文|經(jīng)緯創(chuàng)投
如果要問AI的下一個(gè)黃金賽道是什么？黃仁勛的答案是生命科學(xué)。
他在很多場合明確表達(dá)了這個(gè)觀點(diǎn)，比如在一場“世界政府峰會(huì)”的會(huì)議中，他說：“每個(gè)人都要學(xué)習(xí)電腦的時(shí)代已經(jīng)結(jié)束了，未來的世界應(yīng)該是生物學(xué)?！?/p>
在另一場會(huì)議的問答環(huán)節(jié)中，他說如果有重來一次的機(jī)會(huì)，他會(huì)首先考慮生物學(xué)，特別是和人類相關(guān)的生物學(xué)。
不僅僅是黃仁勛這么說，英偉達(dá)對外投資也證明了這一點(diǎn)。近兩年，英偉達(dá)近乎瘋狂地在醫(yī)療和藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域投資，已投資了超過十幾家初創(chuàng)公司。
據(jù)WSJ報(bào)道，Moon Surgical是一家利用AI改進(jìn)腹腔鏡手術(shù)的法國創(chuàng)業(yè)公司，其首席執(zhí)行官Anne Osdoit說，她的公司大約在三年前就開始與英偉達(dá)合作，當(dāng)時(shí)該公司正在為生命科學(xué)領(lǐng)域開發(fā)芯片。她說，這種合作關(guān)系最終促成了投資，英偉達(dá)還幫助公司解決了有關(guān)手術(shù)機(jī)器人的技術(shù)監(jiān)管擔(dān)憂?！坝ミ_(dá)非常務(wù)實(shí)，直接說‘嘿，告訴我們你需要什么’?！?/p>
英偉達(dá)醫(yī)療保健副總裁Kimberly Powell甚至直言：“既然計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)行業(yè)捧出了第一家2萬億美元市值的芯片公司，計(jì)算機(jī)輔助藥物發(fā)現(xiàn)行業(yè)，為什么不能打造下一個(gè)價(jià)值萬億美元的藥物公司呢？”
在今年英偉達(dá)GTC大會(huì)上，與醫(yī)療保健/生命科學(xué)相關(guān)的活動(dòng)將達(dá)90場，也突顯了英偉達(dá)對生命科學(xué)領(lǐng)域的重視?！拔覀兪窍喈?dāng)內(nèi)行的投資者。”今年1月，黃仁勛在一場摩根大通醫(yī)療健康會(huì)議上說，“如果你在計(jì)算或AI方面有困難，請給我們發(fā)郵件，我們隨時(shí)為你服務(wù)。”
英偉達(dá)的對外投資中，醫(yī)療保健和生物技術(shù)類非常多
創(chuàng)新藥研發(fā)一直都費(fèi)時(shí)費(fèi)力，業(yè)界有一個(gè)著名的“雙十定律”，即研發(fā)一款新藥需要10年時(shí)間、10億美元，并且成功率也只有10%。所以哪怕是微小的改進(jìn)，也將價(jià)值連城。
科學(xué)家們一直在努力用傳統(tǒng)的統(tǒng)計(jì)工具，來嘗試改進(jìn)效率，機(jī)器學(xué)習(xí)使篩選成堆的信息成為可能。比如谷歌DeepMind曾利用其AlphaFold系統(tǒng)，來預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。這項(xiàng)技術(shù)的最新進(jìn)展出現(xiàn)在5月8日的《自然》雜志，新推出的AlphaFold 3不僅能夠模擬蛋白質(zhì)與其他分子的相互作用，還能準(zhǔn)確預(yù)測包括DNA、RNA、配體等生物分子結(jié)構(gòu)以及它們?nèi)绾蜗嗷プ饔?，這項(xiàng)技術(shù)能改變我們對生物世界和藥物發(fā)現(xiàn)的理解。
下面我們來看看 AlphaFold 3 令人興奮的一些預(yù)測結(jié)果:
