，“在這方面，國(guó)內(nèi)企業(yè)相對(duì)較快的交付節(jié)奏，也能在國(guó)際市場(chǎng)上形成一定的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)?！?/p>
值得注意的是，在海外市場(chǎng)上，國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)小鼠企業(yè)的角色，并不局限于做純粹的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物提供商，而是提供專業(yè)的新藥研發(fā)特定環(huán)節(jié)技術(shù)服務(wù)，這就與傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)小鼠巨頭拉開了差距。實(shí)際上，作為全球?qū)嶒?yàn)鼠龍頭，Charles River在競(jìng)爭(zhēng)激烈海外的成熟市場(chǎng)上，銷售的主要產(chǎn)品是低毛利的普通小鼠。2020年，Charles River的綜合毛利率僅為36.72%。而在2023年，藥康生物、南模生物的海外業(yè)務(wù)毛利率分別達(dá)到75.05%和79.31%。原因在于，他們所使用的實(shí)驗(yàn)小鼠，高端品系占比更高，業(yè)務(wù)附加值也更強(qiáng)。
在現(xiàn)代制藥場(chǎng)景中，實(shí)驗(yàn)小鼠主要被用于新藥研發(fā)中的藥效、安全性評(píng)價(jià)等環(huán)節(jié)。其中，國(guó)內(nèi)小鼠在海外市場(chǎng)上，主要圍繞藥效評(píng)價(jià)提供相關(guān)服務(wù)。藥效研究，即驗(yàn)證藥物在不同系統(tǒng)或者模型中的有效性，表征藥物作用的量效、時(shí)效關(guān)系，探索藥物的給藥方案，并闡明藥物的作用機(jī)制。這個(gè)環(huán)節(jié)是新藥開發(fā)過(guò)程中的重要內(nèi)容，而在疾病相關(guān)動(dòng)物模型中開展的藥效學(xué)試驗(yàn)，是支持臨床擬用適應(yīng)癥和給藥方案的重要依據(jù)。
以海外業(yè)務(wù)規(guī)模較大的藥康生物和百奧賽圖為例。2019年，藥康生物開始推進(jìn)斑點(diǎn)鼠計(jì)劃。商品化小鼠模型銷售是藥康生物的核心業(yè)務(wù)，包括斑點(diǎn)鼠、免疫缺陷小鼠模型、人源化小鼠模型、疾病小鼠模型與基礎(chǔ)品系小鼠等模型。藥康生物的斑點(diǎn)鼠計(jì)劃，本質(zhì)是把模型做好，科研客戶可以直接使用，工業(yè)客戶經(jīng)過(guò)優(yōu)化，也可以往產(chǎn)品方向推。在海外，藥康生物可以基于斑點(diǎn)鼠，為用戶提供藥效環(huán)節(jié)的技術(shù)服務(wù)。
而過(guò)去幾年間，百奧賽圖持續(xù)投入研發(fā)費(fèi)用，打造了千鼠萬(wàn)抗計(jì)劃。在2023年的財(cái)報(bào)中，百奧賽圖這項(xiàng)計(jì)劃已經(jīng)完成了初始化，公司成為新藥研發(fā)策源地的愿景往前走了一大步。實(shí)踐中，千鼠萬(wàn)抗提供一種比藥康生物的斑點(diǎn)鼠計(jì)劃更靠前的產(chǎn)品和服務(wù)，希望直接做到PCC（臨床前候選藥物）。不過(guò)，這種嘗試的成本很高，在更多場(chǎng)景下，百奧賽圖側(cè)重于幫助用戶打通從模型到藥效的業(yè)務(wù)環(huán)節(jié)。
