文|經(jīng)緯創(chuàng)投
前幾天，一篇新研究發(fā)布在《自然醫(yī)學》（Nature Medicine）雜志上，科學家們證實了一個針對阿爾茲海默癥（AD）的結(jié)論——當載脂蛋白E的基因出了bug，你就有很大風險會得阿爾茲海默癥，有五分之一的阿爾茲海默癥患者，是由遺傳因素引起的。
這項新研究主要針對ApoE4。以前的研究就發(fā)現(xiàn)，ApoE4是與阿爾茲海默癥高度關(guān)聯(lián)的危險基因，但一直未能證實他們的因果關(guān)系。ApoE是指載脂蛋白E，它將膽固醇輸送到全身和大腦，被認為在沉積或清除粘性β淀粉樣斑塊方面，發(fā)揮著作用，而粘性β淀粉樣斑塊，是阿爾茲海默癥的標志之一。
一個人可以攜帶三種類型的ApoE基因。一種名為ApoE2的蛋白，被認為可以預防阿爾茲海默癥的發(fā)展，ApoE3被認為具有中性的疾病風險，而ApoE4幾乎是一顆“定時炸彈”。
如果你帶有一個ApoE4的基因（從父母中的一位繼承而來），這將會使你的阿爾茲海默癥發(fā)病率增加30%。如果你同時有兩個ApoE4基因（從父母雙親身上同時繼承到兩個這樣的基因），這會令發(fā)病率升高到50%以上（不同研究的論文中得出其發(fā)病率為50%~90%）。而在沒有ApoE4基因的人群里發(fā)病率較低，只有9%。
阿爾茲海默癥一直是人類有待攻克的重要疾病，至今還沒有弄明白它的發(fā)病機制到底是什么，直到去年才有藥物上市，但療效也相對有限。分子生物學和神經(jīng)科學在20世紀之后取得了一波又一波的突破性進展，生物學家已基本厘清了高度復雜的癌癥發(fā)病機制，并找到了許多阻止癌癥惡化的方法。而在神經(jīng)與腦科學方面，根據(jù)與思維和情感相關(guān)的腦化學/腦電反應過程及其特點，已經(jīng)發(fā)明了雖不完美但有效的藥物，用于治療抑郁癥、精神分裂癥、焦慮癥和雙向情感障礙等。
盡管這些藥物還有待深入研究和改進，但在應對這些疾病的過程中，我們至少知道研究方向是否正確，而阿爾茲海默癥則完全不是這樣的。盡管我們有一些對發(fā)病機制的研究結(jié)果，但它們都還屬于假說，未被證實，并且當制藥公司以這些假說為基礎(chǔ)研制新藥時，絕大多數(shù)結(jié)果都令人沮喪。
今天這篇文章，我們就來介紹一下這篇新研究的結(jié)果，它可能會擴大治療方法（包括基因療法）的范圍，影響臨床試驗的設(shè)計。并且在這篇文章中，還會梳理一下醫(yī)學界目前對阿爾茲海默癥的研究，到了哪一步？至今有哪些藥物突破？最后我們列出一位專業(yè)醫(yī)生給出的應對建議，希望大家可以更了解阿爾茲海默癥，并對生活中患有這種可怕疾病（不同階段）的朋友，予以盡可能的關(guān)懷與幫助，Enjoy：
- 這次有什么新發(fā)現(xiàn)？
- 有哪些藥物突破？
- 一些醫(yī)生給出的專業(yè)建議
01 這次有什么新發(fā)現(xiàn)？
在上文中，我們介紹了ApoE4與粘性β淀粉樣斑塊之間的關(guān)系，在這次的新研究中，來自西班牙和美國的科研人員，就是在臨床研究中（近3300個大腦數(shù)據(jù)，以及來自1萬名臨床試驗參與者的數(shù)據(jù)），將擁有兩個ApoE4基因的人，與擁有其他形式ApoE基因的人進行了比較。
研究發(fā)現(xiàn)，擁有兩個ApoE4基因的人，不僅更有可能發(fā)生導致阿爾茲海默癥的生物學變化，而且他們幾乎可以確定診斷：這種有兩個ApoE4基因的案例，在82歲時出現(xiàn)阿爾茲海默癥的生物學癥狀的幾率高達95%。
但并不是所有出現(xiàn)這種生物學癥狀的人（在大腦中形成粘性β淀粉樣斑塊），都一定會導致阿爾茲海默癥。在極少數(shù)情況下，ApoE4基因攜帶者的大腦中會出現(xiàn)大量粘性β淀粉樣斑塊，但卻不會出現(xiàn)癥狀，這可能是因為其他遺傳或環(huán)境因素保護了大腦，但具體是什么原因，還有待探索。
