文|動脈網(wǎng)
無論是在謀求投資機構(gòu)的直接注資，還是借助License out作為維持生存的手段，出海，已成為國內(nèi)創(chuàng)新藥企活下去的必然手段。
不過，邁出國門的先行者們前途未卜，沿途的賣水人率先嘗到了甜頭。今年Healthcare IT發(fā)布的研究報告曾對臨床試驗數(shù)字化細分賽道電子臨床結(jié)局評估（eCOA）解決方案進行調(diào)研，2023年的eCOA全球市場規(guī)模為14.7億美元，預計2031年增至47.4億美元，CAGR高達15.80%。
盡管報告未曾披露中國市場增長的具體數(shù)字，但從2023年爆發(fā)的出海熱情看，國內(nèi)市場的年增速有增無減。
近年來FDA一直鼓勵藥企采用數(shù)字健康技術(shù)（DHT）進行申辦，如今美國約80%的臨床研究都以eCOA的形式進行，歐洲也有60%依照這一路徑。
而在中國，只有不到5%的申辦方使用了eCOA，剩余95%的項目，還停留在紙質(zhì)的方式。
目睹這一機遇，海內(nèi)外臨床試驗數(shù)字化供應商加快了中國市場的開拓步伐，并在服務內(nèi)容中不斷創(chuàng)新。他們不再局限于將紙質(zhì)的表單電子化，而是將深度學習、生成式AI等技術(shù)引入其中，深入創(chuàng)新藥申辦流程，甚至為他們提供直觀的出海建議。
此趨勢下，這批企業(yè)在創(chuàng)新藥出海的路上發(fā)揮著愈發(fā)重要的作用，甚至有望成為創(chuàng)新藥臨床試驗必不可少之力。
醫(yī)藥出海，九死一生
從立項到獲批上市，一款創(chuàng)新藥需要經(jīng)過臨床前研究、臨床試驗、注冊上市和售后監(jiān)督等諸多環(huán)節(jié)，每一環(huán)節(jié)存在失敗的風險。加之出海后的陌生環(huán)境，這個過程變得兇險異常。
以臨床方案設(shè)計為例。由于各個國家或地區(qū)的醫(yī)療能力、患者分布存在特異性，同一種病癥，國外和國內(nèi)可能有著截然不同的未滿足的臨床需求，對應的標準治療和海外的標準治療隨之存在巨大差異。比如某些惡性淋巴瘤，中國對應的可能是標準化療，但在美國、歐洲則會偏向已經(jīng)上市的靶向治療。
因此，如何精準地定位海外人群未滿足的臨床需求是國內(nèi)申辦方必須重點考慮的因素。畢竟，曾有藥企未曾了解未來要對標的治療方案，沒有清晰規(guī)劃療效、安全性，走到最后才發(fā)現(xiàn)管線在最初的方案上便存在問題，難以通過臨床試驗，以至于數(shù)千萬元的投入與數(shù)年的時間付之一炬。
研究計劃的差異同樣制約著創(chuàng)新藥企的出海進程。美國是個移民國家，F(xiàn)DA對于試驗入組中受試者數(shù)量、人種分布與NMPA的要求存在差距，因而申辦方必須在選擇試驗中心時考慮人種問題。
實際上，很多國內(nèi)的申辦方不了解國外試驗中心的實際情況，常因為不明確當?shù)卦囼炛行牡幕颊叻植肌⒄心妓俣嚷啪徤陥笏俣?。此外，缺乏實際數(shù)據(jù)支撐入組計劃，難以定位到那些表現(xiàn)出色的研究中心，也會導致試驗在入組階段不及預期。
研究執(zhí)行過程中還存在一個更為直白的問題。由于各國國情不同，采用的質(zhì)量管理方法與量表形式有時會存在一定差異。許多國內(nèi)藥企習慣了100%源數(shù)據(jù)驗證(SDV) ，通過CRA核對紙質(zhì)數(shù)據(jù)是否與系統(tǒng)錄入數(shù)據(jù)一致，而歐美已經(jīng)全面采用RBGM，側(cè)重審查重點數(shù)據(jù)，并以患者自報結(jié)果（ePRO）形式的采集數(shù)據(jù)。
試驗應用eCOA的各環(huán)節(jié)及必要考量
雖然國內(nèi)許多創(chuàng)新藥企的創(chuàng)始團隊都擁有豐富的MNC研發(fā)、管線BD經(jīng)驗，但要保證自己的團隊能夠把握出海申報的每一環(huán)節(jié)，仍需付出相當大的試錯成本。而這些成本，正是臨床試驗數(shù)字化企業(yè)的機遇所在。
深度介入臨床試驗，全新藍海市場已經(jīng)形成
