文｜氨基觀察
創(chuàng)新藥的心跳與刺激，在康方生物身上得到了充分體現(xiàn)。
5月24日，HARMONi-A數(shù)據(jù)的發(fā)布，讓康方生物的投資者陷入了急劇的恐慌，4個(gè)交易日內(nèi)股價(jià)接近腰斬。但反轉(zhuǎn)，卻又很快來臨。
5月31日，康方生物宣布HARMONi-2研究結(jié)果超出預(yù)期：
AK112（依沃西）治療組相較于K藥組，顯著提高了患者的無進(jìn)展生存期（PFS），風(fēng)險(xiǎn)比（HR）的改善超出了預(yù)期。對(duì)于該結(jié)果，康方生物形容為“史無前例”。
受該消息影響，SUMMIT的股價(jià)漲幅接近3倍，康方生物的股價(jià)最高漲幅也一度超過80%?？梢岳斫?，HARMONi-2研究積極的成果，意味著AK112在與K藥的競(jìng)爭(zhēng)中邁出了決定性的一步。
當(dāng)然，這并不意味著AK112已經(jīng)徹底勝利。由于藥物機(jī)制和入組患者的組成，市場(chǎng)對(duì)AK112主要終點(diǎn)PFS的勝出持樂觀態(tài)度。
但在市場(chǎng)看來，僅依賴PFS數(shù)據(jù)，只足以讓AK112在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)站穩(wěn)腳跟，要獲得歐美市場(chǎng)的認(rèn)可還需要在總生存期（OS）這一關(guān)鍵指標(biāo)上交出優(yōu)異的成績(jī)單。
從海外研發(fā)歷程來看，PFS表現(xiàn)優(yōu)異但OS表現(xiàn)不佳的例子并不罕見。例如，默沙東寄予厚望的“可樂組合”，在一線肺癌領(lǐng)域PFS勝出，但OS卻完敗于對(duì)照組。
也正因此，市場(chǎng)對(duì)AK112的看法仍存在分歧。最終，康方生物全天成交額達(dá)到35億港幣，收盤漲幅為37.5%，較開盤最高漲幅有所回落；SUMMIT在5月31日盤前也下跌超過20%。
當(dāng)然，不管怎樣，HARMONi-2研究的積極結(jié)果，都預(yù)示著AK112成功的概率在增加。期待AK112最終能夠通過OS的嚴(yán)峻考驗(yàn)，為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥創(chuàng)造更矚目的成績(jī)。
/ 01 / 打消部分疑慮
市場(chǎng)對(duì)于AK112的期待，必然是擊敗K藥。
從機(jī)制上來看，AK112具有"一藥雙靶"的特點(diǎn)，同時(shí)發(fā)揮免疫效應(yīng)和抗血管生成效應(yīng)。AK112通過抗PD-1恢復(fù)免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用，同時(shí)抗VEGF阻斷VEGF的免疫抑制和刺激腫瘤血管生成作用，并促進(jìn)T細(xì)胞在腫瘤組織中的浸潤(rùn)，從而提高療效。
這種創(chuàng)新性的抗體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，理論上可以有效減少藥物治療相關(guān)的副作用和安全性問題。基礎(chǔ)研究顯示，VEGF和PD-1通常在腫瘤微環(huán)境中共表達(dá)，這使得AK112更容易在腫瘤組織中富集，而避免殺傷正常組織細(xì)胞，展現(xiàn)出優(yōu)異的安全性優(yōu)勢(shì)。
HARMONi-2研究的結(jié)果表明，AK112在擊敗K藥的道路上邁出了關(guān)鍵的一步。
此前，市場(chǎng)的疑慮在于HARMONi-2研究能否直接證明AK112優(yōu)于K藥。雖然HARMONi-2與K藥進(jìn)行了頭對(duì)頭的比較，但在患者入組方面，與K藥的適用群體不盡相同。
該臨床試驗(yàn)共入組398例受試者，其中PD-L1 TPS為1-49%的患者占比為57.8%，PD-L1 TPS≥50%的患者占比為42.2%。
眾所周知，K藥的核心領(lǐng)域是針對(duì)PD-L1 TPS≥50%的患者。根據(jù)KEYNOTE-024、KEYNOTE-042等多項(xiàng)關(guān)鍵三期臨床研究來看，K藥針對(duì)PD-L1 TPS≥50%的患者才能顯示出顯著的臨床獲益。
因此，HARMONi-2研究的總體結(jié)果與K藥并不完全對(duì)等。不過，根據(jù)康方生物公布的結(jié)果來看，似乎消除了這一疑慮。
根據(jù)公司的表述，AK112在PD-L1 TPS為1-49%和PD-L1 TPS≥50%的人群中，PFS獲益均非常顯著。這也意味著，在PD-L1高表達(dá)人群中，AK112也展現(xiàn)出優(yōu)于K藥的潛力。
與此同時(shí)，根據(jù)公司所說，AK112也是非常優(yōu)異。
當(dāng)然，這并不意味著AK112已經(jīng)徹底打敗了K藥。一方面，最終的獲益情況究竟如何，需要康方生物后續(xù)公布更詳細(xì)的數(shù)據(jù)來證實(shí)；另一方面，AK112要想證明自己，最終還需要在OS方面勝出。
/ 02 / OS勝出是關(guān)鍵
如何證明一款在研腫瘤藥物的療效？延長(zhǎng)患者的OS必然是核心目標(biāo)。
不過，由于研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤患者的生存期顯著延長(zhǎng)，因此實(shí)驗(yàn)組患者總生存期數(shù)據(jù)的獲得周期也被顯著拉長(zhǎng)。
這對(duì)于急需新治療手段的腫瘤患者來說，可能等不及。在這一背景下，替代終點(diǎn)由此而生。
