界面新聞記者 | 唐卓雅
界面新聞編輯 | 謝欣
今年是全球擴大免疫規(guī)劃（EPI）啟動五十周年，也是我國實施計劃免疫四十六周年。但我國的免疫規(guī)劃已經(jīng)16年未進行實質(zhì)性擴容。
因此，調(diào)整國家免疫規(guī)劃、納入更多新疫苗的聲音在最近幾年一直都有，但對于具體應納入的疫苗，也一直爭論不休。
在近日的一次相關行業(yè)研討會上，一位業(yè)內(nèi)專家表示，隨著出生人口數(shù)量的減少，國家免疫規(guī)劃疫苗招標采購經(jīng)費需求減少。實際上，我國用于采購規(guī)劃疫苗的預算根據(jù)預計在中國出生的新生兒數(shù)量最多而確定，這也意味著，原本用于免疫規(guī)劃的財政資金積累。不少專家認為，若能將積累資金重新分配，我國的免疫規(guī)劃將有機會增加新苗。
1978年，我國開始實施計劃免疫，逐步過渡為免疫規(guī)劃，并且不斷擴大疫苗種類，直至2007年，我國國家免疫規(guī)劃納入14款疫苗，實現(xiàn)“14苗防15病”。但這也是我國國家免疫規(guī)劃迄今為止的最后一次擴容，我國的國家免疫規(guī)劃已經(jīng)16年沒有進行擴容，而世界衛(wèi)生組織推薦所有成員國納入免疫規(guī)劃的10款疫苗中，我國尚有4款未納入免疫規(guī)劃。
本土證據(jù)不足、籌資問題一直被外界認為是免疫規(guī)劃遲遲不擴大的原因。新生兒減少形成的免疫規(guī)劃資金積累，會是我國國家免疫規(guī)劃擴大的契機嗎？
十六年未擴容
我國的疫苗主要分為兩類，一類是免疫規(guī)劃疫苗，又稱一類苗，另一類是非免疫規(guī)劃疫苗，又稱二類苗。一類苗由政府免費提供，而二類苗則由居民自愿自費接種。
1978年，我國首次提出計劃免疫概念并全面實施計劃免疫，首先納入卡介苗、脊髓灰質(zhì)炎疫苗、百白破疫苗、麻疹疫苗等四款疫苗，實現(xiàn)“4苗防6病”。1998年，我國從計劃免疫過渡為免疫規(guī)劃；再到2002年，將新生兒乙型肝炎（乙肝）疫苗納入國家免疫規(guī)劃。2007年，我國將免疫規(guī)劃疫苗擴展為14種，實現(xiàn)“14苗防15病”。
國家免疫規(guī)劃的實施有效控制了多種疾病的傳播和蔓延。自1995年后，我國暫無本土脊髓灰質(zhì)炎野病毒引起的病例；2002年乙肝納入免疫規(guī)劃后，我國5歲以下兒童乙肝病毒攜帶率已從1992年的9.7％下降到2014年的0.3％；2006年后已無白喉病例報告。
并且，免疫規(guī)劃的實施產(chǎn)生了良好的經(jīng)濟效益?！段覈庖咭?guī)劃實施成果》中統(tǒng)計，僅1999年因?qū)嵤┟庖咭?guī)劃減少麻疹、脊髓灰質(zhì)炎、百日咳、白喉４種疾病發(fā)病1640萬例，死亡人數(shù)減少15萬，住院費用減少20多億元人民幣。
但是2008年及以后，國家免疫規(guī)劃未有擴大，僅對已納入免疫規(guī)劃的疫苗進行接種程序上的調(diào)整。比如2016年調(diào)整脊髓灰質(zhì)炎免疫程序，由過去的４劑次三價脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗更改為1劑次脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗和3劑次二價脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗，2019年又將脊髓灰質(zhì)炎疫苗接種程序由“1+3”修改為“2+2”，即2劑次脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗和2劑次二價脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗。
