文|動(dòng)脈網(wǎng)
GLP-1持續(xù)火爆，不僅將開發(fā)GLP-1藥物的企業(yè)推上浪尖，現(xiàn)在也為上游企業(yè)開出了資本市場門票。
5月31日，多肽CDMO泰德醫(yī)藥正式向港交所遞交招股說明書，擬主板掛牌上市。成立至今，泰德醫(yī)藥已獲得普華資本、海邦投資、錢塘產(chǎn)業(yè)集團(tuán)、景盛資本等機(jī)構(gòu)的投資。
泰德醫(yī)藥是中肽生化的母公司。2015年，中肽生化被信邦制藥收購。2020年，浙江泰德從信邦制藥手中將中肽生化回購。中肽生化成立于2001年，是知名多肽CDMO之一，在國內(nèi)與美國均有研發(fā)與生產(chǎn)基地，客戶涵蓋多家MNC和Biotech。
因此，此次泰德醫(yī)藥申請IPO，可以看作是老牌多肽CDMO終于走向上市之路，也說明GLP-1的火熱正在惠及上游——多肽產(chǎn)能緊缺已是行業(yè)共識，前不久禮來宣布將在印第安納州生產(chǎn)基地額外投資53億美元擴(kuò)充GLP-1產(chǎn)能，是這家百年藥企歷史上最大的制造投資，也是美國歷史上對合成藥物API制造的最大一筆投資。
此外，藥明康德、凱萊英等CDMO也在緊鑼密鼓擴(kuò)產(chǎn)并接連拿到訂單。在仍然顯得冷淡的生物醫(yī)藥市場中，國內(nèi)多肽CDMO卻越來越能打了？
老牌多肽CDMO生意如何？
在泰德醫(yī)藥的招股書中，2023年收入為3.37億元人民幣，占全球市場份額1.5%，弗若斯特沙利文根據(jù)銷售數(shù)據(jù)將公司定義為全球第三大專注于多肽的CRDMO。
來源：泰德醫(yī)藥招股書
弗若斯特沙利文此份榜單定義專注于多肽的CRDMO公司，是指多肽CRDMO服務(wù)貢獻(xiàn)逾50%收入的CRDMO公司，表中公司A、公司B分別為兩家位于瑞士的多肽CDMO巨頭：Bachem和PolyPeptide，泰德醫(yī)藥隨之其后。
截至2023年1月1日，泰德醫(yī)藥的多肽項(xiàng)目管線包括249個(gè)CDMO項(xiàng)目及六個(gè)CMO項(xiàng)目。其亦于2023年獲得72個(gè)CDMO項(xiàng)目及七個(gè)CMO項(xiàng)目。此外，于2023年全年，泰德醫(yī)藥已完成8728個(gè)CRO項(xiàng)目。泰德醫(yī)藥的項(xiàng)目覆蓋超過50個(gè)國家，包括中國、美國、日本、歐洲、韓國及澳大利亞等主要市場。截至2024年5月27日，公司與七個(gè)開發(fā)GLP-1產(chǎn)品的客戶有九個(gè)GLP-1藥物開發(fā)項(xiàng)目。除了多肽外，泰德醫(yī)藥還開發(fā)了多元化的項(xiàng)目管線，專注于其他類別的TIDES藥物，如POC、PDC和RDC。
但從營收來看，2021年至2023年，泰德醫(yī)藥的營收分別為2.82億元、3.51億元和3.37億元；凈調(diào)整凈利潤分別為1.08億元、1.28億元和1.01億元。在多肽藥物風(fēng)生水起的2023年，其營收和利潤反而出現(xiàn)了下降。
泰德醫(yī)藥在招股書中指出，其2023年的收入之所以有所下滑，主要是由于每名客戶平均收入有所下跌，而每名客戶平均收入減少主要?dú)w因于泰德醫(yī)藥三名主要客戶因其自身多肽藥物開發(fā)資源、計(jì)劃及周期的變化而大幅減少對其服務(wù)的需求。
泰德醫(yī)藥的長處可能在于，旗下中肽生化深耕多肽領(lǐng)域多年，在多肽藥物研發(fā)與開發(fā)上有更深刻的理解，和中美兩地的藥企都有良好的溝通。在未來長期的多肽生產(chǎn)競賽中，泰德醫(yī)藥或許可以憑此占據(jù)一席之地。
國內(nèi)多肽生產(chǎn)什么水平？
如果說誰真正吃到了GLP-1的生產(chǎn)福利，那必然還是幾大CDMO巨頭。
藥明康德于2023年完成了常州和泰興基地產(chǎn)能擴(kuò)建工程，新產(chǎn)能已于2024年1月投入使用，多肽固相合成反應(yīng)釜體積增加至32000L。禮來與藥明合作生產(chǎn)替爾泊肽的一種關(guān)鍵成分，且禮來表示尋找替代供應(yīng)商“可能不可行，或者可能需要很長時(shí)間”。
憑借產(chǎn)能優(yōu)勢，藥明康德2023年TIDES業(yè)務(wù)（寡核苷酸和多肽）收入34.1億元人民幣，同比增長64.4%。截至2023年末，TIDES在手訂單同比顯著增長226%。