7PNM - 一種普通感冒病毒的突起蛋白（冠狀病毒OC43）：隨著病毒蛋白（藍(lán)色部分）與抗體（綠色）和單糖（黃色）相互作用，AlphaFold 3對7PNM的預(yù)測結(jié)果與真實(shí)結(jié)構(gòu)（灰色）完全吻合。這能夠增進(jìn)我們對這種免疫系統(tǒng)過程的了解，有助于更好地理解冠狀病毒，包括COVID-19，從而提高改進(jìn)治療的可能性。
8AW3 - RNA修飾蛋白：AlphaFold 3 預(yù)測的由蛋白質(zhì)（藍(lán)色）、一條 RNA 鏈（紫色）和兩個(gè)離子（黃色）組成的分子復(fù)合物與真實(shí)結(jié)構(gòu)（灰色）非常吻合。這個(gè)復(fù)合體參與了其他蛋白質(zhì)的生成，這是一個(gè)對生命和健康至關(guān)重要的細(xì)胞過程。
7R6R - DNA結(jié)合蛋白：AlphaFold 3 預(yù)測的蛋白質(zhì)（藍(lán)色）與 DNA 雙螺旋（粉色）結(jié)合的分子復(fù)合物，其預(yù)測結(jié)果與通過復(fù)雜實(shí)驗(yàn)得到的真實(shí)分子結(jié)構(gòu)（灰色）幾乎完全吻合圖片來源：Google DeepMind
雖然迄今為止只有十幾種藥物在研發(fā)過程中使用了人工智能技術(shù)，但這一數(shù)字在未來可能會(huì)迅速增長，未來的藥物研發(fā)會(huì)越來越像一個(gè)計(jì)算問題。當(dāng)數(shù)據(jù)科學(xué)、人工智能和自動(dòng)化相結(jié)合時(shí)，生物學(xué)將變得工程化，有可能出現(xiàn)指數(shù)型改進(jìn)。
AI 將改變藥物發(fā)現(xiàn)過程的每一步，雖然它可能是一種漸進(jìn)式的改進(jìn)——這里提升10%，那里20%、30%，但最終將所有這些改進(jìn)相乘，速度和成功率就可以提高兩到三倍。
今天這篇文章，我們就來聊聊AI在制藥方面到底能做什么？最大的瓶頸——數(shù)據(jù)，會(huì)帶來哪些問題？以及AI制藥更可能會(huì)是一種漸進(jìn)式的變革，而非突變式……Enjoy：
AI在制藥方面到底能做什么？
但為什么現(xiàn)在還沒有獲批藥物，是通過AI方式做出來的？
01 AI在制藥方面到底能做什么？
我們先說一個(gè)真實(shí)案例。
幾年前，在奧利地維也納醫(yī)科大學(xué)，一名82歲的病人（保羅）患有一種侵襲性血癌，他已經(jīng)做了六個(gè)療程的化療，但都未能根治。在這個(gè)漫長且痛苦的治療過程中，醫(yī)生不得不把那些常用的抗癌藥一個(gè)一個(gè)劃掉，因?yàn)樗鼈兌紱]有起到作用。
最終，保羅參與了一項(xiàng)藥物試驗(yàn)，一家英國公司Exscientia正在開發(fā)一種新型的配對技術(shù)，能根據(jù)不同患者的細(xì)微生理差異，為他們配對所需的精確藥物。
研究人員從保羅身上提取了一小塊組織樣本，將包括正常細(xì)胞和癌細(xì)胞在內(nèi)的樣本分成一百多塊，并將它們暴露在不同的藥物組合中。然后，他們利用機(jī)器自動(dòng)化和計(jì)算機(jī)視覺，這是一種經(jīng)過訓(xùn)練的機(jī)器學(xué)習(xí)模型，可識(shí)別及預(yù)測細(xì)胞中的微小變化。
實(shí)驗(yàn)證明，有些藥物不能殺死保羅的癌細(xì)胞，有些藥物反而損害了他的健康細(xì)胞。最終，這項(xiàng)技術(shù)找到了一款抗癌藥物，而此前保羅的醫(yī)生沒有嘗試過它，因?yàn)橥诘脑囼?yàn)表明，這種藥物對治療這種類型的癌癥無效。
最終這款藥物成功了。兩年后，保羅的病情完全緩解，他的癌癥消失了。而如果采用傳統(tǒng)的辦法，實(shí)驗(yàn)的速度和規(guī)模不可能這么快。
當(dāng)然，在這個(gè)已經(jīng)成功的案例里，機(jī)器學(xué)習(xí)只做到了篩選出正確的藥物，這也只是這家英國公司Exscientia的一個(gè)小目標(biāo)，真正的目標(biāo)是徹底改變整個(gè)藥物開發(fā)流程，利用人工智能技術(shù)設(shè)計(jì)新藥。
