文|氨基觀察
開發(fā)腫瘤藥物是一項(xiàng)挑戰(zhàn)，而開發(fā)用于治療胃癌的藥物則更是難上加難。
近年來，盡管治療晚期胃癌的手段不斷增加，但患者總體的生存期改善仍有較大的提升空間。同時(shí)，領(lǐng)域內(nèi)還存在一些尚未解決的“懸念”。
最大的“懸念”之一，是在CLDN 18.2陽性的患者群體中，關(guān)于CLDN 18.2單抗和免疫治療的使用順序問題。
當(dāng)然，在腫瘤治療迅速發(fā)展的當(dāng)下，這些“懸念”最終都將成為過去。在今年的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上，創(chuàng)勝集團(tuán)公布的TST001三聯(lián)療法的臨床數(shù)據(jù)，或許標(biāo)志著上述“懸念”可能被揭開。
數(shù)據(jù)顯示，無論是與Z藥聯(lián)合化療相比，還是與O藥聯(lián)合化療相比，“TST001+O藥+化療”的三聯(lián)療法都可能顯著提高臨床獲益。
雖然上述比較并非“頭對頭”，但極具積極性的數(shù)據(jù)可能證實(shí)一點(diǎn)，TST001有潛力重新定義CLDN 18.2陽性、HER2陰性胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者的一線治療標(biāo)準(zhǔn)。
01 揭開懸念？
盡管Z藥尚處于等待FDA批準(zhǔn)的狀態(tài)，但它所引發(fā)的“懸念”已悄然浮現(xiàn)。
GLOW 試驗(yàn)顯示，無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，Z藥和CAPOX的聯(lián)用，可以將CLDN18.2陽性患者的PFS（無進(jìn)展生存期）從6.80個(gè)月提高至8.21個(gè)月。
在CLDN18.2陽性患者群體中，這一數(shù)字水準(zhǔn)與O藥聯(lián)合化療基本相近。參考CheckMate-649研究，納武利尤單抗加化療的中位PFS為7.7個(gè)月，與Z藥聯(lián)用的結(jié)果相近。
因此，對于CLDN18.2陽性的患者，治療方案的選擇順序成了一個(gè)值得探討的問題。此外，醫(yī)學(xué)界還廣泛關(guān)注一個(gè)核心議題：是否通過化療結(jié)合靶向治療和免疫治療的三管齊下，能夠超越單純的靶向治療聯(lián)合化療或免疫治療加化療的療效？
TST001三聯(lián)療法的最新數(shù)據(jù)公布，為這一討論提供了一份強(qiáng)有力的證據(jù)，預(yù)示著上述爭議可能找到答案。
具體數(shù)據(jù)顯示，在CLDN18.2高或中度表達(dá)的患者中，無論P(yáng)D-L1表達(dá)情況如何，采用“TST001+O藥+化療”的組合療法后，中位PFS達(dá)到12.6個(gè)月，遠(yuǎn)超現(xiàn)有治療方案的平均水平。
而且，從風(fēng)險(xiǎn)比（HR）這個(gè)更為全面和穩(wěn)定的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)來看，將CLDN18.2極低表達(dá)或無表達(dá)的患者群體設(shè)立為替代參照組，TST001三聯(lián)療法在高/中表達(dá)的患者中的優(yōu)越性得到了進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持。
分析結(jié)果顯示，接受三聯(lián)療法的CLDN18.2高/中表達(dá)的患者群體在疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)較極低表達(dá)或無表達(dá)的患者降低了56%，其風(fēng)險(xiǎn)比（HR）僅為0.443。將CLDN18.2低表達(dá)患者納入分析，即CLDN18.2高中低度表達(dá)的患者在疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)較極低表達(dá)或無表達(dá)的患者降低了44%，HR為0.56。
對比之下，GLOW試驗(yàn)中Z藥聯(lián)合療法PFS的風(fēng)險(xiǎn)比為0.687，而Checkmate-649研究中的相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)比則是0.77。由此可見，在減少疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)、提升臨床獲益方面，TST001三聯(lián)療法展現(xiàn)出了更加明顯的優(yōu)勢，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了該療法在改善患者預(yù)后方面的潛在價(jià)值。
值得注意的是，CheckMate649中，PDL1 CPS<5的人群接受O藥獲益有限，O藥加化療的中位PFS為7.5個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比僅為0.93。而在上述研究中，CPS<5, CLDN18.2高/中表達(dá)的患者群體中位PFS同樣達(dá)到12.6個(gè)月，印證了臨床前研究中TST001治療能夠上調(diào)PDL1的表達(dá)，且和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合具有協(xié)同增效的觀察結(jié)果。因此無論CPS表達(dá)的狀態(tài)，三聯(lián)療法都將可能給患者帶來相同的獲益，成為最佳的治療選擇。