比如說無進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病無進(jìn)展生存期（DFS）等等。其中，PFS的含金量最高，F(xiàn)DA和EMA都接受將PFS的顯著提高，作為藥物獲批的標(biāo)準(zhǔn)。
不過，替代終點(diǎn)終究不是金標(biāo)準(zhǔn)，也不能與金標(biāo)準(zhǔn)等同。哪怕是含金量更高的PFS數(shù)據(jù)，亦是如此。
事實(shí)上，在與K藥的競(jìng)爭(zhēng)過程中，PFS展現(xiàn)優(yōu)效但OS數(shù)據(jù)不佳的例子也不罕見。默沙東最著名的"可樂組合"K藥、侖伐替尼，在一線肺癌領(lǐng)域開展的LEAP-007研究就遇到了這種情況。
LEAP-007是一項(xiàng)評(píng)估"可樂組合"與K藥一線治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期研究，主要終點(diǎn)為OS、PFS，次要終點(diǎn)為ORR等。
最終，達(dá)到了PFS主要終點(diǎn)和ORR次要終點(diǎn)，ORR從K藥單藥治療的27.7%提高到聯(lián)合治療的40.3%，PFS從K藥單藥治療的4.2個(gè)月延長(zhǎng)到6.6個(gè)月。
但錯(cuò)過了最重要的OS主要終點(diǎn)。K藥單藥治療組為16.4個(gè)月，聯(lián)合治療組為14.1個(gè)月。
PFS并不等同于OS，這也讓FDA近年來更強(qiáng)調(diào)OS的重要性。
去年3月，包括FDA腫瘤學(xué)卓越中心主任Richard Pazdur在內(nèi)的多位FDA官員，一起發(fā)布了一篇名為《不可調(diào)和的差異：緩解率、無進(jìn)展生存期和總生存期之間的差異》的文章。
在文章中，這些FDA官員強(qiáng)調(diào)了對(duì)ORR和PFS作為OS替代終點(diǎn)能力的擔(dān)憂。FDA的官員們也列出了諸多臨床試驗(yàn)，在這些試驗(yàn)中，替代終點(diǎn)不僅沒有顯示出OS的顯著改善，而且還顯示出潛在的危害。
因此，F(xiàn)DA官員們也表示，無論是使用哪一個(gè)替代終點(diǎn)，最終都必須仔細(xì)評(píng)估OS這一金標(biāo)準(zhǔn)。
也正因此，AK112要想兌現(xiàn)海外預(yù)期，必須要在OS層面證明自己。
目前，康方生物的合作伙伴SUMMIT，正加速推進(jìn)AK112聯(lián)合化療對(duì)比K藥聯(lián)合化療一線治療轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌的國(guó)際多中心注冊(cè)性III期HARMONi-3研究。
AK112能否徹底擊敗K藥，時(shí)間會(huì)給出答案。
/ 03 / 成功的標(biāo)準(zhǔn)
創(chuàng)新藥市場(chǎng)向來是以預(yù)期為主導(dǎo)。
一項(xiàng)早期的臨床試驗(yàn)結(jié)果，能夠讓市場(chǎng)預(yù)期大幅提升。而后續(xù)數(shù)據(jù)如果持續(xù)亮眼，可能進(jìn)一步推高估值；但一旦市場(chǎng)覺察到波動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)，也會(huì)相應(yīng)調(diào)整其估值。
AK112此前公布的HARMONi-A數(shù)據(jù)，導(dǎo)致市場(chǎng)預(yù)期有所下調(diào)，但HARMONi-2研究的積極成果，無疑又為市場(chǎng)帶來了新的希望。
雖然AK112能否最終擊敗K藥還需要時(shí)間來證明，但HARMONi-2研究無疑增加了成功的可能性。因此，資本市場(chǎng)對(duì)AK112給予了較高的期待。
若AK112最終能在OS數(shù)據(jù)上超越K藥，這不僅標(biāo)志著產(chǎn)品本身的巨大成功，更是對(duì)中國(guó)藥物研發(fā)、臨床試驗(yàn)品質(zhì)及創(chuàng)新能力的國(guó)際認(rèn)可，是中國(guó)醫(yī)藥界在全球版圖上樹立新里程碑的關(guān)鍵一步。
當(dāng)然，創(chuàng)新之旅布滿未知，即便遭遇挫折，也是國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥歷程中寶貴的一部分。勇于探索，敢于與國(guó)際巨頭同臺(tái)競(jìng)技的精神，其本身就是成功的體現(xiàn)，激勵(lì)著中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新的不斷進(jìn)步。
藥企的每一次嘗試，不論結(jié)果如何，都在推動(dòng)知識(shí)邊界，挑戰(zhàn)現(xiàn)狀，為中國(guó)創(chuàng)新藥行業(yè)的持續(xù)成長(zhǎng)累積經(jīng)驗(yàn)。
因此，中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新的未來需要市場(chǎng)的鼓勵(lì)與理解，擁抱那些勇敢探索未知的嘗試。
對(duì)于整個(gè)行業(yè)來說，成功的標(biāo)準(zhǔn)不只是一項(xiàng)研究的“陽性”或者“陰性”結(jié)果，而是藥企始終堅(jiān)持初心，以更高的標(biāo)準(zhǔn)自我要求，不把目光局限于china-only的藥物。
隨著更多富有責(zé)任感與前瞻性的創(chuàng)新藥企出現(xiàn)，中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新的征途定將越走越寬。