世界衛(wèi)生組織（WHO）倡導納入國家疫苗規(guī)劃的十款疫苗中，我國尚有四款未納入免疫規(guī)劃，分別為b型流感嗜血桿菌疫苗（Hib疫苗）、肺炎球菌疫苗（PCV疫苗）、人乳頭瘤病毒疫苗（HPV疫苗）、輪狀病毒疫苗（RV疫苗）。
截至2021年，在194個世衛(wèi)組織成員國和地區(qū)中，162個國家納入了肺炎球菌結(jié)合疫苗，110個國家納入了RV疫苗，193個國家納入了Hib疫苗。其中，我國是WHO194個成員國中唯一沒有將Hib疫苗納入免疫規(guī)劃的國家，也是東亞五國里除朝鮮外唯一未將PCV疫苗納入免疫規(guī)劃的國家。
我國未將這四款疫苗納入免疫規(guī)劃，并不意味著這四款疫苗對應的疾病在我國的發(fā)病率不高。據(jù)《柳葉刀》最新模型測算研究顯示，2017年我國＜5歲兒童因PCV感染導致重癥共218200例、死亡8000例，因Hib感染導致重癥49900例，死亡2900例?；?016年全球疾病負擔的病原學歸因結(jié)果表明，我國RV感染造成的＜5歲兒童病例總數(shù)約686萬例。國際癌癥研究機構(gòu)2024年發(fā)布的最新報告顯示，2022年我國女性HPV新發(fā)病例、死亡例數(shù)分別為15.07萬例、5.57萬例。
并且，由于非免疫規(guī)劃疫苗需要自費接種，再加上公眾認知不足、疫苗接種人員激勵不足等多個因素，導致非免疫規(guī)劃疫苗在我國的覆蓋率遠低于世界平均水平及不少發(fā)展中國家水平。就我國自身而言，非免疫規(guī)劃疫苗又存在地區(qū)差異。2014年，我國非免疫規(guī)劃疫苗監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，人均非免疫規(guī)劃疫苗接種劑次數(shù)最高與最低省份間的差異可達19倍。
而國家免疫規(guī)劃的實質(zhì)是以疫苗接種為干預手段，通過免費或補助方式，提高公平性，讓公眾不因貧窮和偏遠等原因而無法接種疫苗罹患疾病。
擴容阻力
近年來關于呼吁擴大免疫規(guī)劃的聲音并不罕見。
2022年年底，中共中央、國務院印發(fā)的《擴大內(nèi)需戰(zhàn)略規(guī)劃綱要(2022-2035年)》中明確提到“適時優(yōu)化國家免疫規(guī)劃疫苗種類，逐步將安全、有效、財政可負擔的疫苗納入國家免疫規(guī)劃”。2024年全國兩會期間，全國人大代表、江西省疾病預防控制中心主任劉曉青建議，免疫規(guī)劃疫苗種類已有近16年未作實質(zhì)性的擴容和調(diào)整，存在較大的優(yōu)化空間。
在2024年疫苗與免疫行業(yè)大會上，一位中疾控免疫規(guī)劃中心的專家表示，“目前我國還沒有將Hib疫苗、HPV疫苗、RV疫苗、PCV疫苗納入免疫規(guī)劃，這也是下一步要進行討論或者商量的議題，相信不遠的未來會將這些疫苗以不同的方式納入到國家免疫規(guī)劃中來。”
為了健全國家免疫規(guī)劃疫苗調(diào)整機制，2017年，原國家衛(wèi)生計生委建立國家免疫規(guī)劃專家咨詢委員會，政府根據(jù)國家免疫規(guī)劃專家咨詢委員會的建議調(diào)整國家免疫規(guī)劃程序。
該委員會的主要職責是綜合評估疫苗可預防疾病負擔和疫苗安全性、有效性、衛(wèi)生經(jīng)濟學評價、生產(chǎn)供應能力等資料，對調(diào)整國家免疫規(guī)劃疫苗種類、修訂國家免疫規(guī)劃疫苗免疫程序等進行審議并形成決議；對國家免疫規(guī)劃重大政策提出論證意見。
自國家免疫規(guī)劃專家咨詢委員會成立以來，已經(jīng)多次調(diào)整免疫規(guī)劃，如前所述的脊灰疫苗更換、狂犬病疫苗免疫程序改變、新冠疫苗的免疫程序免疫策略等等。但是關于國家免疫規(guī)劃增加疫苗種類一事卻遲遲未見動靜。