但這個(gè)目標(biāo)還未實(shí)現(xiàn)，這是目前整個(gè)生命科學(xué)界和AI界都在探索的方向。我們希望通過AI和數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的方法，注入更強(qiáng)算力，來提高藥物研發(fā)中的成功率。
我們先來看看研發(fā)一款新藥（這里主要指小分子藥物）的基本步驟是什么，再來說AI能切入哪些環(huán)節(jié)。首先，研發(fā)人員需要在人體內(nèi)選擇一個(gè)藥物會(huì)與之發(fā)生作用的靶點(diǎn)，例如蛋白質(zhì)；然后設(shè)計(jì)一種分子，對該靶點(diǎn)起作用，比如改變它的工作方式或讓它停止工作。接下來，在實(shí)驗(yàn)室中制造出這種分子，并檢查它是否真的起了作用，并且這個(gè)作用是設(shè)計(jì)所需的作用，而不是其他作用。最后，在人體中進(jìn)行測試，看它是否安全有效。
幾十年來，研發(fā)人員們篩選候選小分子藥物的方法是，將所需靶點(diǎn)的樣本放入實(shí)驗(yàn)室的許多小格子中，加入不同的分子，觀察反應(yīng)。然后多次重復(fù)這一過程，調(diào)整候選藥物分子的結(jié)構(gòu)，比如把這個(gè)原子換成那個(gè)原子，如此反復(fù)，這里面依賴的都是研發(fā)人員的經(jīng)驗(yàn)和直覺。
但從實(shí)驗(yàn)室到人體并不容易，許多藥物分子在實(shí)驗(yàn)室中似乎很有效，但最終在人體中進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)卻失敗了。所以這里面需要大量修改的工作，比如脂溶性不好，就需要修改與脂溶性相關(guān)的地方；如果有毒副作用，就需要修改相應(yīng)的地方克服掉。
新藥研發(fā)其實(shí)就是一個(gè)不斷迭代、修改的過程，最后經(jīng)過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，走向臨床、上市，產(chǎn)生價(jià)值。從經(jīng)驗(yàn)來看，研發(fā)人員可能需要設(shè)計(jì)和測試20種藥物，才能最終選出一種有效的藥物，這導(dǎo)致研發(fā)成本非常之高。
在這個(gè)過程中，AI能切入的主要是兩個(gè)環(huán)節(jié)：
第一是在最初選擇苗頭化合物時(shí)，就通過AI去篩選。傳統(tǒng)方法是依賴于研發(fā)人員的經(jīng)驗(yàn)和直覺，只能在一個(gè)幾百萬級(jí)的化合物庫中去搜索和篩選。據(jù)測算，如果剔除一些非常相似的分子，所有的大型制藥公司比如默克、諾華、阿斯利康等等加在一起，最多能有1000萬個(gè)分子可以用來制造藥物，其中有些是專有的，有些是眾所周知的。這就是大量化學(xué)家在過去百年辛勤工作的總成果。
但自然界中的化合物，或者說成藥空間，有10的60次方，我們實(shí)際上只是在一個(gè)非常小的范圍內(nèi)搜索。如果強(qiáng)算力的AI能夠在更大的范圍內(nèi)搜索，那就能大大突破目前的探索空間，找到更合適的成藥化合物。
這是人工智能的真正潛力所在——打開一個(gè)巨大的生物和化學(xué)結(jié)構(gòu)庫，這些結(jié)構(gòu)可能成為未來藥物的成分。
第二是在對先導(dǎo)化合物的修改時(shí)，運(yùn)用AI技術(shù)修改。在選擇完苗頭化合物后，形成先導(dǎo)化合物，但有很多地方往往需要修改，比如需要把活性修改得更好，或是要把成藥性改得更好，這個(gè)環(huán)節(jié)在藥企研發(fā)中可能占了90%的工作量。
如何修改這些分子呢？由于藥物研發(fā)已經(jīng)有了上百年的歷史，我們已經(jīng)記錄了很多結(jié)構(gòu)的作用，基于這些再去做創(chuàng)新會(huì)容易一些。打個(gè)比方，這個(gè)過程像是要把一幅畫改得更漂亮，但是目前這幅畫中的某一部分，已經(jīng)畫得還不錯(cuò)，此前也已經(jīng)被實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證過了，那就可以保留，在這個(gè)基礎(chǔ)上修改。
