文|動脈網(wǎng)
國產(chǎn)GLP-1正在試圖圍剿諾和諾德。
4月初，CDE官網(wǎng)顯示九源基因的司美格魯肽注射液生物類似藥“吉優(yōu)泰”上市申請獲得受理，用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。這是國內(nèi)第一款申報上市的司美格魯肽生物類似藥。在吉優(yōu)泰提交上市申請前不久，九源基因剛剛遞表港股IPO。已上市GLP-1藥物營收豐厚，九源基因希望通過減肥藥制造爆款以改善經(jīng)營局面的意圖明顯。
生物類似藥與原研藥有高度結構相似性和高度功能相似性，但可以與原研藥拉開價格差距。國內(nèi)生物類似藥上市定價一般為八至九折，但是也有大舉砍價至原研藥一半的先例：復宏漢霖的利妥昔單抗生物類似藥漢利康，與信達的達伯華，上市定價分別為原研藥的六折和五折。
據(jù)CIC灼識咨詢，中國的司美格魯肽市場規(guī)模預計將由2022年的25億元增加至2032年的439億元，年復合增長率高達33.0%。如此巨大的市場空間，自然不可能讓原研藥全部鋪滿。
除九源基因之外，麗珠集團、聯(lián)邦生物、宸安生物/博唯生物、中美華東/重慶派金、惠升生物/四環(huán)醫(yī)藥，以及質(zhì)肽生物的司美格魯肽注射液生物類似藥均已進入臨床3期。
另外，禮來長效GLP-1藥物度拉糖肽的生物類似藥也有入局者，博安生物表示已在中國完成度拉糖肽生物類似藥3期臨床試驗，當前處于BLA準備階段。
不過，和腫瘤藥相比，司美格魯肽原研藥價格并不算高昂。諾和諾德司美格魯肽注射劑治療糖尿病的適應癥在國內(nèi)獲批當年就進入了醫(yī)保，1.5ml和3ml兩種劑量的價格分別為478元和890元。盡管已經(jīng)遠低于海外定價，但今年初起，司美格魯肽又迎來一波降價，目前公立醫(yī)院1.5ml和3ml的司美格魯肽售價分別為421.34元/支和716.28元/支。
競爭硝煙已起，國內(nèi)公司借助GLP-1，是扶搖直上，還是變成炮灰？
想砍原研藥一刀，不容易
生物類似藥市場正在快速增長，尤其在成熟市場。根據(jù)IQVIA，當前美國市場生物類似藥產(chǎn)品銷售總額達到380億美元，另外目前正在開發(fā)或已獲批準但尚未上市的生物類似藥的銷售總額預計高達960億美元。到2027年，生物類似藥將貢獻顯著的市場份額。
生物類似藥的上市與銷售增長，和原研藥專利到期有密切聯(lián)系。2023年美國共有13個生物類似藥上市，為歷年來生物類似藥上市數(shù)量新高，這主要歸結于修美樂時代的落幕——13個上市藥物中阿達木單抗生物類似藥占了9個。
司美格魯肽的生物類似藥同樣面對專利問題。司美格魯肽原研藥在中國的專利保護期要等2026年到期，不過華東醫(yī)藥從2021年起，就利用知識產(chǎn)權手段沖擊司美格魯肽的專利權。
2022年9月，國家知識產(chǎn)權局宣告諾和諾德司美格魯肽的化合物專利全部無效，原因是諾和諾德最早提交司美格魯肽專利時并未公開“通式所包含的任一化合物的實驗結果數(shù)據(jù)”，后來再次補充提交數(shù)據(jù)時，相關材料又無法證明原始申請文件中公開的技術效果。
諾和諾德表示司美格魯肽化合物具有突破創(chuàng)新性，且同族專利在多國獲得授權，已向北京知識產(chǎn)權法院提起上訴?！八久栏耵旊牡幕衔飳＠麑⒂?026年到期。司美格魯肽化合物專利的無效案件目前還沒有最終結論，仍在法院（最高人民法院知識產(chǎn)權法庭）審理之中。”
