文|野馬財經(jīng) 武麗娟 張凱旌
編輯|高巖
制藥界有個習慣，會將年銷售額超十億美元的藥品稱為“重磅炸彈”。
2023年，專注腫瘤藥物研發(fā)的創(chuàng)新藥公司百濟神州（688235.SH）旗下的“王牌抗癌藥”百悅澤（通用名：澤布替尼膠囊）全球銷售額達13億美元，同比增長129%，也就此打破了國產(chǎn)創(chuàng)新藥領(lǐng)域“重磅炸彈”零的紀錄。
但最近，澤布替尼的日子過得卻并不踏實。先是2023年6月，美國生物制藥公司艾伯維向澤布替尼發(fā)起專利侵權(quán)訴訟，指控其侵犯自身同類型產(chǎn)品伊布替尼的專利；2024年3月8日，百濟神州又分別對山德士和MSN兩家藥企提起專利侵權(quán)訴訟，理由是山德士和MSN向美國食藥監(jiān)局（FDA）尋求批準銷售澤布替尼的仿制藥。
3月11日，百濟神州單日收漲0.98%，目前公司股價127.96元/股，總市值1736億元。
出海剛見起色就卷入多起專利侵權(quán)風波，這會影響百濟神州“王牌”產(chǎn)品的銷售嗎？
01 明星產(chǎn)品一年賣13億美元，連續(xù)卷入訴訟戰(zhàn)
想要了解百濟神州此次的專利侵權(quán)訴訟，需要先知道幾個背景。
百濟神州在披露訴訟的公告中，提到了“ANDA訴訟”一詞。ANDA是仿制藥申請（Abbreviated New Drug Application）的簡稱，根據(jù)美國相關(guān)法案，這種申請無需提交臨床前及臨床數(shù)據(jù)來證明安全性和有效性，只要科學證明仿制藥和原研藥是生物等效即可。
申請者需要向美國食藥監(jiān)局（FDA）提交一些資料，其中包括專利證明。具體而言，要么證明仿制對象沒專利，或者專利已過期；要么直接挑戰(zhàn)該專利，證明其無效，或者這次的仿制中不會侵犯該專利。如果申請者想挑戰(zhàn)專利，就需要在提交ANDA后通知原研藥持有者。也就是此次百濟神州遇到的情況。
百濟神州稱，山德士和MSN尋求FDA批準銷售澤布替尼仿制藥，并連同“第IV段聲明”挑戰(zhàn)個別澤布替尼橙皮書專利無效、不可執(zhí)行和/或不侵權(quán)。而且兩家公司均未挑戰(zhàn)澤布替尼的物質(zhì)成分專利。
來源：百濟神州公告
醫(yī)藥專家郭新峰認為，這個現(xiàn)象在美國發(fā)生其實挺不可思議的。原研藥專利還沒到期就去仿制，這跟之前高喊尊重法律、尊重知識產(chǎn)權(quán)的美國藥企形象有些出入。在郭新峰看來，山德士和MSN可能是利用了美國一些議案或者法規(guī)的漏洞，比如在特定條件下，允許藥企在原研藥專利未到期的情況下進行仿制。但這種情況的合理性有待推敲，申請成功的概率也比較小。
需要注意的是，藥企向FDA去提交ANDA申請的成本并不高，F(xiàn)DA也完全可以拒絕申請。百濟神州也表示，ANDA訴訟很常見，未來可能還會收到其他仿制藥公司的額外通知。
用仿制藥挑戰(zhàn)原研藥，在業(yè)內(nèi)并不罕見。
化學結(jié)構(gòu)相同的藥物，可能因結(jié)晶條件不同得到不同晶型，進而影響藥品質(zhì)量和藥效，而通常原研藥企不會申請所有晶型的專利。2023年8月，方生和醫(yī)藥子公司就通過制作相似晶型，突破了“世界三大藥企”之一的諾華（NOVN.SIX）的專利障礙，讓治療心衰和高血壓的仿制藥“一心坦”在專利到期前三年就實現(xiàn)上市。
除了仿制藥外，澤布替尼還面臨美國生物制藥公司艾伯維的“專利維權(quán)”。2023年6月，艾伯維在美國發(fā)起專利侵權(quán)訴訟，指控澤布替尼侵犯其BTK抑制劑產(chǎn)品伊布替尼的專利。百濟神州曾公開表示，公司的研發(fā)是原創(chuàng)性的，將對侵權(quán)指控開展堅決辯護。
無論維權(quán)還是挑戰(zhàn)，目的顯而易見，均與原研藥巨大的市場和利益有關(guān)。
2019年11月，澤布替尼獲美國FDA批準，成為國內(nèi)第一款在美上市的抗癌新藥。這是一種布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）小分子抑制劑，適應(yīng)癥覆蓋慢性淋巴細胞白血病、華氏巨球蛋白血癥、套細胞淋巴瘤等。目前已在全球超65個國家市場獲批上市。
