界面新聞記者 | 陳楊
界面新聞編輯 | 謝欣
當?shù)貢r間7月2日，跨國藥企禮來（Lilly）宣布，其阿爾茨海默?。ˋD）新藥Donanemab（商品名：Kisunla）獲美國食藥監(jiān)局（FDA）批準，用于治療早期癥狀性AD，包括輕度認知障礙（MCI）患者及患有輕度癡呆階段的AD患者。該藥也成為FDA批準的第二款減緩AD進展的藥物。
AD領域向來被稱為“研發(fā)墳場”。Donanemab對標的是渤健/衛(wèi)材的同類新藥Lecanemab（侖卡奈單抗，商品名：Leqembi、樂意保）。后者于2023年1月獲FDA加速批準，7月獲FDA完全批準，成為近20年來首款獲FDA完全批準的AD新藥。
在此之下，Donanemab同樣備受關注。不過，這兩款藥物雖然均以AD領域主流的Aβ（β-淀粉樣蛋白）假說為基礎，均為抗Aβ單抗，但作用機制有所不同。
Aβ假說認為，AD患者腦部Aβ異常沉積，可能引發(fā)Tau蛋白過度磷酸化、神經(jīng)遞質紊亂、氧化應激等系列反應，導致神經(jīng)元受損，繼而癡呆。因此阻止Aβ沉積被認為是可靠的治療策略。
在人體中，Aβ經(jīng)過不斷聚集，會以單體、寡聚體、纖維等不同階段狀態(tài)存在，最終形成斑塊。其中，寡聚體Aβ被認為是導致AD中認知功能障礙和神經(jīng)退變的重要因素。
由此，該領域藥物開發(fā)也靶向了不同階段的Aβ。其中，Lecanemab高度結合可溶性Aβ原纖維，Donanemab則靶向結合N端焦谷氨酸化修飾的Aβ斑塊。
本次獲批，禮來提到，Donanemab是首個且唯一有限療程的淀粉樣斑塊靶向療法。當患者達到一定的淀粉樣斑塊清除率，即可停止用藥。這也被認為可以減輕AD的治療負擔。Lecanemab則沒有相關停藥方案。
不過，Donanemab的上市過程并不順利。2023年1月，F(xiàn)DA拒絕加速批準Donanemab。原因即是因為停藥，禮來遞交的2期臨床TRAILBLAZER-ALZ研究中，接受至少12個月Donanemab持續(xù)治療的患者數(shù)據(jù)有限。
4個月后，禮來于同年5月獲得該藥3期臨床TRAILBLAZER-ALZ 2研究的陽性結果，并在6月再次遞交上市申請。不過此后，該藥又遭遇2次監(jiān)管審批延期。今年6月，F(xiàn)DA還針對該藥召開了外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會（PCNS）會議。
TRAILBLAZER-ALZ 2研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究，共入組1736名受試者。試驗主要終點為AD綜合評定量表（iADRS）評分變化，次要終點包括臨床癡呆評定量表（CDR-SB）評分變化。兩者均用于評估患者的認知能力和生活自理能力。
結果顯示，在全人群中，相比于安慰劑組，Donanemab治療組在iADRS和CDR-SB評分上的惡化速度分別減緩22%、29%。在低/中tau蛋白水平患者即主要分析人群中，Donanemab治療組則將前述兩個評分上的惡化速度分別減緩35%、36%。此外，在全人群中，該藥相比安慰劑可以降低37%的疾病進展風險。
不過安全性方面，Donanemab被認為遜色于Lecanemab。在TRAILBLAZER-ALZ 2研究中，Donanemab治療組和安慰劑組的死亡率分別為1.9%、1.1%；嚴重不良事件發(fā)生率分別為17.4%、15.8%。
此外，淀粉樣蛋白相關成像異常（ARIA）是同類藥物常見的副作用。Donanemab治療組在淀粉樣蛋白相關腦水腫（ARIA-E）和淀粉樣蛋白相關微出血（ARIA-H）上的發(fā)生率分別為24%、19.7%，而這兩個數(shù)據(jù)在安慰劑組分別為1.9%和7.4%。
Lecanemab的3期臨床Clarity AD研究結果則顯示，Lecanemab組和安慰劑組分別有0.7%和0.8%的參與者死亡，嚴重不良事件發(fā)生率分別為14.0%、11.3%。Lecanemab組ARIA-E、ARIA-H的發(fā)生率分別為12.5%、17.0%，安慰劑組分別為1.7%、8.7%。
價格方面，Donanemab價格為695.65美元/瓶，其6個月、12個月、18個月治療費用分別為1.25萬美元、3.2萬美元、4.87萬美元。 禮來稱，在接受該藥物治療的人群中，基于淀粉樣斑塊的清除率，分別有17%、47%、69%的患者在6個月、12個月、18個月完成治療。相比之下，Lecanemab在美國的年治療費用為2.65萬美元。
除Donanemab，禮來還有一款同靶點的抗體療法Remternetug在研，在全球和國內均處于臨床3期階段。
國內方面，Donanemab的新藥上市申請已于2023年10月獲國家藥監(jiān)局（NMPA）受理。2024年1月，Lecanemab已在國內獲批。其定價為2508元/瓶，年治療費用約為18萬元。