文|MedTrend醫(yī)趨勢

在2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)（ESMO）主席研討會(huì)現(xiàn)場，當(dāng)墨爾本Peter MacCallum癌癥中心的Ben Solomon教授將ALINA研究的幻燈翻頁至主要終點(diǎn)——無病生存期（DFS）的瞬間，全場的空氣仿佛都為之凝固：阿來替尼將ALK陽性肺癌患者術(shù)后的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了76%，近九成患者術(shù)后3年無病生存。在以精準(zhǔn)治療手段治愈肺癌的道路上，人類又邁進(jìn)了一大步。

緊隨其后的2024年，肺癌領(lǐng)域多項(xiàng)重磅成果陸續(xù)到來，仿佛預(yù)示著靶向治療剛問世時(shí)，業(yè)內(nèi)知名專家給出的“肺癌將被治愈”的預(yù)言即將照進(jìn)現(xiàn)實(shí)。4月，基于ALINA研究，阿來替尼被FDA批準(zhǔn)用于ALK陽性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者術(shù)后的輔助治療，標(biāo)志著靶向治療首次進(jìn)軍早期可手術(shù)的ALK陽性肺癌人群。2024年ASCO會(huì)議，輝瑞、阿斯利康等多家公司的肺癌研究入選Late-breaking abstract（LBA）。近期，阿來替尼用于輔助治療的新適應(yīng)癥也即將在中國獲批。

與肺癌的博弈是一場沒有硝煙的戰(zhàn)爭，在精準(zhǔn)治療理念指引下，如今的局面匯聚了幾代人的上下求索：基礎(chǔ)研究的發(fā)展揭示了肺癌發(fā)生和發(fā)展的復(fù)雜機(jī)制。而創(chuàng)新藥研發(fā)又為科學(xué)成果轉(zhuǎn)化提供了有力載體，為患者帶來新的希望：更精準(zhǔn)的藥物、更多的治療選擇、更長的生存期，更高的生活質(zhì)量，以及更多“治愈”的可能。

而其中不得不提及的一家企業(yè)便是羅氏。在“將肺癌精準(zhǔn)治療進(jìn)行到底”這條路上，既有挑戰(zhàn)又充滿收獲，而羅氏一路前行、不斷求索，成為這一領(lǐng)域的先行者、推動(dòng)者。

回首來時(shí)路，踏上研發(fā)“精準(zhǔn)”浪潮

肺癌精準(zhǔn)治療源于1984年EGFR突變的發(fā)現(xiàn)。至今，已有超過10個(gè)驅(qū)動(dòng)基因被認(rèn)為與肺癌的發(fā)生明確相關(guān)。

肺癌的發(fā)病率長期位居全球所有癌癥首位，意味著市場的“蛋糕”足夠大，多數(shù)企業(yè)僅需在其中1~2個(gè)靶點(diǎn)上有產(chǎn)品獲批即可立足。而羅氏的志向則遠(yuǎn)不止于此：目前，羅氏在EGFR、ALK、NTRK、ROS1等多個(gè)突變位點(diǎn)中均有靶向藥物獲批，覆蓋靶點(diǎn)的全面程度領(lǐng)跑整個(gè)行業(yè)。

2013年，羅氏第一次射中靶心，F(xiàn)DA批準(zhǔn)第一代EGFR-TKI厄洛替尼用于一線治療EGFR突變晚期NSCLC，成為當(dāng)時(shí)肺癌靶向藥研發(fā)的兩枚“當(dāng)紅炸子雞”之一，特羅凱商品名在醫(yī)藥界廣為知曉。

2015年，羅氏又在另一重要靶點(diǎn)——ALK突變中取得突破，第二代ALK抑制劑阿來替尼獲得FDA通行證，用于克唑替尼耐藥的ALK陽性NSCLC患者，并于2017年11月被FDA批準(zhǔn)作為ALK陽性肺癌治療的一線用藥。

在肺癌中，ALK“鉆石突變”的稱號如今已人盡皆知。而回顧過去，第一代ALK靶向藥雖然對比化療獲益顯著，但療效改善幅度橫向?qū)Ρ韧瑫r(shí)期的第一代EGFR靶向藥并不特別突出。某種程度上，正是阿來替尼讓ALK作為“鉆石靶點(diǎn)”，又延伸了一層含義：該靶點(diǎn)突變的肺癌不再只是稀有，還意味著患者有一點(diǎn) “運(yùn)氣”，可以通過靶向治療實(shí)現(xiàn)長期高質(zhì)量生存。