而經(jīng)過訓(xùn)練的AI大模型，它可以從數(shù)十年間的幾百萬篇論文和大量檔案中挖掘數(shù)據(jù)，從這些文件中提取出知識(shí)圖譜——哪些改變會(huì)導(dǎo)致什么樣的結(jié)果，這樣的因果鏈對修改非常重要。
基于這樣的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，然后就可以讓AI去把其他部分設(shè)計(jì)出來，讓AI發(fā)揮想象力。AI往往比人類專家的想象力更加豐富，人類專家往往只能畫出幾十個(gè)分子，而AI生成的數(shù)量是沒有上限的，只要算力支持。
并且，在修改中需要同時(shí)考慮很多影響因素，比如合成性、活性、成藥性等等，是一個(gè)多重目標(biāo)的復(fù)雜問題。人類專家在處理時(shí)，往往是簡化，一次只處理一個(gè)環(huán)節(jié)，比如在這個(gè)環(huán)節(jié)只考慮活性，在另外一個(gè)環(huán)節(jié)才去考慮成藥性。但AI能夠更好地處理多重信息。
拿比較重要的成藥性來舉例，比如一款口服針對腫瘤的藥物，它要想進(jìn)入體內(nèi)后可以治愈腫瘤，首先需要經(jīng)過消化系統(tǒng)，然后進(jìn)入血液和細(xì)胞，這個(gè)是吸收、代謝的過程；其次藥效需要持續(xù)一段時(shí)間，并且不能有毒副作用。這些性質(zhì)統(tǒng)稱為成藥性，是藥物研發(fā)中很重要的因素。
以往研發(fā)人員主要依賴實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，這就導(dǎo)致有可能在之前的研發(fā)環(huán)節(jié)花了很多錢，做了很長時(shí)間，好不容易發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有效分子，但在成藥性驗(yàn)證上出了問題，而導(dǎo)致重新做或是放棄，這就造成了“雙十原則”。
如今則可以通過AI+專家經(jīng)驗(yàn)+自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)的方式，通過AI提升預(yù)測的準(zhǔn)確率和設(shè)計(jì)出更結(jié)構(gòu)新穎、性質(zhì)更好的分子，來提升整體成功率。有研發(fā)人員將藥物和蛋白質(zhì)在體內(nèi)的相互作用，視為一個(gè)物理問題，模擬原子間的推拉作用，而這種推拉作用會(huì)影響分子如何結(jié)合在一起，利用人工智能更準(zhǔn)確地模擬分子之間的相互作用。
生成式AI對生命科學(xué)各環(huán)節(jié)的作用及經(jīng)濟(jì)價(jià)值推動(dòng)；圖片來源：麥肯錫
02 為什么現(xiàn)在還沒有獲批藥物，是通過AI方式做出來的？
不過，與AI制藥偉大潛力相對應(yīng)的是一個(gè)冰冷的事實(shí)，目前還沒有任何一款獲批的藥物，是通過AI的方式做出來的。
“如果有人告訴你，他們可以完美預(yù)測哪種藥物分子可以通過腸道或不被肝臟分解，諸如此類，那么他們很可能也有火星上的土地要賣給你。"MIT Review曾經(jīng)采訪了一位該領(lǐng)域的專業(yè)人士。
如今橫在AI制藥技術(shù)面前最大的難題是數(shù)據(jù)，由于生命科學(xué)領(lǐng)域的數(shù)據(jù)非常不標(biāo)準(zhǔn)化，特別是在實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域，經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)A實(shí)驗(yàn)室做出來的實(shí)驗(yàn)，與B實(shí)驗(yàn)室做出來的實(shí)驗(yàn)壓根沒有可比性。該領(lǐng)域甚至有一個(gè)常用語——“Apple to Apple”或者“head to head”，來特別強(qiáng)調(diào)可比性。
