文|氨基觀察
3年前，康乃德在美股的上市還是一段佳話。
兩位海歸博士兼多年好友，潘武賓和鄭偉在2012年共同創(chuàng)立了康乃德。潘武賓是一位連續(xù)創(chuàng)業(yè)者，鄭偉則是首次自主創(chuàng)業(yè)，兩人均有豐富的職業(yè)履歷。
看起來，這是一個成功創(chuàng)業(yè)的故事開端。
康乃德核心攻堅自免領域的研發(fā)，核心管線CBP-201在一期臨床試驗中，展示出超越已上市產(chǎn)品Dupixent的臨床效果，有成為me better藥物的潛力。
這也使得，康乃德在上市前備受資本青睞，上市后市值一度超過16億美元。但在3年之后的今天，局勢卻發(fā)生了急劇的轉(zhuǎn)變。
6月10日，潘武賓和鄭偉向康乃德提出了辭呈。
不管是被動還是主動，創(chuàng)始人雙雙離職都折射出了康乃德當前遭遇了極大的困境。隨著me better故事的結(jié)束，康乃德股價持續(xù)受挫，最新市值不到1億美元。
在這樣的背景下，潘武賓和鄭偉正式退出了他們曾經(jīng)一手打造的企業(yè)舞臺。
01 落敗的故事
一直以來，支撐康乃德估值關(guān)鍵的，都是IL-4Rα（白介素4受體α亞基）抗體CBP-201。作為該領域的明星產(chǎn)品，Dupilumab問世后迅速成為超級重磅炸彈。
Dupilumab的成功，讓有me better潛力的選手找到了一個很好的對標，講述超越Dupilumab的故事。CBP-201，講述的正是這樣的故事，也因此從一級市場到IPO一路吸引了眾多關(guān)注。
不過，2021年11月之后，故事卻走向了另一個方向。2021年11月18日，宣布IL-4Rα抗體CBP-201治療中重度特應性皮炎的全球二期臨床達到主要終點。
臨床試驗成功，康乃德股價不升反降。19日，康乃德暴跌57.72%，次一交易日又跌去8.4%，市值由暴跌前的6.96億美元減少到2.7億美元。
這是因為，雖然其臨床達到主要終點，但次要終點卻留出了爭議。該臨床的次要終點，為特應性皮炎的關(guān)鍵療效指標——IGA（研究者總體評分）。
根據(jù)公告，這一指標在300mg Q2W（每兩周給藥一次）組達到顯著差異，但其余兩個治療組并未透露出相關(guān)細節(jié)。
在不少業(yè)內(nèi)人士看來，在300mg Q4W（每四周給藥一次）和150mg Q2W的組別中，與安慰劑組別相比，CBP-201并沒有顯示出差異效果。
要知道Dupilumab即便在300mg Q4W的組分中，IGA 0/1、EASI-75等指標同樣具有顯著性改善。曾經(jīng)的me better，成了me too甚至me worse。預期落空，也難怪投資者用腳投票。
就當時而言，關(guān)于臨床二期數(shù)據(jù)康乃德表示數(shù)據(jù)還在整理分析中。因此，關(guān)于CBP-201究竟是me better還是me worse，尚不能完全蓋棺定論。
但一個多月后，康乃德公布II期臨床詳細數(shù)據(jù)，證明了這一點：CBP-201各治療組的各項有效性終點，都比不過Dupilumab。
康乃德給出的解釋是，公司臨床入組患者的特應性皮炎基線疾病嚴重程度，明顯低于Dupilumab的SOLO1、SOLO2臨床試驗。
這導致該IIb期試驗在各個治療組中觀察到的EASI評分與基線的變化百分比，都較既往的IL-4Rα抗體3期特應性皮炎研究的結(jié)果更低。
簡單來說，康乃德認為是臨床設計而非抗體本身影響試驗結(jié)果。2022年11月14日，其正式開啟3期臨床，且入組受試者由此前的“成人”，直接擴展至“兒童和成人”。
或許，康乃德選擇了看上去最難走通的那條路來證明自己，但其股價走勢表明，市場已不再認可它正在講述的故事。
02 主動還是被動
不管結(jié)果如何，康乃德的后續(xù)發(fā)展都將創(chuàng)始人潘武賓和鄭偉無關(guān)。
當然，他們出局主動還是被動是值得商榷的。
康乃德在宣布兩位創(chuàng)始人離職消息的同時，還宣布了接班人選，由Kleanthis G. Xanthopoulos擔任董事會主席，Barry Quart為首席執(zhí)行官兼董事會成員，David Szekeres為公司總裁。