具體而言，第二代ALK抑制劑在研發(fā)階段的重要目標(biāo)是克服第一代ALK抑制劑的耐藥、不良反應(yīng)及腦轉(zhuǎn)移控制不佳問題，而阿來替尼在三個(gè)方面全部收獲圓滿結(jié)果：對照克唑替尼，阿來替尼不僅降低腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)多達(dá)84%，而且即便截至2024年，阿來替尼仍是唯一在III期研究的5年生存率方面取得明顯改善，以及唯一3~4級不良反應(yīng)發(fā)生率更低的ALK-TKI。從這個(gè)意義上來說，阿來替尼是唯一完全實(shí)現(xiàn)了二代TKI研發(fā)愿景的劃時(shí)代產(chǎn)品。

不止于此，考慮到不同人種的不同基因譜可能導(dǎo)致“同病同藥不同效”，羅氏特別為阿來替尼開設(shè)了ALESIA、J-ALEX兩項(xiàng)額外III期研究。結(jié)果顯示，亞洲人群的獲益趨勢較全球人群更大，阿來替尼用于亞裔人群中的精準(zhǔn)療效得到多重精準(zhǔn)驗(yàn)證。2020 WCLC會(huì)議上，中國真實(shí)世界數(shù)據(jù)發(fā)布，接受阿來替尼一線治療的患者ORR 89.7%，CNS ORR 95.6%。阿來替尼在中國上市近6年來，已有7萬多名ALK陽性肺癌患者接受治療。

2019年，針對罕見基因突變的恩曲替尼又獲FDA加速批準(zhǔn)，可用于治療攜帶NTRK基因融合及ROS1基因突變的NSCLC患者，成為了FDA批準(zhǔn)的第三款“不限癌種”抗癌療法。

當(dāng)越來越多驅(qū)動(dòng)基因陽性肺癌患者從靶向藥治療中獲益時(shí)，新一輪肺癌治療革命又接踵而至，免疫療法乘勢而上，為無基因突變肺癌人群帶來延長生命的希望。這次羅氏同樣沒有缺席，且將精準(zhǔn)研發(fā)理念在免疫療法開發(fā)中一以貫之。

全球首個(gè)PD-L1抑制劑阿替利珠單抗，其開展的關(guān)鍵III期研究IMpower110，鎖定PD-L1高表達(dá)晚期NSCLC患者，OS獲益證明其單藥一線治療完勝化療，于2020年獲FDA批準(zhǔn)，成為PD-L1高表達(dá)轉(zhuǎn)移性NSCLC一線療法，給患者帶來“無化療”的治療選擇，使更長的生存期、更高的生活質(zhì)量成為可能。

“創(chuàng)新”拓寬邊界，攀越最困難的山峰

羅氏擁有豐富的肺癌精準(zhǔn)治療產(chǎn)品管線，然而現(xiàn)今肺癌靶向藥市場競爭可謂日益激烈，如何將產(chǎn)品拓展到更多用藥人群，成為制藥企業(yè)發(fā)展的核心目標(biāo)。

只是新藥研發(fā)成功多少還帶著點(diǎn)運(yùn)氣，適應(yīng)癥人群拓展則更考驗(yàn)公司的硬實(shí)力。其中既包含對臨床需求的深入洞察、對肺癌治療的透徹理解，也需要縝密的產(chǎn)品開發(fā)和生命周期管理策略。

羅氏肺癌管線產(chǎn)品在患者人群拓展上，仍然實(shí)現(xiàn)了精準(zhǔn)突破。

羅氏將通常認(rèn)為用于晚期不可切除NSCLC的治療藥物，拓展用于可切除患者的輔助治療，以及為原本不能根治性切除的患者創(chuàng)造手術(shù)機(jī)會(huì)，為他們贏得“治愈”的可能。

其中，阿來替尼憑借ALINA研究積極數(shù)據(jù)，已獲FDA批準(zhǔn)用于早期ALK陽性NSCLC患者手術(shù)切除后的輔助治療，也是目前唯一獲批用于輔助治療的ALK抑制劑。

研究結(jié)果顯示，在術(shù)后2年的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移高危時(shí)間段內(nèi)，阿來替尼可有效降低肺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。隨訪時(shí)間延長至3年，阿來替尼與標(biāo)準(zhǔn)化療在無病生存期（DFS）率上的差異高達(dá)約35%。與此同時(shí)，阿來替尼在延緩和降低NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移及死亡風(fēng)險(xiǎn)方面也表現(xiàn)出顯著差異，與對照組相比，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了78%。