將臨床試驗數(shù)字化市場中的產(chǎn)品粗略拆分可分為兩類，一類是基礎(chǔ)的臨床試驗信息系統(tǒng)類產(chǎn)品，另一類是基于臨床試驗相關(guān)數(shù)據(jù)庫衍生的創(chuàng)新產(chǎn)品。在這波創(chuàng)新藥出海的浪潮中，兩類產(chǎn)品的市場規(guī)模都發(fā)生不同程度的上漲。
臨床試驗信息系統(tǒng)市場的市場一直處于高度集中狀態(tài)，且一度趨于飽和。2021年，太美醫(yī)療、Veeva等六大廠商占據(jù)了逾2/3的市場份額，EDC、RTSM、PV等產(chǎn)品在試驗中心的使用率已經(jīng)高達90%-100%，基本做到了市場全覆蓋。因此，出海導致的增量更多來源于eCOA等細分賽道。
相比于EDC、PV等產(chǎn)品，eCOA專注于臨床結(jié)果的評估，在國內(nèi)制藥行業(yè)的優(yōu)先級不如數(shù)據(jù)采集和合規(guī)。同時，eCOA的初始實施成本可能較高，包括系統(tǒng)購置、人員培訓、數(shù)據(jù)遷移等方面的費用，在沒有看到明確的投資回報之前，許多創(chuàng)新藥企都對這一系統(tǒng)的配置持謹慎態(tài)度。
但如今出海成為一種必然，eCOA曾經(jīng)的劣勢成為臨床試驗數(shù)字化企業(yè)們的全新突破點，除了Medidata、Veeva等跨國企業(yè)加速推進之外，國內(nèi)既有太美、百奧知、泰格加碼，又有耀乘健康科技、銓融、一臨云等初創(chuàng)企業(yè)布局。
再談臨床試驗數(shù)字化市場中的創(chuàng)新產(chǎn)品。從實際FDA申報情況看，eCOA的配置還是比較容易得到滿足，但要處理臨床方案、臨床計劃甚至藥物上市后的營銷問題，臨床試驗數(shù)字化的服務提供者們必須有充分的海外運營經(jīng)驗，以解決出海后的“本土化”問題。
較于國內(nèi)企業(yè)，跨國企業(yè)因其經(jīng)驗與背景略勝一籌，也通過產(chǎn)品創(chuàng)新不斷擴大臨床試驗數(shù)字化的市場容量。
譬如面對上文提到的未滿足的臨床需求，國內(nèi)創(chuàng)新藥企的醫(yī)學部門絕大多數(shù)基于已經(jīng)發(fā)表的文獻確定患者需求，但是，文獻多是基于已經(jīng)上市的藥物進行撰寫，研究的對象多是一個符合藥物特征的特定人群。
這意味著，藥企在早期規(guī)劃研究策略時只能基于有限的文獻發(fā)表來做臨床研究中的重大決策，很難看到那些未經(jīng)研究的特定人群，也不愿意花費幾千萬甚至幾個億的投入在這些未經(jīng)數(shù)據(jù)驗證的領(lǐng)域中去。最終，不少新藥因為創(chuàng)新不足而在最后環(huán)節(jié)死去。
面對這類需求，一些企業(yè)已經(jīng)做好了創(chuàng)新解決方案。其中，Medidata嘗試通過借助歷史臨床試驗數(shù)據(jù)，幫助Fast Follower找到與競爭者的差別人群，進而幫助藥企更好地選擇未被滿足的臨床需求，并判斷項目的可行性。
據(jù)Medidata介紹，他們曾合作了一家試圖開發(fā)KRAS突變藥物的生物制藥公司。這一靶點已發(fā)表的文獻極少，因此該公司希望擴大對KRAS突變?nèi)巳旱牧私?，識別SoC化療方案下目標人群未滿足的醫(yī)療需求和并發(fā)癥。
在具體執(zhí)行時，Medidata建立了一個包含超800個KRAS突變患者數(shù)據(jù)集，并采用特定的方法檢驗客戶提出的選定假設(shè)。最終，Medidata用了數(shù)周時間便找到了如Brain Metases等意外并發(fā)癥未被滿足治療需求的領(lǐng)域，最終找到與競爭者的差別人群。
再談研究計劃方面，這里的競爭主要源于患者招募。美國是一個移民國家，在臨床試驗時尤其注重人種的比例，如對白人、黑人、西班牙人的比例存在具體要求，需要中國的申辦方也依據(jù)類似的比例招募患者。
滿足這樣的比例要求本就困難，患者招募的激烈競爭也在進一步限制臨床試驗的進行。美國擁有全球4.25%的人口，卻承載著35%左右的一個臨床試驗的患者數(shù)量需求。近年來FDA需要處理的項目不斷增加，而患者數(shù)量不足，因而50%的臨床研究的中心沒能夠按照原來的計劃入組的患者，導致藥企試驗時間和開支驟增，甚至有不少臨床試驗因此放棄。