另一位中疾控的專家表示，疫苗納入免疫規(guī)劃需要考慮疾病的負擔和公共衛(wèi)生意義，疫苗的有效性、安全性、供應能力、成本效益以及財政可負擔能力等多方面因素。
疫苗經(jīng)過三期臨床確保安全有效后，即可上市進行大規(guī)模的生產(chǎn)。但是我國對要納入免疫規(guī)劃的疫苗論證嚴格，還需要大量的本土真實世界的數(shù)據(jù)進行驗證。
因此，本土數(shù)據(jù)不足被認為是阻礙新苗納入免疫規(guī)劃的原因之一。比爾及梅琳達·蓋茨基金會北京代表處高級項目官杜珩表示，以肺炎鏈球菌疾病及Hib兩種細菌性疾病為例，一是這兩種疾病的流行病學和疾病負擔數(shù)據(jù)會嚴重被抗生素干擾，數(shù)據(jù)統(tǒng)計困難。二是受限于采樣時機、實驗室條件、人員操作規(guī)范、記錄統(tǒng)計規(guī)范等多方面因素，最后能夠用來高質(zhì)量分析的數(shù)據(jù)缺乏。三是缺乏全國常規(guī)監(jiān)測數(shù)據(jù)，疫苗接種前后的免疫效果對比很難呈現(xiàn)，即意味著疾病防控效果難以監(jiān)測評估。RV也并非法定報告?zhèn)魅静?，因此?shù)據(jù)整合不充分，再加上感染RV的兒童到院就醫(yī)后多采取對癥治療，較少會進行病因檢測，無法將數(shù)據(jù)歸到RV導致的疾病負擔中。杜珩認為，目前來看，HPV相關宮頸癌的監(jiān)測和疾病負擔數(shù)據(jù)在這四類疾病中最為充分。
杜珩表示，"目前所呈現(xiàn)出來的疾病負擔有可能是被低估的"，即便本土數(shù)據(jù)不足，也不應該是阻礙這些疫苗被納入免疫規(guī)劃的原因。北京大學中國衛(wèi)生發(fā)展研究中心方海教授也認為，無論是否有當?shù)亓餍胁W數(shù)據(jù)支持，中國是唯一一個尚未將Hib疫苗納入免疫規(guī)劃的國家。
錢從哪兒來
財政可負擔性也是疫苗被納入免疫規(guī)劃需要考慮的因素，外界猜測免疫規(guī)劃遲遲未擴大與財政資金不足有關。
我國的國家免疫規(guī)劃由各級政府財政出資為主，以2015年為例，各級政府出資比例占到總籌資比例的71%左右，其中國家級財政撥款出資比例最大，占到了總量的約39%，且該比例在西部欠發(fā)達地區(qū)更高。
在今年的一場疫苗與免疫行業(yè)大會上，前述中疾控的專家表示，隨著出生人口數(shù)量的減少，國家免疫規(guī)劃疫苗招標采購經(jīng)費需求減少。
北京大學中國衛(wèi)生發(fā)展研究中心教授方海團隊2023年11月在《柳葉刀》發(fā)表的《中國增加國家免疫規(guī)劃兒童疫苗：證據(jù)、益處和優(yōu)先順序》也顯示，由于我國出生人口數(shù)量減少，國家免疫規(guī)劃疫苗的接種劑次自2016年以來持續(xù)下降。與此同時，由于私人市場需求的增加，非免疫規(guī)劃疫苗的接種劑次不斷增加。這一趨勢表明，我國有必要重新評估和調(diào)整國家免疫規(guī)劃中的兒童疫苗種類，并考慮引入更多高質(zhì)量的兒童疫苗以適應不斷變化的計劃免疫需求。
方海及其團隊還表示，用于采購規(guī)劃疫苗的預算是根據(jù)預計在中國出生的新生兒數(shù)量最多而確定的。出生人口的急劇下降，導致免疫規(guī)劃的目標人群數(shù)量從2016年的1.883億人急劇縮減到2022年的956萬人。因此，國家免疫規(guī)劃疫苗的成本相應下降，導致未使用的資金積累。如果這筆資金可以重新分配，就能為免疫規(guī)劃增加新苗提供契機。
2020年以來，國家免疫規(guī)劃疫苗也實施了類似的國家集中疫苗采購方式，保證了免疫規(guī)劃疫苗價格的穩(wěn)定。中國中央財政全面資助國家免疫規(guī)劃疫苗接種工作，確保了普及接種。
