文|氨基觀察
在ADC領(lǐng)域的并購史上，吉利德必然會是被時常提起的話題。
2020年9月，吉利德以收盤價108%的溢價，總計210億美元的價格收購了抗體藥公司Immunomedics。而這次交易的的核心產(chǎn)品，是首個獲得FDA批準(zhǔn)上市的Trop2 ADC藥物Trodelvy。
在收購Trodelvy上，吉利德有自己的盤算。
很長一段時間里，吉利德用于治療丙肝、乙肝、艾滋病的藥物全球領(lǐng)先，并且依靠著這些藥物賺得盆滿缽滿。
但同時，由于藥效太好丙肝患者正在迅速消失，吉利德的丙型肝炎業(yè)務(wù)持續(xù)衰退。這也導(dǎo)致公司銷售額持續(xù)下滑，2020年二季度的銷售額下降10%。
這樣的吉利德，需要找到下一個“重磅炸彈”藥物。也正因此，吉利德選擇押注Trodelvy。
只是，接連失利的臨床似乎在告訴吉利德：210億美元可能不一定能收回本。
01 210億美元的預(yù)期
在ADC領(lǐng)域，最熱門的靶點(diǎn)除了HER2，就要數(shù)Trop2了。
科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)在不少惡性腫瘤中都有Trop2的存在。比如，在宮頸癌、三陰乳腺癌、尿路上皮癌中Trop2的表達(dá)率分別高達(dá)89%、88%和83%。
這也使得Trop2靶向治療有望成為一個泛癌種的療法。更重要的是，Trodelvy當(dāng)時不僅已經(jīng)獲批上市，并且在諸多適應(yīng)癥領(lǐng)域，展現(xiàn)出較高的預(yù)期。
例如，三陰乳腺癌這一適應(yīng)癥就給了吉利德較大的暢想空間。
所謂三陰乳腺癌，指的是雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長因子受體2（HER2）均為陰性的一種乳腺癌。由于這幾種受體都為陰性，所以激素治療、HER2靶向療法對三陰乳腺癌患者來說都不適用，通常只能使用化療。
不過，三陰乳腺癌患者對化療耐藥情況屢見不鮮。這也就意味著，一旦化療耐藥，三陰乳腺癌患者將無藥可用。
Trodelvy的出現(xiàn)則打破了這一情況。在Trodelvy上市的頭兩個月，凈銷售額達(dá)到2010萬美元。當(dāng)時，美國證券公司Cowen曾預(yù)計這款藥的最高銷售收入，有望達(dá)到每年40億美元。
并且，三陰乳腺癌這一適應(yīng)癥只是開胃菜，關(guān)鍵還在于Trodelvy對膀胱癌、HR+/HR2+乳腺癌、肺癌等大適應(yīng)癥的探索。
倘若Trodelvy能攻下這幾個大適應(yīng)癥，那么市場規(guī)模超千億不是夢。只是，目前來看，吉利德失算了。
02 兩次嚴(yán)峻失利
2023年，Trodelvy銷售額達(dá)到10.65億美元，首次躋身重磅炸彈行列。對于一款藥物來說，Trodelvy已經(jīng)非常成功。當(dāng)然，對于吉利德的天價并購來說，釋放的潛力還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。
理論上，Trodelvy需要攻克更多適應(yīng)癥，并能夠穩(wěn)住競爭對手的沖擊。遺憾的是，并購至今，Trodelvy已經(jīng)遭遇了兩次重大打擊。
5月30日，吉利德宣布，局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（mUC）的3期驗證性TROPiCS-04研究失利：
Trodelvy治療組在延長先前嘗試過化療和PD-1/L1治療的尿路上皮癌患者的生命方面，無法勝過單藥化療。
與化療相比，該研究將Trodelvy與因不良事件導(dǎo)致的死亡人數(shù)增加聯(lián)系起來。這些死亡大多發(fā)生在治療早期，與中性粒細(xì)胞減少癥的并發(fā)癥有關(guān)，包括感染。
中性粒細(xì)胞減少癥目前包含在Trodelvy標(biāo)簽的方框警告中，吉利德表示，它正在努力與醫(yī)生溝通使用G-CSF預(yù)防中性粒細(xì)胞減少并發(fā)癥的重要性。
按照吉利德的說法，它正在繼續(xù)分析數(shù)據(jù)，并將與FDA討論結(jié)果和下一步行動。此前，Trodelvy已獲得加速批準(zhǔn)適應(yīng)癥，用于既往接受過含鉑化療和抗PD-（L）1治療的mUC患者。如今，TROPiCS-04研究的陰性讀數(shù)可能迫使吉利德從2021年起撤回該適應(yīng)癥。
這不是Trodelvy的第一次失利。今年1月22日，名為EVOKE-01的研究沒有達(dá)到總生存期（OS）的主要終點(diǎn)。
EVOKE-01研究主要比較Trodelvy與多西他賽，在鉑類化療和檢查點(diǎn)抑制劑治療期間或之后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性或晚期NSCLC患者中的治療效果。
也就是說，與對照組化療相比，Trodelvy并未在OS方面展現(xiàn)優(yōu)勢，這也導(dǎo)致市場對Trodelvy預(yù)期的走低。