九源基因最新招股書中也提到：司美格魯肽的專利已被宣布為無效，惟原研藥廠在相關法院就無效決定進行爭辯，法院尚未公布有關結果。
也就是說，即使九源基因的司美格魯肽生物類似藥最終獲批，在專利無效案件塵埃落定之前，是無法進行商業(yè)化的。業(yè)內(nèi)人士認為，“國內(nèi)司美格魯肽生物類似藥正式上市銷售應該還是要等到2026年”。
相較于化學仿制藥，生物類似藥的研發(fā)和商業(yè)化過程周期明顯更長，并面臨著較高的研發(fā)壁壘，生物類似藥的單個產(chǎn)品研發(fā)投入常常超過1億美元。生物類似藥的研發(fā)相比小分子仿制藥，具有更大的復雜性與不確定性，需要進行1期試驗和大型的3期臨床試驗并提供充分的數(shù)據(jù)來證明其與原研藥品在PK和藥效上的相似性。
門檻高、競爭者眾，不過生物類似藥還是具有一定的利潤吸引力。例如，去年9月通化東寶與健友股份合作共同推進甘精胰島素、門冬胰島素和賴脯胰島素等胰島素生物類似藥在美國市場的注冊，獲得相應技術服務收入，貢獻業(yè)績增長。根據(jù)通化東寶年報，公司在2023年獲得技術服務收入1.07億元。
但想對原研藥砍一刀以瓜分長效GLP-1市場，國內(nèi)公司還需要再等等。和艾伯維“保護”修美樂一樣，諾和諾德為司美格魯肽申請了大量專利，不僅包括活性成分專利，還包括給藥設備、給藥方式等圍繞產(chǎn)品的各種“次級”專利，在全球28個國家申請的專利數(shù)目多達227項。通過這種專利叢林，即使活性成分專利過期，也可以利用其他專利繼續(xù)保護產(chǎn)品。在此之前，市場仍然屬于原研司美格魯肽。
新的GLP-1市場，誰能拿下？
今年，國內(nèi)GLP-1市場將會迎來重要變局。3月，諾和諾德透露，預計司美格魯肽減肥適應癥今年將在中國獲批上市，這款產(chǎn)品最開始將以自費患者為主，并且有數(shù)量限制。
禮來在國內(nèi)的減肥適應癥布局預計也將在今年跟上。去年7月，禮來在中國遞交了替爾泊肽注射液的新適應癥上市申請并獲得受理：用于在低熱量飲食和增加運動基礎上改善成人肥胖或伴有至少一種體重相關合并癥的超重患者長期體重管理。
這意味著長效GLP-1產(chǎn)品正式進軍減肥領域，打開百億市場。根據(jù)預測，到2032年國內(nèi)司美格魯肽銷售額將有一半來自于2型糖尿病之外的適應癥。
但GLP-1市場再誘人，國內(nèi)藥企想從中分羹，也要有拿得下的能力。
要么是在需求快速上升期，抓住早進入早賺錢的黃金時機。例如華東醫(yī)藥先用利拉魯肽生物類似藥“利魯平”占市場。雖然利拉魯肽注射液給藥頻率是一天一次，但利魯平作為國內(nèi)首款獲批GLP-1RA減肥藥搶得了先機。據(jù)浙商證券預測，華東醫(yī)藥利拉魯肽單品年銷售額將在2029年達到峰值6.8億元。
華東醫(yī)藥的營銷一向強勢，近年來營銷費用投入占營收比重更是不斷提高，而營銷對于慢病藥物至關重要。華東醫(yī)藥表示預計今年第一季度完成利魯平超過1000家醫(yī)院的進院覆蓋，并指出院外市場是減肥適應癥的銷售渠道，正在積極布局線上平臺及線下藥店、醫(yī)美機構等。
利魯平獲批減肥適應癥雖然不會讓華東醫(yī)藥在減肥藥市場獨大，但足夠為華東醫(yī)藥接下來的GLP-1市場廝殺中獲取優(yōu)勢，幫助其后續(xù)司美格魯肽注射液生物類似藥等產(chǎn)品開路。