阿來替尼用于輔助治療的新適應(yīng)癥也在中國遞交申請，預(yù)計(jì)近期可能被批準(zhǔn)。

無獨(dú)有偶，此前阿替利珠單抗依據(jù)IMpower010的研究結(jié)果，也取得輔助治療適應(yīng)癥。其在中國獲批單藥用于PD-L1陽性（腫瘤細(xì)胞TC≥1%）、經(jīng)手術(shù)切除、接受鉑類化療后的II-IIIA期NSCLC患者輔助治療，成為全球和中國批準(zhǔn)的首個(gè)非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助免疫治療產(chǎn)品。

近日的ASCO上，IMpower010研究5年隨訪數(shù)據(jù)再次作為LBA重磅公布，研究結(jié)果顯示，阿替利珠單抗輔助治療在主要分析人群中的5年DFS率高達(dá)53.2%，且DFS獲益持續(xù)轉(zhuǎn)化為積極的總生存（OS）獲益趨勢。作為該領(lǐng)域內(nèi)唯一公布5年隨訪數(shù)據(jù)的里程碑式臨床研究，IMpower010為免疫輔助治療后患者長期預(yù)后的評估提供了堅(jiān)實(shí)的科學(xué)依據(jù)，這對于未來可手術(shù)NSCLC的治療策略優(yōu)化具有重要意義。

在突變?nèi)巳旱男螺o助治療方面，羅氏也率先啟動(dòng)一項(xiàng)II期NAUTIKA1研究（NCT04302025），評估對存在ALK、ROS1、NTRK和BRAF驅(qū)動(dòng)基因改變的可切除NSCLC患者，采用對應(yīng)TKI作為新輔助治療的有效性和安全性。已有的ALK陽性隊(duì)列初步數(shù)據(jù)分析顯示，接受阿來替尼新輔助治療患者，可達(dá)成良好的病理緩解效果，部分患者實(shí)現(xiàn)降期并接受根治性腫瘤切除手術(shù)，且安全性良好，無患者因治療導(dǎo)致手術(shù)延遲。

目前，“早肺”適應(yīng)癥正成為羅氏肺癌產(chǎn)品線開發(fā)的重兵布局之地，有望幫助更多患者實(shí)現(xiàn)長期無病生存，也實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品研發(fā)的精準(zhǔn)差異化。

此外，羅氏沒有放棄肺癌治療中最難攀越的山峰。

肺癌患者NSCLC約占85%，另有15%是小細(xì)胞肺癌（SCLC）。SCLC惡性程度高，尚未發(fā)現(xiàn)明確驅(qū)動(dòng)基因，是業(yè)內(nèi)公認(rèn)的研發(fā)高失敗率領(lǐng)域，多家公司的不同產(chǎn)品都曾在這里折戟，患者總生存期一直止步不前。

羅氏同樣有產(chǎn)品在SCLC適應(yīng)癥開發(fā)上遭遇坎坷，然而在直面困境、不斷嘗試后終于收獲正果：基于IMpower133，阿替利珠單抗聯(lián)合化療成為近30年來全球首個(gè)對比化療，用于SCLC一線治療可為患者帶來顯著生存獲益的治療方案，亦引領(lǐng)SCLC進(jìn)入免疫治療時(shí)代。

目前，阿替利珠單抗在中國已擁有4項(xiàng)肺癌相關(guān)適應(yīng)癥，數(shù)量位居所有已上市PD-1/PD-L1抑制劑首位。

與此同時(shí)，2023年阿來替尼營收達(dá)15.02億瑞士法郎（約合16.6億美元），是目前全球銷售額最高的ALK抑制劑。阿替利珠單抗?fàn)I收37.66億瑞士法郎（約合41.7億美元），同比增長9%，其中輔助NSCLC治療適應(yīng)癥是增長驅(qū)動(dòng)力之一。

ALK和PD-1/L1兩個(gè)靶點(diǎn)，毋庸置疑已是新藥研發(fā)的紅海，羅氏卻依然能夠脫穎而出，在激烈競爭環(huán)境，產(chǎn)品持續(xù)保持銷售額領(lǐng)先地位，足見其在肺癌領(lǐng)域的物精準(zhǔn)開發(fā)策略贏得了市場和臨床的認(rèn)可。