公司新聞稿顯示，本次人事變動主要是由于公司進入了商業(yè)化的準備階段。
剛剛上任的董事會主席Kleanthis G. Xanthopoulos表示，“公司核心產(chǎn)品rademikibart在哮喘和特應性皮炎方面產(chǎn)生了高度差異化的數(shù)據(jù)，這使得康乃德現(xiàn)已成為一家后期公司，并進入了商業(yè)化準備階段。我希望通過新領導團隊的專業(yè)知識和豐富經(jīng)驗，使得rademikibart和其它產(chǎn)品線的最大潛力/價值得以充分釋放。”
的確，當前rademikibart的海外臨床進展更快，國內(nèi)III期臨床尚未進行招募。并且，此前，康乃德也已經(jīng)將rademikibart的中國區(qū)權(quán)益授權(quán)給先聲藥業(yè)。換句話說，新任董事會主席口中的商業(yè)化準備階段，指的是海外市場。
從履歷來看，新的高管團隊海外實戰(zhàn)經(jīng)驗也更為豐富。當然，這種經(jīng)驗并非海外銷售。
資料顯示，Kleanthis G. XanthopoulosStork是Stork Capital生命科學項目的負責人，在生命科學領域擁有超過23年的連續(xù)創(chuàng)業(yè)經(jīng)驗，曾擔任高管、公司創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官、投資者和董事會成員，先后創(chuàng)立了五家公司，將三家生命科學公司引入納斯達克，并與大型制藥合作伙伴資助和促成了許多創(chuàng)造性的戰(zhàn)略聯(lián)盟和合作協(xié)議。
而Barry Quart和David Szekeres都曾在一家名為Heron Therapeutics的生物技術(shù)公司任職，分別擔任其首席執(zhí)行官和首席運營官兼財務主管。其中，前者于2006年創(chuàng)立Ardea Biosciences并于2013年被阿斯利康收購；后者曾擔任Life Technologies Corporation 的并購、證券和治理主管，公司于2014年被賽默飛收購，而后擔任Edico Genome（2018年被Illumina收購）、Patara Pharma（2018年被Roivant Sciences收購）董事會成員。
資本老炮介入、并購項目經(jīng)驗豐富，看上去，這更像是一場有“預謀”的換帥。
03 康乃德的警示
相比于高管團隊大換血背后的故事，康乃德的現(xiàn)狀背后的邏輯，或許更值得我們關(guān)注。
一直以來，“me better”策略，為藥企打造了一個動聽的故事。這就像一條捷徑，能夠讓藥企降低原始創(chuàng)新研發(fā)的風險，快速通向成功
這不難理解，me better藥物只需要在前人已經(jīng)驗證過的道路上，針對現(xiàn)有問題進行改造，就能得出一款更好的藥物。這讓me better藥物研發(fā)變得簡單許多。
并且，在me better藥物的歷史上，有著太多成功的的案例。比如，禮來的GLP-1度拉糖肽，靠著用藥時間上的優(yōu)勢后發(fā)制人，在2020年以53億美元銷售額成為GLP-1領域的銷售冠軍。
在這些案例面前，人人都覺得自己能夠研發(fā)出下一個成功的me better藥物。但凡事總有兩面性，me better藥物研發(fā)過程，依然充滿了看不見、想不到的危險。
簡單來說，目前上市的分子靶向藥物作用機制非常復雜，往往牽一發(fā)而動全身。如果對靶點的理解不夠深刻，優(yōu)化化合物的經(jīng)驗不夠豐富，那么很可能在實際操作中，一個看似無關(guān)緊要的改變，就可能會使得藥物的活性、半衰期、親和力發(fā)生改變，進而“翻車”，me better變me too甚至me worse。
可以說，在一定程度上，藥物的研發(fā)就像開盲盒，理論和實際之間差了十萬八千里。不到臨床數(shù)據(jù)出爐那一刻，一款藥物究竟是不是me better，誰也不好說。
康乃德的高開低走，某種程度上就是這樣一個故事。
這樣的故事絕非個例。這也告訴我們，在追求me better藥物的同時，藥企也應該意識到，這絕對不會是一次輕松的征程。