文|氨基觀察

有人說，小分子藥物的化學設計已經(jīng)成熟，到達瓶頸，很難繼續(xù)創(chuàng)新。

但實際上，過去五年，F(xiàn)DA批準的新藥仍以小分子化學藥為主，2019-2023年占比分別為65%、62%、56%、46%、55%。

小分子藥物以其獨特的穿透力和便捷性，依舊在大分子藥物的快速發(fā)展浪潮中穩(wěn)居半壁江山。特別是在一些跨國藥企的核心管線中，小分子藥物，尤其是近年來異軍突起的長效注射小分子，正展現(xiàn)出前所未有的活力與潛力。

傳統(tǒng)觀點認為，抗體藥的代謝速率較慢，注射后可以實現(xiàn)兩周、一個月、甚至兩三個月的療效，而小分子代謝快速，半衰期低于一天，一周之內(nèi)就會從體內(nèi)清除，不適用于長效注射。

事實也確實如此，市場上一共有3000多種小分子藥物，而長效注射的小分子不超過30種。

很多小分子藥物根據(jù)口服的需要開發(fā)，設計代謝快速，看上去并不適宜開發(fā)為長效注射。但自吉利德的長效HIV療法開始，長效劑型的風便來了。

5月初，長效奧氮平精神分裂三期臨床成功，梯瓦股價大漲13%；艾伯維也被這種長效注射技術所吸引。

本質(zhì)上，這向我們展示了一個簡單而深刻的道理：一個理想的治療應該能夠提供低頻給藥并保持續(xù)暴露量，以提高患者的依從性。而這正是長效小分子藥物正在探索與實現(xiàn)的未來方向。

01 小分子藥物的“進化”

眾所周知，在單抗、雙抗、ADC等大分子藥物大行其道的背景下，曾經(jīng)的王者小分子藥物“日漸式微”。甚至不免讓人發(fā)出疑問，有著超過百年歷史的小分子藥物會不會逐漸被取代？

實際情況卻是，小分子藥物以其獨特的穿透力和便捷性，依舊在大分子藥物的快速發(fā)展浪潮中穩(wěn)居半壁江山。過去五年，F(xiàn)DA批準的新藥仍以小分子化學藥為主，2019-2023年占比分別為65%、62%、56%、46%、55%。

當然，抗體這種大分子藥物，半衰期非常長，從幾天到幾十天不等，因此這類藥物的注射時間一般是數(shù)周一次，而我們?nèi)粘＝佑|的小分子藥物，半衰期非常短，只有數(shù)小時，所以這類藥物我們一般是一日口服三次或一日一次。

如何提高半衰期成了小分子藥物研發(fā)的重要方向。藥物化學家選擇候選藥物時，通常會提出以下問題：分子的消除途徑是什么？分子的代謝產(chǎn)物是什么？分子是否有機會形成活性代謝物？這些代謝物有靶向或非靶向活性嗎？

因為，任何化合物的成藥性在很大程度上取決于其藥代動力學、安全性和有效性。這也是藥物設計解決方案的機會。

在這一背景下，改善FIC藥物特性的BIC設計策略為患者帶來了價值。比如，通過對FIC藥物硝苯地平的藥物特性進行優(yōu)化，設計出BIC的鈣通道阻滯劑氨氯地平。加入基本的氮，增加分布容積而不對清除率產(chǎn)生不利影響，創(chuàng)造了一個適合每天一次給藥的分子，提高了依從性，并提供了更好的血壓控制和更少的不良事件。

在過去的幾十年里，人們對分子特性的理解和在設計中納入相關原則方面已經(jīng)取得了實質(zhì)性的進展。

這也讓不少人認為，小分子藥物的化學設計已經(jīng)成熟，到達瓶頸，很難繼續(xù)創(chuàng)新。實際恰恰相反，技術、合成方法學和生物制藥研究等的進步同時也為創(chuàng)新小分子藥物開辟更多的機會。比如近兩年火熱的分子膠、PROTAC技術，直擊小分子藥物耐藥性和不可成藥靶點這兩大痛點。