肺癌慢病化時(shí)代，為“治愈”尋求更優(yōu)解

精準(zhǔn)治療推動(dòng)肺癌慢病化時(shí)代到來，也推動(dòng)著肺癌臨床治療需求的轉(zhuǎn)變：未來延長生存時(shí)間或不再是唯一追求，促進(jìn)疾病早診斷早治療、開展全病程管理、減少藥物不良反應(yīng)、讓患者有更高的生活“幸福指數(shù)”，成為新的研究方向。

羅氏的愿景是“先患者之需而行”，在逐步實(shí)現(xiàn)肺癌治療慢病化的背景下，讓患者的生命更有價(jià)值，羅氏仍不斷在為患者尋找更優(yōu)解決方案。

腫瘤治療耐藥問題，一直是臨床治療的棘手問題，主要原因是腫瘤細(xì)胞在藥物打擊后很容易再次產(chǎn)生突變。

羅氏對現(xiàn)有管線產(chǎn)品的耐藥機(jī)制進(jìn)行了深入研究。如阿來替尼治療后，目前不論是ALK-TKI獲得性耐藥，還是ALK依賴性耐藥，均有對應(yīng)的解決方案?？筛鶕?jù)耐藥原因，聯(lián)合其他靶向藥物、阿替利珠單抗或貝伐珠單抗等，作為耐藥后的治療選擇。

而在減少藥物不良反應(yīng)、提升肺癌患者生活質(zhì)量方面，羅氏在新藥研發(fā)早期，就將這一追求融入產(chǎn)品的開發(fā)目標(biāo)。

還是以阿來替尼為例，不僅在III期研究中3~4級不良反應(yīng)發(fā)生率低，且值得一提的是，阿來替尼一方面可順利穿越血腦屏障，擊敗轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)的癌細(xì)胞，另一方面又不會(huì)干擾正常細(xì)胞功能。臨床治療中，很少觀察到患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、情緒和言語變化等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，這為長期生存患者奠定了正常工作、生活及社交的基礎(chǔ)。

除此以外，業(yè)界可能還會(huì)思考，慢病化時(shí)代腫瘤患者需終身治療，還需要更加便捷的給藥方式。在此方面，羅氏又是全球最先精準(zhǔn)捕捉到這一患者需求的跨國企業(yè)之一。其獨(dú)特的“皮下注射生態(tài)圈”在相繼覆蓋了乳腺癌、血液腫瘤患者后，也惠及了肺癌患者人群。目前，阿替利珠單抗皮下（SC）注射劑型已在歐盟獲批上市，適用于靜脈制劑獲批的所有適應(yīng)癥。與靜脈輸注需30 - 60分鐘相比，皮下注射僅需約7分鐘即可完成注射，對于患者的治療體驗(yàn)和生活質(zhì)量而言可帶來質(zhì)的改善。

羅氏對于“患者之需”的前瞻思考，令不少由羅氏走出的“一小步”，成了肺癌治療邁出的“一大步”。今年，羅氏制藥進(jìn)入中國恰好30年，這也是羅氏在精準(zhǔn)治療之路上，引領(lǐng)行業(yè)走得更優(yōu)、更遠(yuǎn)的30年。

相較于其他制藥巨頭，羅氏實(shí)現(xiàn)肺癌精準(zhǔn)治療具備一項(xiàng)關(guān)鍵優(yōu)勢：公司制藥與診斷業(yè)務(wù)雙管齊下的布局，更能幫其深度理解肺癌精準(zhǔn)診療，助推肺癌早診斷早治療，為肺癌新產(chǎn)品及新適應(yīng)癥研發(fā)賦能。

如今，肺癌精準(zhǔn)治療的歷史車輪仍在滾滾向前，尋找新的肺癌治療生物標(biāo)志物，嘗試更多組合療法如免疫治療聯(lián)合靶向藥物、雙免疫療法、免疫治療聯(lián)合等，持續(xù)探索已有藥物治療耐藥后的接續(xù)方案，將CAR-T、TCR-T、細(xì)胞治療等新技術(shù)應(yīng)用于肺癌治療，都在成為肺癌治療新的探索方向，提示行業(yè)還需做更多深入研究。

相信下一個(gè)30年，肺癌精準(zhǔn)治療還會(huì)有更多突破和驚喜，為肺癌患者不斷延續(xù)的生命帶來更多的創(chuàng)新獲益和價(jià)值。