針對這一問題，很多海外的第三方研究中心都開啟了遴選服務，以滿足企業(yè)的全球研究選點需求。這些解決方案可用于篩選中心和預測，基于申辦方試驗特點和環(huán)境預測并篩選適合試驗開展的中心，甚至利用數(shù)據(jù)預測確保試驗能夠按計劃進行，并依據(jù)新的數(shù)據(jù)實現(xiàn)試驗預測的實時調(diào)整。
國內(nèi)的頭部企業(yè)過去的海外布局也在近期厚積薄發(fā)。早在2021年提交招股書時，太美的TrialOS醫(yī)藥研發(fā)協(xié)作平臺便已對接34個國家/地區(qū)監(jiān)管機構(gòu)的相關(guān)數(shù)據(jù)庫，泰格更是在亞太、北美、歐洲等地區(qū)的 10 個國家設(shè)立海外子公司，直接瞄準了海外用戶。
AI，臨床試驗數(shù)字化企業(yè)必須抓住的下一個關(guān)鍵點
無論是過去的深度學習，還是如今風靡全行業(yè)的大語言模型，每一家臨床試驗數(shù)字化企業(yè)都對這項創(chuàng)新技術(shù)尤為熱情?！俺龊！崩顺敝?，對于AI技術(shù)的不同認知亦為他們帶來不同的競爭力。
如果要臨床試驗數(shù)字化企業(yè)圍繞AI進行進一步劃分，太美、Veeva兩家頭部公司無疑可被歸為同類。具體而言，兩家企業(yè)均是業(yè)內(nèi)鮮有能夠覆蓋從臨床到營銷領(lǐng)域的數(shù)字化解決方案的企業(yè)，且都將AI植入了自家的整個產(chǎn)品體系。
在Veeva看來，AI能夠起到提高數(shù)據(jù)處理效率、優(yōu)化患者招募、改進試驗設(shè)計、增強數(shù)據(jù)分析精度等功能，進而降低臨床試驗的成本，提升項目申報的效率。因而在服務“出?！庇脩魰r能夠提供更強的硬實力。
Medidata則可歸為另一類企業(yè)。他們除在流程之中應用AI外，也基于AI開拓了不少新的創(chuàng)新應用。
2020年，F(xiàn)DA同意Medidata AI Synthetic Control Arm（SCA）合成對照組解決方案應用于美國臨床階段免疫治療公司Medicenna Therapeutics一項MDNA55治療復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤（rGBM）的III期注冊試驗。這是III期試驗首次批準采用混合外部對照組，亦是AI“數(shù)據(jù)應用”中頗為典型的案例。
白細胞介素-4受體蛋白質(zhì)治療劑是MDNA55 的主要成分，能夠誘使癌細胞吸收攝取并釋放毒素以致免疫性細胞死亡。但由于試驗受試者招募難、留存難等難題，試驗開展一度陷入無人可用的困境。
一方面，MDNA55屬于靶向治療大分子，無法穿過血腦屏障，給藥時必須直接傳遞至腫瘤，因而無法通過招募安慰劑組來進行對照試驗；另一方面，復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者生存期受限，急需治療的患者多因擔心被分配進入對照組而放棄參與試驗。
為了解決Medicenna的需求，Medidata首先根據(jù)MDNA55 II期試驗結(jié)果為III期試驗設(shè)計混合對照組試驗方案，再利用自身包含700多萬匿名化患者數(shù)據(jù)庫構(gòu)建了一個符合患者特征的合成對照組。最后，Medidata借助傾向評分匹配的統(tǒng)計學方法，保證AI支持下的合成對照組能與治療組形成良好對照和平衡。
Medidata成功幫助Medicenna在接下來的III期試驗中減少招募100個對照組患者，成為罕見病試驗采用混合外部對照組的首創(chuàng)之舉。這種基于AI合成對照組的應用將提升入組患者接受試驗藥物治療的概率，有望提高入組率，在不影響試驗科學可解釋性的同時，加快試驗進程。
總的來說，無論是圍繞全流程展開的提質(zhì)增效，還是基于特定場景創(chuàng)造的AI合成對照組，AI的引入都讓臨床試驗數(shù)字化企業(yè)們更深度地介入到了新藥的臨床試驗中，更有效地助力創(chuàng)新藥的上市。
同時，創(chuàng)新藥企的“出?！币矊⒁驗锳I技術(shù)的不斷突破而受益。更高效的臨床試驗數(shù)字化工具加持之下，我們或能看到更多國內(nèi)的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品以更快的速度通過審評審批，進而讓全球范圍內(nèi)的患者受益。