當然，小分子藥物的進化，也不止是依靠這種尚處在證明自身實力的革命性技術，吉利德的長效HIV衣殼抑制劑lenacapavir，已經(jīng)打破了外界對于小分子藥物不適宜開發(fā)長效注射的固有認知，讓市場看到了長效注射小分子藥物的潛力。

02 從長效HIV療法說起

早兩年，lenacapavir便被視為小分子藥物的開發(fā)經(jīng)典案例，得到了眾多藥物專家的肯定。

目前針對HIV的標準療法是“雞尾酒療法”，即患者通過服用3種或3種以上的抗病毒藥物組合，來抑制HIV病毒在體內(nèi)的復制。

雖然該療法成效顯著，但艾滋病之外的其他副作用、耐藥問題也逐漸顯露。更重要的是，長效制劑才是接近治愈目標的全新途徑。

基于此，吉利德開發(fā)出臨床靶向HIV衣殼蛋白的長效小分子lenacapavir。

說到lenacapavir，就要先講一講它的靶點，HIV衣殼蛋白，它就像雞蛋殼一樣，保護著衣殼內(nèi)部的病毒RNA和病毒酶。在HIV病毒復制的過程中，衣殼還會與宿主蛋白和病毒蛋白相互作用，影響復制過程。

因此，靶向衣殼進行藥物開發(fā)，一直都是研發(fā)人員探索的重要方向。吉利德早在2006年就開始了這方面的研究，然而與其它HIV靶點不同，衣殼蛋白不是一個蛋白酶，它沒有酶的活性。而且，在病毒體內(nèi)，衣殼蛋白單體的水平很高，想要抑制它功能的小分子藥物，往往達不到足夠的濃度來顯示出顯著的效果。

2010年，輝瑞的研發(fā)人員曾通過一項研究，展示了其開發(fā)的衣殼抑制劑與衣殼蛋白單體結合的晶體結構模型。雖然這一候選化合物的效力不高，但證明了靶向衣殼的可行性。

簡單來說，就是想辦法抑制衣殼蛋白介導的蛋白之間的相互作用，進而擾亂衣殼功能和HIV的復制過程。

吉利德的研發(fā)團隊也基于這一思路，進行了分子篩選。但他們發(fā)現(xiàn)，很難找到抑制衣殼組裝的抑制劑，加快衣殼組裝的候選化合物反而產(chǎn)生了更好的效果。lenacapavir通過與衣殼蛋白單體結合，不但加快了病毒衣殼的組裝，而且讓生成的衣殼成為功能失常的殘次品。

不同于蛋白酶或逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，lenacapavir不僅有全新的機制，分子結構方面也令人驚嘆，分子量為968.28，含有10個氟原子，結構比較復雜。

如此復雜的小分子是如何得來的，吉利德至今并未公開。但這種改造，已經(jīng)解決了開發(fā)長效HIV療法的另一個難點，避免藥物被肝臟清除。也就是說，lenacapavir擁有很長的半衰期，口服給藥后的中位半衰期為10至12天，皮下注射給藥后為8至12周。

在2/3期臨床試驗CAPELLA中，對于對多種抗病毒藥物產(chǎn)生耐藥性的HIV感染者，73%的患者在接受一次皮下注射lenacapavir治療26周后，仍能將HIV病毒水平維持在無法檢測到的水平。也就是說，達到了只需6個月接受一次治療就能夠維持抗病毒的效果。

不只是針對多重耐藥，也不只是長效注射劑型，在今年的機會性感染大會上，吉利德和默沙東宣布了長效HIV口服組合療法islatravir和lenacapavir的2期臨床試驗最新結果。在24周時，該組合療法保持了高比率（94.2%）HIV患者的病毒抑制（HIV-1 RNA <50拷貝/毫升）。

因此，研究者認為這一組合具有成為首款每周一次治療HIV口服組合療法的潛力。

03 起風了

隨著科學的進步，新藥的不斷涌現(xiàn)，HIV感染也隨之由致死性疾病轉(zhuǎn)變?yōu)榭煞揽煽氐穆圆　５诼L的疾病管理過程中，患者的需求也發(fā)生著改變。如何降低長期服藥所帶來的副作用及藥物相互作用，提高患者的依從性、生存質(zhì)量，已成為新的治療需求。