此外，當有兩個ApoE4基因的人出現(xiàn)癥狀時，往往出現(xiàn)的時間更早，平均而言會早出現(xiàn)10年（65歲左右）就患上阿爾茲海默癥。
基于這些結(jié)果，該研究的主要作者巴塞羅那 Santa Creu i Sant Pau 醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科記憶組主任胡安-福爾特亞（Juan Fortea）博士與其合著者認為：擁有兩個ApoE4基因，應被視為阿爾茲海默癥的一種遺傳形式，而不僅僅是一個風險因素，因為擁有兩個 ApoE4基因，確實推動了疾病的進程。
阿爾茲海默癥的發(fā)病機制非常復雜，至今我們還沒有真正證實其原因。面對這個疾病，好像大自然用人們無法看見的墨水書寫了“規(guī)則”，但當我們真正開始研究之后，這些“規(guī)則”又被重新涂改了。
最早，研究人員在實驗室的老鼠身上，看到了似乎非常確鑿的證據(jù)，矛頭指向一種叫β-淀粉樣蛋白堆積所生成的斑塊，這種黏性蛋白斑塊最終導致突觸被損害，進而引發(fā)阿爾茲海默癥。多年以來，國際一流醫(yī)學雜志上發(fā)表了大量這方面的研究論文，全球醫(yī)學機構(gòu)與新藥研發(fā)公司也積極籌款用于這類研究。
但當制藥公司嘗試以“淀粉樣蛋白理論”為基礎(chǔ)研制新藥時，結(jié)果卻令人費解而沮喪。臨床實驗中，人腦并沒有像“規(guī)則”所闡述的那樣，對這些藥物產(chǎn)生反應。而且如果只是這些藥物應有的功能失效，那倒可以理解，但事實并非如此。在很多情況下，這些實驗性藥物都基本達到了研究者的初衷，似乎是符合“規(guī)則”的，但患者的病情不但沒有好轉(zhuǎn)，反而有時候會出現(xiàn)不可思議地惡化，這就好像火箭發(fā)射一切都按設(shè)計執(zhí)行，但卻在發(fā)射前夕突然爆炸了一樣。
目前，醫(yī)學界對于阿爾茲海默癥的發(fā)病機制，主要有3種主流假說，依據(jù)信號通路上下游順序，它們分別是：
第一，淀粉樣蛋白級聯(lián)假說：這個假說認為β類淀粉樣蛋白（Aβ）在腦內(nèi)沉積，是致病的核心環(huán)節(jié)，可引發(fā)一系列病理過程，并且進一步促進Aβ沉積，從而形成一種惡性放大反應。
目前來看，幾款重要藥物，例如渤健的Aducanumab、lecanemab和禮來的Donanemab，都是靶向Aβ淀粉樣蛋白的AD藥物，為Aβ假說提供堅定支撐。
第二，Tau蛋白磷酸化假說。這個假說認為，病理狀態(tài)下，患者腦內(nèi)Tau蛋白過度或異常磷酸化，使其喪失促微管組裝的生物學活性，微管解聚、軸突運轉(zhuǎn)出現(xiàn)障礙，進而引起神經(jīng)細胞的凋亡，導致阿爾茲海默癥發(fā)生。Tau蛋白的磷酸化與AD患者病程中認知功能缺失密切相關(guān)。
第三，膽堿能假說。該假說認為阿爾茲海默癥的產(chǎn)生，是由于患者腦內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)存在缺陷，導致膽堿能神經(jīng)元受到損傷。乙酰膽堿酯酶(AChE)和乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(ChAT)的活性下降是乙酰膽堿(Ach)濃度下降、膽堿能活性下降的主要原因。
如果從患者數(shù)量角度來說，根據(jù)《The China Alzheimer Report 2022》的數(shù)據(jù)，目前中國60歲以上癡呆癥患者約為1507萬人，其中阿爾茲海默癥（AD）患者約為983萬人，血管性癡呆（VD）患者392萬，其他癡呆132萬患者，阿爾茲海默癥是老年癡呆最主要形式。同時老齡化加劇使得AD成為突出的社會問題，到2030年，我國AD患者人數(shù)將突破2000萬人，他們都非常需要有效的藥物。