另外，在免疫規(guī)劃籌資方面，發(fā)達國家疫苗籌資主要靠醫(yī)保，公眾自付部分很少，財政主要為弱勢群體提供免費或低價疫苗接種。我國國家免疫規(guī)劃全部依靠財政，醫(yī)保不分擔疫苗接種費用，免疫規(guī)劃經(jīng)費投入相對較低。目前，業(yè)界關于我國免疫規(guī)劃的籌資來源也給出了不同的方案。
杜珩認為，如果單靠國家承擔免疫規(guī)劃費用的負擔太重，可以考慮優(yōu)先把西部12省納入免疫規(guī)劃范圍。她表示，我國可以借鑒GAVI（全球疫苗免疫聯(lián)盟）在海外采取的“預先市場承諾機制”。2021年6月，印度尼西亞宣布在GAVI的幫助下，將價格更低的PCV疫苗納入國家免疫規(guī)劃。當時，GAVI把PCV疫苗降價的路徑分為兩步，一是跟PCV疫苗供應商進行大宗集采談判，把幾十個國家的需求結(jié)合在一起，形成“眾籌和團購”的機制，將疫苗價格降至3.3美元/劑次。二是形成一種市場承諾機制，支持疫苗企業(yè)研發(fā)成本更低的疫苗，向PCV疫苗企業(yè)承諾在疫苗研發(fā)成功并獲批后即進行批量采購。
復旦大學公共衛(wèi)生學院教授應曉華則表示，“目前呼吁財政出資的意義，一方面可分擔個人二類疫苗費用負擔，另一方面通過財政出資或者財政墊資，采購時就有充足的基金來進行談判和支付，進而有效降低疫苗價格。后者價格下降帶來的負擔減少很可能大于前者。”他認為，目前國內(nèi)市場二類疫苗價格高的一部分原因是自費疫苗的市場機制沒有完全建立起來，疫苗進入某地市場之后，疫苗企業(yè)仍需要做市場推廣和營銷，最終的需求量仍取決于各地區(qū)的各自情況，所以沒有集中形成的大規(guī)模需求量，最后疫苗的價格也不可能很低。應曉華團隊提出的解決辦法是，讓疫苗和藥品一樣進行省級、地區(qū)級的集中招采形成足夠的需求量，和目前藥品集采的邏輯一樣，如此一來，充分的市場競爭之下，招采成功的疫苗企業(yè)可以拿到足夠的訂單，公眾也可以接種到價格更低的疫苗。
在應曉華構(gòu)想的疫苗集中招采的模式下，有兩個核心，一是形成需求量，二是支付問題。在支付方面，目前我國的二類苗以自費為主，形成國家財政常規(guī)項目對于國家財政較為勉強，地方財政支付則因為經(jīng)濟發(fā)展水平不一也參差不齊。在這種情況下，如何形成與需求量對應的基金池支付？應曉華認為，比如在經(jīng)濟水平較低的西部地區(qū)，可以由國家組織籌集一筆資金，形成第三方或者公共基金的墊付機制。
新苗難選
WHO倡導納入國家疫苗規(guī)劃的25種疫苗中，Hib疫苗、PCV疫苗、RV疫苗、HPV疫苗、水痘類疫苗、黃熱病疫苗等仍未納入我國免疫規(guī)劃。
前四種疫苗也是WHO建議所有成員國納入免疫規(guī)劃的疫苗，它們在預防侵襲性細菌性疾?。X膜炎、肺炎、敗血癥）、宮頸癌和兒童腹瀉等目標疾病方面表現(xiàn)出極高的效力、安全性和有效性。
“我們現(xiàn)在面臨的情況是，我們有多款疫苗需要納入免疫規(guī)劃，并且面向的人群年齡段不一致，所以把有限的定位優(yōu)先給到誰？”杜珩說到。
杜珩認為，HPV疫苗的優(yōu)先級更高。從疾病負擔來說，得益于腫瘤監(jiān)測和腫瘤報告，HPV有系統(tǒng)化的數(shù)據(jù)統(tǒng)計，但是另外三類疾?。≒CV、RV、Hib）不是法定傳染病，沒有系統(tǒng)化的數(shù)據(jù)，疾病負擔情況無法得到完整的監(jiān)測和估算。
另外，杜珩還從擴大免疫規(guī)劃需要考慮的品種、人群范圍和影響力三個方面分別論述HPV疫苗納入免疫規(guī)劃的原因，一是HPV疫苗接種的人群從6歲以下兒童擴大到青少年；二是從純粹的傳染病防控擴大到癌癥預防；三是宮頸癌是女性特有疾病，對于HPV疫苗的投入體現(xiàn)了社會和整個醫(yī)療服務體系對于女性健康的關注，并且HPV作為一種防癌疫苗，公眾知曉度高、接種意愿高。