一旦涉及對真實(shí)世界的數(shù)據(jù)采集，最大的問題就是如何采集足夠多的數(shù)據(jù)維度。不管是研究細(xì)胞還是研究人、動(dòng)物，一般在傳統(tǒng)生物學(xué)、醫(yī)學(xué)的視角里，采集的都是單點(diǎn)數(shù)據(jù)，比如這只猴子是胖還是瘦、這個(gè)細(xì)胞是增殖還是死亡，但這些維度過于單一，對胖瘦、增殖還是死亡的影響因素其實(shí)非常多，如果我們?nèi)狈ψ銐蚨嗟挠^察手段，以及不能形成多維度、結(jié)構(gòu)化的數(shù)據(jù)，那么對AI進(jìn)行的訓(xùn)練也就會(huì)大打折扣。
以及這些數(shù)據(jù)從哪里來？并不一定是大型藥企，因?yàn)橐郧暗臄?shù)據(jù)記錄方式不一定能復(fù)用。曾經(jīng)在自動(dòng)駕駛領(lǐng)域就有一個(gè)經(jīng)典例子：當(dāng)我們?nèi)ふ铱晒┠Ｐ陀?xùn)練的數(shù)據(jù)時(shí)，很多人最初找到出租車公司，因?yàn)槌鲎廛嚩寂溆行熊囉涗泝x，理論上應(yīng)該有很多自動(dòng)駕駛的數(shù)據(jù)。但實(shí)際上大家發(fā)現(xiàn)不行，因?yàn)槌鲎廛嚾狈Χ嗑S度的數(shù)據(jù)記錄，雖然行車記錄儀的數(shù)據(jù)有很多，但并不知道當(dāng)某個(gè)路況發(fā)生時(shí)，司機(jī)做出了什么動(dòng)作，比如怎么打方向盤、什么時(shí)候踩了剎車，原來的行車記錄儀并沒有足夠的傳感器去記錄這些內(nèi)容。所以現(xiàn)在的自動(dòng)駕駛公司，為了采集多維度的數(shù)據(jù)，都必須在測試車?yán)锛友b很多傳感器。
如今在生命科學(xué)領(lǐng)域也一樣，雖然不一定要完全從零開始，但目前的行業(yè)數(shù)據(jù)庫肯定是不夠的，需要加入各種新維度，包括加標(biāo)準(zhǔn)、加定義、加新的“傳感器”等等，需要圍繞AI訓(xùn)練所需，把各種維度補(bǔ)全，才能夠有訓(xùn)練好AI的基礎(chǔ)。
而如果從AI大模型scaling law的角度，現(xiàn)在還沒有人知道一個(gè)足夠智能的生命科學(xué)大模型，到底在哪個(gè)范疇上才能夠達(dá)到涌現(xiàn)？在沒有足夠高質(zhì)量的數(shù)據(jù)、沒有達(dá)到scaling law生效前所做出來的AI，歸根結(jié)底可能只是overfitting（擬合過度），還無法達(dá)到真正的突破。至于這個(gè)scaling law的突破點(diǎn)在哪里？仍然還處于探索中。
除了數(shù)據(jù)原因之外，另一大原因是AI也不是萬能的，無論研發(fā)環(huán)節(jié)多么先進(jìn)，藥物仍然需要進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)。任何藥物研發(fā)的最后階段，都需要招募大量志愿者，這很需要時(shí)間，平均約10年。許多藥物需要花費(fèi)數(shù)年時(shí)間才能進(jìn)入這一階段，但仍然以失敗告終。
雖然有很多AI制藥公司都在加班加點(diǎn)地研發(fā)，但這些實(shí)驗(yàn)室中的實(shí)驗(yàn)和人體臨床試驗(yàn)無法被縮短，所以第一批在人工智能幫助下設(shè)計(jì)的藥物，可能還需要幾年時(shí)間才能上市。
當(dāng)然，雖然AI無法加快臨床試驗(yàn)的進(jìn)程，但它確實(shí)可以幫助制藥公司減少試錯(cuò)成本，也就是減少在實(shí)驗(yàn)室中測試無效藥物分子所花費(fèi)的時(shí)間，讓有希望的候選藥物更快進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。而且，由于資金投入的減少，公司可能不會(huì)感到那么大的放棄壓力，而堅(jiān)持想碰碰運(yùn)氣。