當然，除了ApoE4之外，還有一些與阿爾茲海默癥更強關(guān)聯(lián)的基因被人類發(fā)現(xiàn)，比如PSEN基因等等，有些甚至會99%-100%導致阿爾茲海默癥。不過可以松一口氣的是，這些基因在人群中的表達量非常低，基本上處于1%以下甚至更低。
02 有哪些藥物突破？
2023年，阿爾茲海默癥治療藥物迎來突破。
其實往前看2年，在2021年衛(wèi)材/渤健的Aducanumab就獲得了FDA批準，打破了此前美國近20年無阿爾茲海默癥新藥上市。但Aducanumab由于實驗結(jié)果矛盾、臨床獲益不明確等問題，受到市場質(zhì)疑。
直到2023年，有兩款更有效的藥物出現(xiàn)，讓阿爾茲海默癥治療藥物終于迎來突破。
第一款是Lecanemab（侖卡奈單抗）。衛(wèi)材/渤健的Lecanemab在2023年7月獲得FDA的完全批準。相比于之前爭議較大的Aducanumab，侖卡奈單抗與Aβ低聚物以及原纖維結(jié)合能力更強，更能特異性靶向患者體內(nèi)的Aβ。
在全球III期臨床研究中，與安慰劑相比，Lecanemab減緩了評估患者認知和日常功能的綜合評分、臨床癡呆評定量表總評分（CDR-SB）的27%增加速度，達到主要臨床終點。
據(jù)平安證券，在美國市場，侖卡奈單抗一年療程的治療費用為26500美元，具體花費會根據(jù)患者體重的不同浮動。美國聯(lián)邦醫(yī)療保險計劃，將覆蓋這款產(chǎn)品全部用藥費用的80%。
在中國，2023年10月侖卡奈單抗已正式通過海南省藥品監(jiān)督管理局審核，落地海南博鰲樂城國際醫(yī)療旅游先行區(qū)。在海南樂城上市的侖卡奈單抗規(guī)格為200 mg/2 ml，價格為3328元/瓶，在說明書中，侖卡奈單抗的推薦劑量為10 mg/kg，每兩周使用一次。據(jù)此測算，一個體重為60 kg的患者，需要的藥量為600 mg，約3瓶藥物，單次使用花費約9984元，月治療費用約為2萬元，年治療費用約24萬。
另一款是Donanemab，這款藥后來居上，對Tau蛋白中低表達患者療效顯著。2023年7月，禮來宣布了阿爾茲海默癥新藥多奈單抗Donanemab的完整III期臨床數(shù)據(jù)。共有1736名早期阿爾茲海默癥患者，在接受為期18個月的治療后，根據(jù)iADRS評分量表，多奈單抗可使早期患者的認知功能下降速度減緩22%。
其中針對Tau蛋白中低表達的患者，下降速度減緩更為顯著，為35%，達到預設(shè)臨床終點。根據(jù)CDR-SB評分量表，多奈單抗可使患者的認知功能下降速度減緩29%。其中針對Tau蛋白中低表達的患者，下降速度減緩36%。在輕度認知障礙及低中度Tau蛋白表達人群中，患者iADRS與CDR-SB減緩達60%與46%。以上結(jié)果表明，多奈單抗可顯著減緩早期阿爾茲海默癥患者認知下降，且在部分人群中有更為突出的療效。不過禮來的Donanemab還沒有拿到FDA的獲批，預計會延期到今年下半年。
此外，一些新治療方法正在被探索。減肥藥司美格魯肽也被認為有一定潛在效果，即GLP-1受體激動劑可能有助于阿爾茲海默癥治療。
阿爾茲海默癥也被稱為“3型糖尿病”，其危險因素主要包括糖尿病、胰島素抵抗、衰老。在既往研究中發(fā)現(xiàn)，阿爾茲海默癥患者存在腦胰島素抵抗，可能與AD的認知減退有關(guān)。臨床初步表明GLP-1R有保護AD患者認知功能，GLP-1R激動劑或通過神經(jīng)保護作用，改善認知及記憶。
諾和諾德在大型隨機對照試驗中發(fā)現(xiàn)，服用GLP-1藥物的患者可以降低53%的癡呆發(fā)生率，并在臨床前研究中發(fā)現(xiàn)，司美格魯肽能夠提高小鼠記憶力、減少p-tau積聚。
當下，口服司美格魯肽用于阿爾茲海默癥治療的全球III期臨床試驗正在開展。在GLP-1藥物治療AD的適應癥領(lǐng)域，全球有兩項口服司美格魯肽對比安慰劑，正處于III期臨床研究階段，這兩項研究各納入1840人，預計2025年完成主要臨床終點。