凱萊英則是信達(dá)生物和禮來共同開發(fā)的雙靶點(diǎn)減肥藥瑪仕度肽的CDMO，這款GLP-1R/GCGR雙重激動(dòng)劑表現(xiàn)出了比司美格魯肽、替爾泊肽都更優(yōu)的減重效果，預(yù)計(jì)于今年或明年正式上市。此外凱萊英還拿下了禮來口服小分子訂單，并推進(jìn)禮來替爾泊肽的多肽訂單，部分項(xiàng)目已進(jìn)入驗(yàn)證生產(chǎn)環(huán)節(jié)。
為適配商業(yè)化項(xiàng)目需求，凱萊英正在加快多肽商業(yè)化產(chǎn)能建設(shè)，預(yù)計(jì)到2024年6月底達(dá)到14250L。
還有一些披露產(chǎn)能的公司，如翰宇藥業(yè)已具備1000公斤產(chǎn)能；諾泰生物老產(chǎn)能技改后年產(chǎn)能達(dá)到400-500公斤。此次遞表的泰德醫(yī)藥杭州多肽API年產(chǎn)能為500公斤，每批多肽產(chǎn)能為20公斤，能夠處理多個(gè)100公斤級的多肽訂單。
諾泰生物同歐洲大型藥企客戶簽訂了累計(jì)合同金額約1.02億美元的cGMP醫(yī)藥高級中間體7年供貨合同，供貨開始時(shí)間為2024年。翰宇藥業(yè)與海外客戶簽訂了2.19億元GLP-1多肽原料藥合同。
接下來，司美格魯肽國內(nèi)專利2026年到期，大量國內(nèi)仿制藥企業(yè)已經(jīng)布局，生產(chǎn)訂單需求將進(jìn)一步被激發(fā)，供需關(guān)系的不平衡仍將持續(xù)。沙利文數(shù)據(jù)顯示，按銷售收入計(jì)，全球多肽類藥物市場規(guī)模預(yù)計(jì)將在2032年增長至2,612億美元，中國多肽類藥物市場規(guī)模將達(dá)到2,512億元人民幣。
市場廣闊，但能迅速投入多肽生產(chǎn)戰(zhàn)場并不容易。換言之，多肽CDMO是一個(gè)高壁壘行業(yè)。組合多肽合成方法復(fù)雜，考慮因素眾多，且在合成過程中雜質(zhì)生成復(fù)雜多樣、純化難度大。
目前國內(nèi)多肽生產(chǎn)主要采用化學(xué)合成法，以液相合成和固相合成為主導(dǎo)。隨著GLP-1類藥物的爆發(fā)，行業(yè)開始優(yōu)化生產(chǎn)工藝，呈現(xiàn)化學(xué)合成法與生物發(fā)酵法、酶解法融合發(fā)展的趨勢，但多數(shù)企業(yè)的生物學(xué)技術(shù)積累還不夠。
除了極少部分專注于多肽CDMO的公司，國內(nèi)有能力實(shí)現(xiàn)多肽產(chǎn)能構(gòu)建、應(yīng)對繁多終端產(chǎn)品的，主要是由多肽原料藥擴(kuò)展至多肽CDMO的企業(yè)，以及本就實(shí)力雄厚的小分子CDMO企業(yè)。
國內(nèi)部分代表性多肽CDMO，動(dòng)脈網(wǎng)整理
能否參與全球競爭？
據(jù)沙利文，按銷售收入計(jì)全球多肽類CDMO市場規(guī)模由2018年的16億美元增加至2023年的31億美元，復(fù)合年增長率為14.8%，并預(yù)計(jì)到2032年進(jìn)一步增至188億美元，復(fù)合年增長率為22.0%。
目前全球多肽CDMO市場份額排名第一的公司Bachem，2023年?duì)I收為6.44億美元，其中多肽業(yè)務(wù)貢獻(xiàn)的營收為4.31億美元。Bachem仍在積極擴(kuò)充產(chǎn)能，計(jì)劃在2024年下半年投產(chǎn)，目標(biāo)2026年收入達(dá)到9億美元左右。
排名第二的PolyPeptide在2023年的營收為3.47億美元，其中多肽業(yè)務(wù)貢獻(xiàn)為3.13億美元。
也就是說，在這個(gè)規(guī)模迅速擴(kuò)張的市場，目前并沒有絕對龍頭。主營業(yè)務(wù)并非多肽的藥明康德，2023年TIDES業(yè)務(wù)換算為美元約為4.74億，與全球前兩名比差距不大。且藥明康德的訂單還在增加，今年第一季度TIDES業(yè)務(wù)收入達(dá)到7.8億元，同比增長43.1%。
國內(nèi)多肽CDMO自然有成本與產(chǎn)業(yè)鏈優(yōu)勢，但考慮到未知的系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)與供應(yīng)鏈安全問題，諾和諾德與禮來的產(chǎn)能之戰(zhàn)并沒有在國內(nèi)大舉布局，而是主要在歐美自建工廠或展開合作。例如諾和諾德計(jì)劃從2022至2029年向其丹麥的生產(chǎn)基地投資約87億美元，主要用于增加活性藥物成分的生產(chǎn)。禮來為了補(bǔ)充原料和制劑的供應(yīng)缺口，去年11月宣布投資25億美元用于德國阿爾澤工廠建設(shè)，今年3月與National Resilience和意大利制藥公司BSP Pharmaceuticals達(dá)成協(xié)議，4月從Nexus Pharmaceuticals購買工廠等等。