而伊布替尼，正是全球第一款與澤布替尼同類的抗癌藥。澤布替尼在“頭對頭”臨床PK試驗中，顯示出更優(yōu)異的療效和安全性。這才讓其脫穎而出。
3月7日，F(xiàn)DA剛剛批準了澤布替尼的第5項適應(yīng)癥，這讓其成為了首個獲批5項腫瘤適應(yīng)癥的BTK抑制劑。
目前，澤布替尼已成為百濟神州最大的營收來源，2023年銷售額達13億美元（約合91.38億元人民幣），超過百濟神州總收入的一半。
02 不惜成本研發(fā)，7年虧掉541億
創(chuàng)新藥是典型的研發(fā)驅(qū)動型行業(yè)，耗時長、投資大，行業(yè)門檻極高。澤布替尼能實現(xiàn)今天的成績，與百濟神州長期的研發(fā)投入有關(guān)。
2018年至2022年，其研發(fā)費用分別為45.97億元、65.88億元、89.43億元、95.38億元和111.52億元，5年累計高達408.18億元。
2022年研發(fā)費用首次超過百億。2023年前三季度，百濟神州研發(fā)支出達91.77億元，占營收逾71%。
來源：Wind
從研發(fā)管線來看，截至2023年8月，百濟神州在研管線涵蓋23個開發(fā)項目和超過60個臨床前項目，覆蓋血液瘤、實體瘤領(lǐng)域各高發(fā)瘤種。
除了高昂的研發(fā)支出，銷售及管理費用也是百濟神州較大的一項開支，近6年來合計達200億元。
2022年，百濟神州的銷售費用為59.97億元，同比增加34.72%；管理費用為26.95億元，同比增長29.55%。2023年前三季度，百濟神州銷售費用達51.66億元，同比增長17.91%，占營收逾40%。
以2022年為例，百濟神州的銷售費用占營收比重遠超同行，高達62.69%。同期，恒瑞醫(yī)藥（600276.SH）、信達生物(1801.HK)、貝達藥業(yè)(300558.SZ)銷售費用占總營收比例分別為34.5%、56.86%、28.38%。
百濟神州曾在財報中表示，銷售與管理費用的增加，主要是因為員工人數(shù)的增加，其中大部分來自于商業(yè)團隊規(guī)模擴大，以及包括市場準入和推廣活動在內(nèi)的外部商業(yè)費用的增加。
高額的支出也給百濟神州的利潤和現(xiàn)金流帶來了較大的壓力。
近年來，百濟神州在營收增長的同時，凈利潤一直在持續(xù)虧損。2017年至2023年，公司實現(xiàn)的營業(yè)收入分別為16.11億元、13.1億元、29.54億元、21.2億元、75.89億元、95.66億元、174.23億元。
與之對應(yīng)的是，7年間凈利潤虧損在擴大，分別為虧損9.82億元、47.47億元、69.15億元、113.84億元、97.48億元、136.42億元。6年合計虧損約474.18億元。
2023年歸母凈利潤為-67.16億元，虧損有所收窄，7年累計虧損541.34億元。
同時，2018年以來，百濟神州經(jīng)營活動產(chǎn)生的現(xiàn)金流也一直處于凈流出狀態(tài)。
為給公司“輸血”，百濟神州連續(xù)在美股、港股、A股三地上市，其中僅在登陸科創(chuàng)板時，凈募集資金就達216.3億元。
艾媒咨詢CEO兼首席分析師張毅認為，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，高研發(fā)投入并不一定會保證未來一定是高利潤，因為創(chuàng)新藥的研發(fā)存在極高的風險和不確定性。但是創(chuàng)新藥要想在未來市場中找到一席之地，研發(fā)投入也是必不可少的。雖然百濟神州在研發(fā)上投入大量資金，但新藥研發(fā)是漫長復(fù)雜的過程，其中涉及到臨床前研究、臨床試驗、生產(chǎn)、銷售以及相關(guān)服務(wù)等多個環(huán)節(jié)，每個環(huán)節(jié)確實都會存在著失敗的可能性。
也就是說，做研發(fā)不一定有出路，但是不做研發(fā)一定沒有出路。
03 能否坐穩(wěn)創(chuàng)新藥“一哥”？
目前，除澤布替尼外，百濟神州旗下另外一款明星產(chǎn)品——PD-1抗體百澤安（替雷利珠單抗）也已落地歐洲市場。該藥2023年全年銷售額達5.37億美元。