如果成功，那司美格魯肽將大大拓展適應癥，在已有的減肥概念下，如果還能治療阿爾茲海默癥，那將成為一款載入史冊的“神藥”。
03 一些醫(yī)生給出的專業(yè)建議
由于醫(yī)學界還沒有研發(fā)出可靠的治療手段，所以在最后，我們想奉上一份由專業(yè)醫(yī)生寫的應對AD的策略指南，作者Dr. Marc E. Agronin是一名老年精神病學家，也是Frank C. and Lynn Scaduto Mind Institute at Miami Jewish Health的首席醫(yī)療官，這篇文章刊登在華爾街日報上。當然，以下只是一些應對策略，而非治療方法，具有一定的主觀性，僅供參考。
預防是關(guān)鍵：你需要了解隨著年齡增長，會產(chǎn)生的導致腦損傷的風險，尤其是高血壓、糖尿病、抑郁癥、吸煙、過量飲酒、聽力損失、肥胖、久坐不動的生活方式、社會隔離、一些危險活動造成的腦損傷、對衰老的消極態(tài)度等等。盡快解決這些問題，并結(jié)合有益大腦的健康生活方式，可以降低風險并改善健康狀況。
關(guān)注一些相關(guān)指標：隨著年齡的增長，需要將短期記憶能力、尋詞能力和其他大腦能力視為認知方面的重要指標，就像血壓這樣的指標一樣，需要定期測量和監(jiān)測。雖然這些能力隨著年齡的增長而發(fā)生變化是正常的，但它們也可能反映出壓力、睡眠、焦慮、抑郁、藥物因素等方面的問題，而這些問題都是可以扭轉(zhuǎn)的。如果這些變化持續(xù)存在并不斷加劇，則可能是阿爾茲海默癥的先兆。
及時看醫(yī)生：阿爾茲海默癥非常復雜，即使我們掌握了所有指標，診斷也可能難以捉摸。不要忽視早期癥狀，也不要等到癥狀嚴重到無法忽視時才去就醫(yī)。要積極主動，一有認知改變的跡象就去尋求幫助，比如老年精神科醫(yī)生或神經(jīng)科醫(yī)生，進行全面評估。
積極應對：保持腦部活躍，想方設(shè)法享受生活。你不需要放棄任何生活，除非這會造成風險。很多病人在治療后依然會繼續(xù)旅行、與朋友和家人交往，并從事他們一直喜歡的興趣愛好，但會稍作調(diào)整。
積極樂觀：雖然當面對阿爾茲海默癥時，可能很難做到積極樂觀。但根據(jù)科學研究，擁有良好的心態(tài)、自信心和目標感，對于降低阿爾茲海默癥的患病風險，和改善確診后的健康狀況大有裨益。護理人員可以通過提供同理心和鼓勵正常感來幫助改善態(tài)度。專注于自己能做的事情，而不是屈服于自己不能做的事情。
歸根結(jié)底，我們都走過了同樣的大腦衰老之路，都會帶來神經(jīng)認知的變化，包括記憶力衰退和認知能力下降等等挑戰(zhàn)。對于那些面臨阿爾茲海默癥的患者來說，我們的認知和治療方法已經(jīng)遠遠超過了幾年前的水平，并且科學有望在未來幾年為我們帶來更多進步，保持樂觀。
References:
1.NYT：Study Suggests Genetics as a Cause, Not Just a Risk, for Some Alzheimer’s
2.NYT：Mutation Protected Man From Alzheimer’s Disease, Hinting at Treatment
3.CNN：Genes known to increase the risk of Alzheimer’s may actually be an inherited form of the disorder, researchers say
4.WSJ：The New, More-Hopeful Face of Alzheimer’s Disease
5.平安證券：阿爾茲海默癥（AD）全景圖：Aβ藥物打開AD新世界大門，診療市場有望雙雙點燃
6.華創(chuàng)證券：阿爾茲海默癥診斷專題，治療手段突破催化診斷行業(yè)變革
7.戴爾·E.布來得森：《終結(jié)阿爾茲海默病》