事實上，不只是HIV患者，所有患者都渴望療效更好、依從性更佳的治療選擇。

更多的長效小分子藥物，需要借用高端給藥技術的賦能，利用可生物降解高分子材料，才能實現(xiàn)緩釋控釋的效果，達到幾周甚至幾個月的長期療效。比如，強生的Invega Sustenna，利用口服的帕利哌酮，進行修飾并且用高分子聚合物包裹，肌肉注射后，實現(xiàn)長達一到三個月的持久療效，治療非典型精神失常。

抗精神病藥長效針劑作為一種給藥方式，能顯著改善藥物依從性，特別是對于不依從服藥的患者。并且，已有研究顯示，精神病患者使用長效針劑與口服藥相比再入院率、復發(fā)率和停藥率都會更低。因此，這也是一大研發(fā)熱點。

5月8日，梯瓦與Medincell宣布每月一次皮下給藥TEV-749治療精神分裂三期臨床獲得成功，研究達到PANSS主要終點，安全性良好，沒有注射后譫妄鎮(zhèn)靜綜合征（PDSS）副作用。

消息公布后，梯瓦股價大漲12.83%。

核心原因在于，奧氮平是一種非典型抗精神病藥物，早在1996年就被FDA批準用于治療精神分裂癥；2009年FDA批準了長效奧氮平注射劑（1月制劑）ZYPREXA RELPREVV。但由于其會引起PDSS，所以在美國，因安全性問題使用有限。

而Medincell表示，TEV-749可能是第一個具有良好安全性的長效奧氮平。其采用Medincell的BEPO技術平臺，制劑中含有PEG/PLA聚合物，生物相容性溶劑，小分子活性藥物，皮下注射會形成幾毫米的聚合沉積物，達到控釋目的。最重要的是，其在臨床中，安全性表現(xiàn)更佳，沒有觀察到PDSS副作用。

如同YTE技術給自免等慢病抗體藥物帶來系統(tǒng)性的迭代機會，Medincell的BEPO技術也給傳統(tǒng)小分子藥物帶來迭代的機會。

基于BEPO技術平臺，Medincell已經(jīng)上市一款藥物，是與梯瓦合作的Uzedy（長效利培酮），可以實現(xiàn)Risperidone每個月或兩個月給藥一次。梯瓦預計2024年Uzedy的收入將達到8000萬美元。

這種長效注射技術也吸引了大藥企艾伯維。4月16日，艾伯維宣布與Medincell達成合作協(xié)議，利用后者的長效技術平臺開發(fā)6款不同適應癥的藥物。為此，艾伯維將支付3500萬美元預付款，里程碑金額高達19億美元，以及中個位數(shù)至低雙位數(shù)比例的銷售分成。

顯然，隨著人類對疾病認識的深入，長效小分子藥物在治療各種慢性病中的潛力，正在被認知。而除了針對順應性較差的患者群體，在眼部疾病、關節(jié)慢性病甚至癌癥群體中，也開始逐漸起風。

比如5月，強生公布其在研膀胱內(nèi)靶向釋放療法TAR-210用于治療非肌層浸潤性膀胱癌患者的1期試驗積極結果。這種長效小分子療法，在31例患者可進行療效評估，完全緩解率達到90%。

當然，長效給藥制劑也面臨一些技術挑戰(zhàn)，比如，如何確定劑量大小和釋放持續(xù)時間，這與藥物效力和注射量限制有關；再比如，在微囊化和緩釋過程中蛋白質(zhì)和其他生物制品的物理化學穩(wěn)定性的管理。

但正如前文所說，技術、合成方法學和生物制藥研究等的進步，正在開創(chuàng)小分子藥物的全新格局。如今，無疑是探索與開發(fā)創(chuàng)新小分子藥物的最佳時機，一個充滿可能的時代已經(jīng)到來。