PD-1（程序性死亡受體1）是治療腫瘤的一種新型藥物。臨床上通常也將其稱為PD-1抑制劑，其可以重新激活患者體內(nèi)的T細胞，同時增強其免疫能力，達到抵抗腫瘤的效果。
替雷利珠單抗是國內(nèi)首個出海的PD-1藥物，目前共獲國家藥監(jiān)局批準12項適應(yīng)癥，其中11項納入醫(yī)保藥品目錄，也是目前納入適應(yīng)癥數(shù)量最多的PD-1產(chǎn)品，廣泛覆蓋肺癌、肝癌等我國高發(fā)癌腫。
“一路狂奔”的百濟神州，2022年創(chuàng)新藥收入（84.8億元）首次超過恒瑞醫(yī)藥（81.16億元），晉升為行業(yè)“一哥”。
但想要在集采常態(tài)化的國內(nèi)市場持續(xù)保持領(lǐng)先地位，對于創(chuàng)新藥企業(yè)來說并不容易。
百濟神州在美國市場僅有澤布替尼一款產(chǎn)品，替雷利珠單抗何時能夠進入美國市場也是迫在眉睫的問題。畢竟我國PD-1藥物已經(jīng)有多款出海失敗。
2023年9月，百濟神州宣布與諾華簽訂了終止合作協(xié)議，諾華退還替雷利珠單抗在美國、歐盟成員國等國家/地區(qū)的全球化開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權(quán)益。百濟神州稱，預(yù)計替雷利珠單抗一線、二線治療ESCC在美獲批時間分別在2024年7月、2024年上半年。
相較而言，恒瑞醫(yī)藥的PD-1產(chǎn)品表現(xiàn)突出，曾創(chuàng)下國內(nèi)銷售額最佳紀錄。
而且百濟神州的總體營收規(guī)模、市值與恒瑞醫(yī)藥仍有不小差距。2023年前三季度，恒瑞醫(yī)藥實現(xiàn)營收170.14億元，凈利潤34.51億元，營收規(guī)模較百濟神州多出40億有余，凈利潤則常年保持在40億元左右水平。
截至3月11日，百濟神州A股總市值為1736億元，恒瑞醫(yī)藥總市值為2781億元。
談及百濟神州與恒瑞醫(yī)藥的“一哥”之爭，張毅認為，兩家公司都是中國創(chuàng)新醫(yī)藥行業(yè)的領(lǐng)軍企業(yè)，從總市值、營收、研發(fā)管線以及發(fā)展的歷史、管理能力來看，恒瑞醫(yī)藥的優(yōu)勢非常明顯。不過，百濟神州在創(chuàng)新藥的研發(fā)和商業(yè)化方面，優(yōu)勢表現(xiàn)也同樣突出，并且在細分領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了一定程度的突破。長遠來看，還是要看產(chǎn)品和科研能力的儲備、市場的走勢、公司的戰(zhàn)略以及研發(fā)的成功概率以及產(chǎn)品的投入市場等多個因素的判斷。
在張毅看來，百濟神州的產(chǎn)品，從豐富程度來講應(yīng)該說還可以做得更廣或者更深一些。所以在研發(fā)投入、創(chuàng)新性產(chǎn)品，以及市場營銷和品牌構(gòu)建這塊，也需要有更科學的布局，才能可持續(xù)保障它的市場高估值。
張毅指出，整體來看，中國創(chuàng)新藥研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)還很大。腫瘤免疫治療等新興技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展，需要更深入的技術(shù)研究和臨床試驗，意味著需要更高的投入成本和更多的技術(shù)研發(fā)能力的儲備；抗腫瘤創(chuàng)新藥的研發(fā)方面，還面臨知識產(chǎn)權(quán)保護、藥品可及性以及藥品審評審批等各個方面的挑戰(zhàn)，這些都需要有更好的政策環(huán)境、研發(fā)實力、管理能力、營銷以及足夠的前瞻性預(yù)判來保證。
自成立13年來持續(xù)虧損，2022年虧損136億元達到歷史之最，成為國內(nèi)創(chuàng)新藥企的“虧損王”。但百濟神州的“糧倉”還算比較充足。截至2023年末，其現(xiàn)金、現(xiàn)金等價物及受限現(xiàn)金為31.86億美元。你了解創(chuàng)新藥嗎？更看好哪家公司？留言聊聊吧！