當(dāng)日，吉利德股價大跌10.15%，創(chuàng)下自2014年12月以來的最大盤中跌幅。如今，隨著Trodelvy的再一次失利，市場無疑將會繼續(xù)下調(diào)其預(yù)期。
03 縮水的乳腺癌預(yù)期
事實上，Trodelvy乳腺癌適應(yīng)癥的預(yù)期，因為競爭對手的出現(xiàn)也在縮水。
在2022年的ASCO大會上，吉利德公布了Trodelvy的TROPiCS-02三期臨床數(shù)據(jù)，在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，Trodelvy的客觀緩解率為21%，化療為14%；Trodelvy將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低了34%。
雖然整體數(shù)據(jù)達(dá)到了統(tǒng)計學(xué)意義，但在一個關(guān)鍵指標(biāo)無進(jìn)展生存期上，Trodelvy 的表現(xiàn)不及預(yù)期。
Trodelvy治療組無進(jìn)展生存期5.5個月，化療組則為4個月。二者相比，Trodelvy僅僅帶來了1.5個月的改善時間。
在強(qiáng)敵涌現(xiàn)的情況下，這樣的數(shù)據(jù)并不夠出色。
DS-8201公布的名為DESTINY-Breast04的三期臨床試驗結(jié)果顯示：
針對HER2低表達(dá)患者，在HR+患者中，DS-8201組和化療組的無進(jìn)展生存期分別為10.1個月和5.4個月；客觀緩解率分別為52.6%和16.3%；總生存期方面分別為23.9個月和17.5個月。
DS-8201的這一優(yōu)秀臨床結(jié)果，把壓力給到了Trodelvy。
雖然，TROPiCS-02與DESTINY-Breast04二者入組標(biāo)準(zhǔn)不一樣。比如，Trodelvy的臨床中納入了至少在先前接受過一次CDK4/6治療和兩次化療的患者，而DS-8201則沒有要求接受過CDK4/6治療，且只需接受過一次化療。
簡單來說，Trodelvy患者選擇比DS-8201更加后線，因而二者數(shù)據(jù)并不能直接比較。
但不能忽略的是，在DS-8201的HER2低表達(dá)組中也包含著HR +/HER2-的患者。根據(jù)加拿大皇家銀行調(diào)查數(shù)據(jù)，平均39%的HR+/HER2-患者實際上符合DS-8201的HER2低表達(dá)描述。
這也就意味著，二者存在患者重疊。那么，DS-8201或多或少將會侵蝕Trodelvy 的部分市場份額。
事實上，隨著DS-8201的亮眼表現(xiàn)，Trodelvy已經(jīng)計提了24億美元的減值費(fèi)用。在乳腺癌領(lǐng)域，包括第一三共、默沙東都在發(fā)起猛烈的攻擊，未來Trodelvy能否繼續(xù)捍衛(wèi)自己的優(yōu)勢，還有待觀察。
04 總結(jié)
ADC藥物的確擁有足夠高的預(yù)期。然而，在足夠閃耀的前景之下，隱藏著不容忽視的風(fēng)險與挑戰(zhàn)，Trodelvy的經(jīng)歷便是這一現(xiàn)狀的典型反映。
挑戰(zhàn)一方面，來自于早期研究的樂觀陷阱。ADC藥物在早期階段往往展現(xiàn)出令人振奮的療效數(shù)據(jù)，但這些數(shù)據(jù)常基于較小規(guī)模的臨床試驗，樣本量的限制可能導(dǎo)致結(jié)果過于樂觀。小樣本研究可能無法充分代表所有患者群體的多樣性，一旦擴(kuò)大至更大規(guī)模的臨床試驗或真實世界應(yīng)用，療效可能不如預(yù)期。因此，對早期研究的解讀需謹(jǐn)慎，避免過度樂觀而忽視潛在的局限性。
另一方面，則來自于競爭格局的超預(yù)期演變。ADC技術(shù)的快速發(fā)展吸引了眾多藥企的加入，技術(shù)創(chuàng)新和新藥物的涌現(xiàn)速度超出預(yù)期。這促進(jìn)了整個領(lǐng)域的發(fā)展，但也加劇了市場競爭。一款A(yù)DC藥物即使在初期建立起一定的優(yōu)勢，也可能迅速面臨來自其他更高效、更安全或針對新靶點(diǎn)藥物的挑戰(zhàn)，使得市場地位不再穩(wěn)固。因此，持續(xù)的研發(fā)投入和創(chuàng)新成為維持競爭優(yōu)勢的關(guān)鍵。
Trodelvy作為ADC藥物的代表之一，其在乳腺癌治療領(lǐng)域取得的進(jìn)展一度令人不可忽視，但同時也遭遇了市場預(yù)期調(diào)整和競爭加劇的雙重考驗。這一經(jīng)歷也提醒著市場，ADC藥物的研發(fā)和商業(yè)化是一場馬拉松而非短跑，需要持續(xù)關(guān)注長期療效、安全性以及與其他療法的組合潛力，同時要靈活應(yīng)對不斷變化的競爭環(huán)境。
而對于吉利德來說，最大的困擾或許是，這筆210億美元并購不及預(yù)期之后，下一個重磅炸彈在哪里。