如今正有越來越多的由AI輔助的藥物管線出現(xiàn)。根據(jù)智藥局統(tǒng)計(jì)，AI輔助的臨床管線已經(jīng)從2022年的50條，增長到當(dāng)前的102條，這還僅僅是統(tǒng)計(jì)的AI制藥公司的管線情況。
一級(jí)市場的資金也正在往該領(lǐng)域聚集。比如在上個(gè)月，生物技術(shù)領(lǐng)域最大的投資機(jī)構(gòu)ARCH Venture Partners，做出了有史以來最大的一筆投資，單筆領(lǐng)投了2億美元，投資于AI+醫(yī)療創(chuàng)業(yè)公司Xaira。這家成立僅一年的創(chuàng)業(yè)公司，在種子輪就拿了10億美金，目標(biāo)是利用 AI 來重塑藥物的研發(fā)、尋找治療疾病的新藥。
英偉達(dá)對Biotech的投資
當(dāng)我們在討論AI制藥的未來時(shí)，它更像是一場漸進(jìn)式的變革，而非突進(jìn)式的變革。
這一輪AI熱潮與此前計(jì)算機(jī)輔助制藥最大的不同在于，算力和算法已經(jīng)得到了顯著提升，相比之前已經(jīng)產(chǎn)生了代際差異，這為藥物發(fā)現(xiàn)和設(shè)計(jì)提供了前所未有的精確度和效率。
由于數(shù)據(jù)問題，以及AI無法觸達(dá)的臨床試驗(yàn)等耗時(shí)環(huán)節(jié)，至今仍未有獲批藥物是通過AI方式做出來的。但AI制藥的真正價(jià)值，可能不在于它能夠立即創(chuàng)造出超越現(xiàn)有藥物的奇跡，而在于作為一種工具，能夠系統(tǒng)性地解決以往難以解決的問題。這種系統(tǒng)性的解決方案，而不是偶發(fā)性的一兩次成功，如果能夠?qū)崿F(xiàn)，將是對傳統(tǒng)制藥方法的一次重大突破，有可能帶來制藥行業(yè)的革命。
最新的研究里程碑也證明了這一點(diǎn)。華盛頓大學(xué)生物化學(xué)教授David Baker的研究團(tuán)隊(duì)，首次利用AI技術(shù)從零開始設(shè)計(jì)出了一種新型抗體，將抗體療法推向了一個(gè)全新的高度。雖然尚未達(dá)到人類設(shè)計(jì)的頂尖水平，但已經(jīng)證明了AI設(shè)計(jì)的蛋白質(zhì)是可行的，這為未來的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。
最后，如果我們用一句話總結(jié)：“AI在大分子領(lǐng)域的潛力值得期待，但這個(gè)積極樂觀可能不是在一個(gè)2-3年的時(shí)間周期里，而是更長的、漸進(jìn)式的發(fā)展周期里?！痹诠糯?，藥物發(fā)現(xiàn)純粹靠運(yùn)氣；在近代，藥物發(fā)現(xiàn)依賴經(jīng)驗(yàn)和直覺；在未來，AI技術(shù)料將大大加速這一進(jìn)程——這里提升10%，那里20%、30%，最終將所有這些改進(jìn)相乘，速度和成功率就可以提高兩到三倍。
References：
1. EndPoints：Cash, chips and talent: Inside Nvidia's plan to dominate biotech's AI revolution
2. 國聯(lián)證券：醫(yī)療AI賦能醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)新發(fā)展
3. The Economist：Big pharma is warming to the potential of AI
4. MIT Review：AI is dreaming up drugs that no one has ever seen. Now we’ve got to see if they work.
5. Reuters：Big Pharma bets on AI to speed up clinical trials