“我并不是否定其他的疫苗都不重要，但如果免疫規(guī)劃投入有限、只能納入一個新苗的情況下，從擴大疫苗品種、免疫規(guī)劃受益人群范圍擴大、社會關注度、影響力方面考慮，HPV疫苗優(yōu)先級更高?！倍喷癖硎?。
不過，我國的免疫規(guī)劃還是以兒童免疫為優(yōu)先服務。從WHO推薦所有成員國納入免疫規(guī)劃的四款疫苗來看，PCV疫苗、Hib疫苗和RV疫苗主要針對的接種人群都是6歲以下的兒童，HPV疫苗主要針對的接種人群為9~14歲青少年。
前述方海團隊的研究結(jié)果顯示，2019年中國四種兒童非免疫規(guī)劃疫苗（PCV13、五價輪狀病毒疫苗、Hib疫苗和水痘疫苗）可預防疾病負擔數(shù)據(jù)顯示，包括新生兒死亡在內(nèi)5歲以下兒童死亡人數(shù)為114270人，不包括新生兒死亡人數(shù)為62995人。其中，7234例死亡與肺炎球菌相關，疾病死亡負擔最高，5855例死亡與輪狀病毒有關，2915例死亡與Hib有關，上述死亡病例數(shù)占5歲以下兒童死亡病例數(shù)（包括新生兒死亡）的14.01%，或占5歲以下兒童死亡（不包括新生兒死亡）的25.41%。
若在2019年將PCV13、五價輪狀病毒疫苗、Hib疫苗和水痘疫苗四種兒童疫苗納入中國國家免疫規(guī)劃，可預防約1.17萬例5歲以下兒童死亡，將我國5歲以下兒童死亡率從總活產(chǎn)數(shù)的7.8‰降至7.0‰。非免疫規(guī)劃疫苗PCV13的接種率最低、不公平性最為顯著，但其可預防最多數(shù)量的5歲以下兒童死亡。
其中，PCV疫苗也被WHO列為極高度優(yōu)先使用疫苗，全球證據(jù)證實了PCV疫苗對于降低疾病負擔的效果。
但PCV被納入免疫規(guī)劃的難點在于價格高昂、接種程序復雜。以PCV13疫苗為例，目前，國內(nèi)能夠生產(chǎn)PCV13疫苗的廠家有三家——輝瑞、沃森生物和康泰生物，其中兩家為國產(chǎn)。具體而言，輝瑞的沛兒13單劑售價約為700元、沃森生物的沃安欣約為600元、康泰生物的維民菲寶約為487.5元。PCV13完成全程接種需要四針，由此計算完成全程免疫需花費1950元～2800元。但四針的接種程序影響了接種醫(yī)生推薦意愿及家長依從性。進口PCV13的免疫程序較為嚴格，每劑次接種時間較為固定，國產(chǎn)疫苗雖然接種程序和時序安排相對靈活，但由于劑次較多，部分家長的依從性依然無法保證，難以堅持完成全程接種。另一方面，當PCV13與其他非免疫規(guī)劃疫苗接種發(fā)生時間沖突時，究竟選擇接種哪種疫苗主要取決于疫苗接種門診醫(yī)生的現(xiàn)場推薦。
在Hib疫苗方面，我國是WHO194個成員國和地區(qū)中唯一一個沒有將Hib疫苗納入免疫規(guī)劃的國家。方海在2022年的新研究成果發(fā)表線上分享會上表示，“國內(nèi)很多廠商都能生產(chǎn)Hib疫苗，產(chǎn)能沒有問題；價格可以參照藥品集采或者以量換價的模式，實現(xiàn)價格大幅下降?！辈⑶?，WHO的立場文件已經(jīng)闡明Hib疫苗的效力和安全性，方海認為，即便沒有本國流行病學的證據(jù)，也建議將該疫苗納入免疫規(guī)劃。
在輪狀病毒疫苗方面，目前我國獲批上市的輪狀病毒疫苗有3種，分別是中國生物蘭州生物制品研究所生產(chǎn)的口服輪狀病毒活疫苗（羅特威）和三價輪狀病毒疫苗（瑞特威）以及美國默沙東公司生產(chǎn)的重配輪狀病毒減毒活疫苗RotaTeq。目前，羅特威、瑞特威、默沙東5價疫苗樂兒德的供貨價是172元、218元和270元。
前述方海及其團隊發(fā)表的關于論證PCV13、輪狀病毒疫苗、Hib疫苗和水痘疫苗納入免疫規(guī)劃的證據(jù)、益處和優(yōu)先順序中，建議將四種兒童疫苗按照PCV13、輪狀病毒疫苗、Hib疫苗和水痘疫苗的優(yōu)先順序引入我國國家免疫規(guī)劃。