這限制了國內(nèi)多肽CDMO充分參與全球競爭。不過隨著原研藥專利到期，國內(nèi)市場的擴(kuò)大會(huì)承接部分產(chǎn)能，國內(nèi)多肽原料藥的成本優(yōu)勢也會(huì)顯現(xiàn)。根據(jù)沙利文，2023年中國多肽類CDMO市場規(guī)模38億元人民幣，并預(yù)計(jì)到2032年進(jìn)一步增至人民幣307億元，復(fù)合年增長率為25.9%。
來源：泰德醫(yī)藥招股書
屆時(shí)，中國多肽類CDMO的全球市場份額約為22%，而這一數(shù)字在2020年僅有5%左右。
多肽CDMO是“硬性需求”
多肽藥物CDMO對相關(guān)藥企可以說是一個(gè)“硬性需求”，多肽生產(chǎn)前期投入高、時(shí)間長，很少有藥企能脫離CDMO進(jìn)行開發(fā)。
“不同于小分子藥物，小分子投資規(guī)模小，有1000L、2000L就可以做了。多肽藥企想自己做生產(chǎn)幾乎不可能，而且多肽CDMO其實(shí)是有規(guī)模效應(yīng)的，能通過合適的合成方式把成本降下來?！庇袠I(yè)內(nèi)人士表示。
與小分子藥物相比，多肽藥物的結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜。在整個(gè)工藝流程中，多肽雜質(zhì)控制是非常大的難點(diǎn)。不同于小分子藥物的純度可以達(dá)到98.5%以上，甚至99%，多肽能做到93%~94%的純度已經(jīng)很好，雜質(zhì)種類繁多，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定非常復(fù)雜。通常，在小分子創(chuàng)新藥企業(yè)中，如果從事工藝開發(fā)和分析的人員比例是1：1，多肽分析由于挑戰(zhàn)很大，這個(gè)比例要擴(kuò)大到1：2，甚至1：3。
多肽生產(chǎn)工藝放大也比較難。多肽藥物的研發(fā)工藝和規(guī)模化生產(chǎn)存在較高的壁壘。此外，在多肽藥物合成過程中，需要使用的保護(hù)劑種類繁多，而保護(hù)劑的選擇和使用，已經(jīng)成為環(huán)保組織關(guān)注的重點(diǎn)，如果仍采用傳統(tǒng)溶劑，也會(huì)受到很大挑戰(zhàn)，需要嘗試用新型保護(hù)劑替代。
整體來說，國內(nèi)多肽CDMO還不算成熟，尤其目前國內(nèi)具備多肽專業(yè)背景，特別是對多肽藥物生產(chǎn)有整體把控能力的高端人才儲(chǔ)備不足。
以當(dāng)下最熱的GLP-1為例，GLP-1的產(chǎn)能規(guī)劃錯(cuò)綜復(fù)雜，需要結(jié)合銷售預(yù)測、現(xiàn)金流、競爭對手反應(yīng)等多方面因素綜合考慮，先入場者適當(dāng)超配產(chǎn)能有助于搶占市場，而后入場者則需要更加謹(jǐn)慎。
有CDMO相關(guān)負(fù)責(zé)人稱：“在市場上能滿足我們需求的人是非常少的。同樣，一個(gè)創(chuàng)新藥公司想招到有多肽背景的人，我相信難度也是非常大的?！?/p>
不過，多肽生產(chǎn)的高壁壘帶來的是較高的回報(bào)。多肽藥品臨床前研究階段就需要CDMO企業(yè)提供樣品合成，后期新藥上市更依賴CDMO企業(yè)在工藝研發(fā)、質(zhì)量控制等方面的產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)，因此多肽CDMO客戶對服務(wù)的依賴性往往更強(qiáng)。而多肽復(fù)雜的生產(chǎn)流程和較大的質(zhì)控難度，使得通常需要在同一家企業(yè)內(nèi)完成從初始物料到原料藥的生產(chǎn)過程，難以從中間交接，一體化需求程度高。
隨著市場對多肽藥物的關(guān)注和投入，或許將出現(xiàn)GLP-1之外的新大單品的可能，多肽偶聯(lián)藥物也被寄予厚望。國內(nèi)多肽藥物CDMO公司有望在全球多肽藥物的發(fā)展浪潮下找到具有影響力的站位——前提是拿到多肽生產(chǎn)的入場券且進(jìn)化能力足夠強(qiáng)。
參考資料：
1.國聯(lián)證券：多肽藥物前景廣闊，CDMO/原料藥需求增加
2.獵藥人俱樂部