要么是有足夠深刻的疾病領域認知和生物學洞察，做出同類領先的產(chǎn)品。例如，信達生物與禮來共同推進的GLP-1R/GCGR雙重激動劑瑪仕度肽表現(xiàn)出了比司美格魯肽、替爾泊肽都更優(yōu)的減重效果，瑪仕度肽9mg組48周可減重17.8kg，達到相較于安慰劑18.6%的強勁減重療效。瑪仕度肽除了通過激動GLP-1R促進胰島素分泌、降低血糖和減輕體重外，還可通過激動GCGR增加能量消耗增強減重療效，同時改善肝臟脂肪代謝。
瑪仕度肽的減重療效，是目前GLP-1類藥物在中國肥胖人群中，所達到的相較安慰劑的最高減重幅度。今年2月，瑪仕度肽注射液上市申請已獲受理，適應癥為減肥。信達生物預計瑪仕度肽將在今年或明年正式上市。
做GLP-1，小心“被埋”
全球臨床在研GLP-1藥物多達100多款，近一半來自國內(nèi)藥企。如果都能陸續(xù)走向上市階段，不僅是患者和消費者會淹沒在GLP-1產(chǎn)品中，蜂擁而上的公司也會被埋入這場內(nèi)卷中，其中定會有不少成為炮灰的產(chǎn)品。
大部分國內(nèi)藥企的GLP-1管線并非創(chuàng)新藥，多家企業(yè)對同一種生物類似藥品種均已獲批上市或處于臨床階段，必然導致GLP-1市場供給過剩、同質(zhì)化競爭加劇。而隨著醫(yī)?？刭M措施的實施，生物類似藥納入集中采購范疇，各種GLP-1產(chǎn)品又要面臨殘酷的降價競爭，這將進一步擠壓利潤空間。
此外，GLP-1所涉及的慢病領域，是很多入局公司之前從未涉足過的。不論是糖尿病還是減肥適應癥，首先要面臨的就是來自外企的壓力。
“針對糖尿病的靶點研究已經(jīng)有幾十年歷史，外資企業(yè)占有先發(fā)優(yōu)勢，國內(nèi)企業(yè)主要通過仿制藥進入市場。而作為慢性病，糖尿病藥物推廣不止針對院內(nèi)專家，而是要覆蓋不同類型與地區(qū)的患者人群，因此構建糖尿病藥物的銷售和推廣團隊需要大量人力和財力投入，外資企業(yè)擁有更充足的資源優(yōu)勢?！币晃患婢進NC與本土藥企慢病藥物推廣經(jīng)驗的從業(yè)人士向動脈網(wǎng)表示。
其次GLP-1藥物之爭，對藥企的綜合實力有相當高的要求。這與此前的PD-1、或當下的ADC內(nèi)卷有較大差別。一方面腫瘤藥物營銷重點在于突出療效優(yōu)勢、增加醫(yī)生處方意愿等，其渠道方法與監(jiān)管政策都相對簡單，而慢病藥物的品牌營銷、患者教育和依從性管理缺一不可，高舉高打之下需要巨額營銷費用；另一方面GLP-1的產(chǎn)能規(guī)劃錯綜復雜，需要結合銷售預測、現(xiàn)金流、競爭對手反應等多方面因素綜合考慮，先入場者適當超配產(chǎn)能有助于搶占市場，而后入場者則需要更加謹慎。
比起臨床價值和獲益更明確的腫瘤藥物，GLP-1藥物具有循證醫(yī)學依據(jù)，更像是一種消費品。認知和運營能力不夠強的公司先發(fā)可能也無法守成，對于定位準、打法對的公司，后發(fā)先至也不無可能。而且就算占優(yōu)的企業(yè)，戰(zhàn)略一旦出現(xiàn)問題，或營銷方式被競爭對手抓了合規(guī)漏洞會瞬間失去優(yōu)勢。
盡管布局GLP-1向來有“時間就是金錢”的說法，但GLP-1類藥物的競爭更像是一場馬拉松，需要對疾病領域、生物學、未來商業(yè)格局等有深刻理解。幾條新開的GLP-1管線，甚至合格的3期臨床數(shù)據(jù)，在得到商業(yè)化結果之前都是“看起來很美”。
企業(yè)的策略、產(chǎn)品線布局和生命周期管理能力，缺一不可。只有這樣，才能在漫長的GLP-1賽程中贏得最終勝利。