盡管TST001三聯(lián)療法的強(qiáng)勁表現(xiàn)已令人印象深刻，但將其與GLOW試驗(yàn)的細(xì)節(jié)進(jìn)行深入對比，前者的實(shí)際戰(zhàn)斗力可能還是被低估了。
因?yàn)镚LOW 試驗(yàn)對于CLDN18.2陽性的定義是表達(dá)量大于75%，約占所有胃癌患者的38%；在Z藥的II期FAST試驗(yàn)中，CLDN18.2更低表達(dá)的患者沒有獲益，中位PFS僅為4.3個(gè)月。
而TST001三聯(lián)療法研究中，約占人群40%的高中表達(dá)的患者中位PFS為12.6個(gè)月；在約占人群30%的低表達(dá)人群中，中位PFS為8.5個(gè)月，仍然體現(xiàn)出一定的治療獲益。這預(yù)示了TST001三聯(lián)療法有望給CLDN18.2高中低表達(dá)的患者群體（占比為68%）都帶來臨床獲益。
因此，市場對TST001三聯(lián)療法寄予厚望，視其為胃癌治療領(lǐng)域中可能帶來革命性變化的“游戲規(guī)則改變者”。
02 拉開差距
對于TST001而言，三聯(lián)療法數(shù)據(jù)的公布將進(jìn)一步鞏固其在CLDN18.2靶點(diǎn)治療領(lǐng)域的競爭優(yōu)勢。
創(chuàng)勝集團(tuán)憑借其差異化的臨床策略與前瞻性的市場布局，早已將TST001定位為一線治療的有力競爭者，即將啟動(dòng)該三聯(lián)療法的國際多中心III期臨床試驗(yàn)。
此番數(shù)據(jù)的發(fā)布，預(yù)示著TST001作為一線療法的成功可能性顯著提升。為此，公司勢必將加快其全球III期臨床試驗(yàn)的推進(jìn)步伐。
據(jù)公司透露，TST001正處在確定最終全球III期合作伙伴的階段，而這一合作伙伴極有可能是MNC，此舉無疑將為項(xiàng)目增添更多動(dòng)力。
這一動(dòng)態(tài)無疑加劇了對競品“Z藥”的壓力。由于遭遇CMC問題，“Z藥”在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的上市進(jìn)度受到影響，最新目標(biāo)行動(dòng)日期推遲至2024年11月9日，即使一切順利，其在美國的批準(zhǔn)時(shí)間也將比預(yù)期晚約一年。
如此一來，“Z藥”在美國市場的先發(fā)優(yōu)勢明顯縮水。隨著TST001展示出更為出色的臨床數(shù)據(jù)，并獲得強(qiáng)大合作伙伴的支持，其對“Z藥”的挑戰(zhàn)步伐或?qū)@著加快。
此外，這一步伐也將TST001與其他CLDN18.2靶向藥物之間的差距進(jìn)一步拉開。目前CLDN18.2靶向藥物的適應(yīng)癥大多集中在末線治療，比如火熱的CAR-T和ADC藥物。
對于追趕者而言，目前可能面臨一線胃癌治療領(lǐng)域方案被TST001顛覆的局面。這或許要求它們必須重新審視并可能調(diào)整研發(fā)路徑及時(shí)間表。
更何況，TST001還有伴隨診斷抗體開發(fā)方面的前瞻布優(yōu)勢。創(chuàng)勝集團(tuán)與安捷倫合作的伴隨診斷抗體在今年的AACR年會(huì)上公布了Claudin18.2 IHC 14G11 pharmDx試劑的早期積極研究結(jié)果，目前支持注冊臨床的開發(fā)工作已基本完成，GMP伴隨診斷試劑盒已可以用于病人篩選。
這不僅為全球III期臨床試驗(yàn)提供了配套的工具，也為未來的FDA審批奠定了基礎(chǔ)，這是當(dāng)前國內(nèi)眾多CLDN18.2研發(fā)企業(yè)所缺失的關(guān)鍵一環(huán)。
綜合來看，TST001因其在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出的積極成果，其潛在價(jià)值有望獲得顯著提升。
03 放大價(jià)值
當(dāng)然，TST001三聯(lián)療法最新研究成果的公布，最大的贏家無疑是CLDN18.2這一靶點(diǎn)本身。
自1998年被發(fā)現(xiàn)以來，CLDN18.2就備受矚目，而Z藥的問世在一定程度上驗(yàn)證了該靶點(diǎn)的可行性，盡管其自身的一些限制未能完全解鎖CLDN18.2的治療潛力。
TST001三聯(lián)療法的出現(xiàn)，不僅在療效上取得了顯著突破，還在拓寬至CLDN18.2低表達(dá)患者群體方面展現(xiàn)了積極態(tài)勢，這無疑為CLDN18.2靶向藥物的價(jià)值提供了強(qiáng)有力的證明。
考慮到CLDN18.2不僅在胃癌中表達(dá)，還在胰腺癌等缺乏有效治療手段的惡性腫瘤中有所表現(xiàn)，其治療潛力巨大。
如果后續(xù)臨床順利，TST001無疑有望率先成為CLDN18.2靶點(diǎn)的大贏家。正如上文所說，相較于Z藥，其覆蓋群體范圍優(yōu)勢、臨床數(shù)據(jù)優(yōu)勢，有望使其覆蓋更大的患者群體。
根據(jù)創(chuàng)勝集團(tuán)研發(fā)規(guī)劃，公司不僅限于將TST001推向胃癌一線治療，還包括在胃癌新輔助治療領(lǐng)域的探索，希望進(jìn)一步拓寬應(yīng)用領(lǐng)域。
如果兩個(gè)適應(yīng)癥都拓展順利， TST001在胃癌領(lǐng)域的潛在患者池預(yù)計(jì)可達(dá)17萬以上，加之在胰腺癌和肺癌等適應(yīng)癥的應(yīng)用，覆蓋的患者群體有望超過20萬。未來若能拓展至更多癌種，這一數(shù)字甚至可能突破30萬大關(guān)。
因此，TST001若能持續(xù)產(chǎn)出積極的臨床數(shù)據(jù)，將以惠及更廣闊患者群體的形式，實(shí)現(xiàn)其巨大的治療價(jià)值。那么，TST001能成功嗎？讓我們拭目以待。