實(shí)際上，百奧賽圖偏從新藥研發(fā)的后端往前端走，而藥康生物的業(yè)務(wù)路徑則正好相反，從前端小鼠模型朝后端走，最終都聚焦在中間的藥效評(píng)價(jià)部分?！皬哪壳皝?lái)看，國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)小鼠企業(yè)出海，大都做到GLP（藥品非臨床實(shí)驗(yàn)管理規(guī)范）之前?！绷じ嬖V動(dòng)脈網(wǎng)，在這些環(huán)節(jié)，科研服務(wù)需求有限，實(shí)驗(yàn)小鼠企業(yè)主要服務(wù)藥企的藥效部門，尤其是需要與反應(yīng)快、成本低的CRO爭(zhēng)搶成熟藥企的藥效評(píng)價(jià)業(yè)務(wù)?！?/p>
而在藥效評(píng)價(jià)的過(guò)程中，不同CRO各有其擅長(zhǎng)的環(huán)節(jié)，實(shí)驗(yàn)小鼠企業(yè)憑借獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)能力參與其中，在足夠大的市場(chǎng)空間里，并不會(huì)面臨太過(guò)激烈的競(jìng)爭(zhēng)和拼殺。比如，藥康生物擅長(zhǎng)基因編輯小鼠模型的底子，產(chǎn)品體系更綜合技術(shù)更全面，覆蓋各個(gè)適應(yīng)癥應(yīng)用；而百奧賽圖則更深耕腫瘤免疫領(lǐng)域，深挖垂直領(lǐng)域的可能性，可以構(gòu)建差異化的競(jìng)爭(zhēng)壁壘?！按送?，國(guó)內(nèi)一些IPO受阻的CRO企業(yè)，也開始拓展海外藥效市場(chǎng)，但是各有側(cè)重點(diǎn)，細(xì)分領(lǐng)域也存在差異?！绷ぱa(bǔ)充到。
出海就一定能贏？
那么，實(shí)驗(yàn)小鼠出海的成功路子，能否被復(fù)制？
客觀講，海外實(shí)驗(yàn)小鼠市場(chǎng)需求大、垂直領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)還不算激烈，對(duì)資質(zhì)也沒(méi)有特別要求，不失為國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)小鼠企業(yè)的理想出路。有從業(yè)者告訴動(dòng)脈網(wǎng)，通常小鼠實(shí)驗(yàn)室需要滿足一些國(guó)際通用認(rèn)證和微生物控制標(biāo)準(zhǔn)，來(lái)確保動(dòng)物護(hù)理、使用的規(guī)范、潔凈，“國(guó)內(nèi)頭部的實(shí)驗(yàn)小鼠企業(yè)往往本身就是達(dá)到這些標(biāo)準(zhǔn)的?！?/p>
不過(guò)，真正把實(shí)驗(yàn)小鼠業(yè)務(wù)搬到海外，并且順利運(yùn)行，仍然困難重重。
首先，品牌認(rèn)知的建立很關(guān)鍵，但國(guó)內(nèi)企業(yè)還有很長(zhǎng)的路要走。在海外，研究者對(duì)Jackson Laboratory、Charles River等老牌供應(yīng)商的實(shí)驗(yàn)小鼠認(rèn)同度極高。比如Jackson Laboratory的小鼠，就被認(rèn)為知道這是“金標(biāo)準(zhǔn)”小鼠。此前，國(guó)內(nèi)某大型CRO實(shí)驗(yàn)動(dòng)物總監(jiān)曾向南方周末記者表示，在國(guó)際上新藥上市、發(fā)表論文，學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)或監(jiān)管部門“只認(rèn)那幾家公司的小鼠”。
這背后的底層邏輯在于，實(shí)驗(yàn)小鼠是研究中十分關(guān)鍵的數(shù)據(jù)來(lái)源，但本身的穩(wěn)定性頗不可控。通常，在生命科學(xué)研究成果發(fā)表以及新藥研究開發(fā)臨床申報(bào)過(guò)程中，需要明確披露實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的信息來(lái)源，知名品牌有助于增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果可信度。同時(shí)，更換實(shí)驗(yàn)小鼠品系供應(yīng)商，可能會(huì)給研究帶來(lái)不確定性，而許多研究本身，可重復(fù)性就很低。一個(gè)新的實(shí)驗(yàn)小鼠品牌要獲得市場(chǎng)仍可，需要長(zhǎng)時(shí)間的優(yōu)質(zhì)服務(wù)經(jīng)驗(yàn)積累。
其次，在海外建立穩(wěn)定、專業(yè)的人才團(tuán)隊(duì)，也是漫長(zhǎng)的過(guò)程。實(shí)驗(yàn)小鼠的培育，是一項(xiàng)對(duì)人的要求極高的工作?；蛐揎梽?dòng)物模型的研發(fā)包含模型構(gòu)建、種群擴(kuò)繁、表型分析等流程，僅模型構(gòu)建就包含策略設(shè)計(jì)、載體構(gòu)建、小鼠胚胎干細(xì)胞轉(zhuǎn)染、受精卵和胚胎的顯微注射、基因型鑒定、模型繁育等多個(gè)環(huán)節(jié)，每個(gè)環(huán)節(jié)又分別由多道工序組合而成，是對(duì)科技研發(fā)、創(chuàng)新升級(jí)、知識(shí)密集、多學(xué)科交叉依賴度的高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)。
實(shí)驗(yàn)小鼠的高效交付，對(duì)企業(yè)的模型研發(fā)能力、動(dòng)物繁育體系有較高要求，需要大量具備多學(xué)科背景的復(fù)合型高水平人才做支撐，也需要熟練掌握分子、細(xì)胞、顯微注射等技術(shù)的操作人員完成日常工作。現(xiàn)階段，國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)小鼠企業(yè)往往自建團(tuán)隊(duì)，去布局北美、歐洲等新藥研發(fā)活躍區(qū)域。在人力成本更高的成熟市場(chǎng)上，構(gòu)建具備核心競(jìng)爭(zhēng)力的人才團(tuán)隊(duì)，無(wú)疑是不小的挑戰(zhàn)。
第三，布局海外的實(shí)驗(yàn)小鼠市場(chǎng)，是重資產(chǎn)投入的生意，對(duì)企業(yè)的資金實(shí)力、持續(xù)經(jīng)營(yíng)能力都提出了更高要求。通常，基因修飾動(dòng)物模型的構(gòu)建、繁育需要在特定環(huán)境中進(jìn)行，企業(yè)需要建設(shè)符合標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室、動(dòng)物設(shè)施以及購(gòu)置專用設(shè)備，以保證繁育環(huán)境能達(dá)到恒溫恒濕、SPF 級(jí)別等要求，需要企業(yè)有較高成本的設(shè)施投入。
同時(shí)，基因修飾動(dòng)物模型的制備、擴(kuò)繁的效率和良率是一個(gè)長(zhǎng)期積累的過(guò)程，而基因修飾動(dòng)物模型作為活體產(chǎn)品，產(chǎn)品穩(wěn)定性可能存在差別，實(shí)驗(yàn)小鼠性狀受品系背景、基因修飾方式、飼養(yǎng)環(huán)境影響，甚至實(shí)驗(yàn)設(shè)施的不同都有可能造成小鼠表型的不同，進(jìn)而影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。從這個(gè)意義上講，實(shí)驗(yàn)小鼠企業(yè)設(shè)施運(yùn)營(yíng)管理面臨極高要求，企業(yè)需要不斷加強(qiáng)研發(fā)積累、優(yōu)化產(chǎn)品開發(fā)，來(lái)持續(xù)滿足實(shí)驗(yàn)生產(chǎn)條件。
走出國(guó)門的實(shí)驗(yàn)小鼠，為世界試藥，也給實(shí)驗(yàn)小鼠企業(yè)帶來(lái)了可觀的商業(yè)回報(bào)，這個(gè)變化給了中國(guó)制藥人增加了信心。但能夠在海外市場(chǎng)掘金，企業(yè)還應(yīng)該量力而行。