文|動(dòng)脈網(wǎng) 張曉旭
2024年，創(chuàng)新藥license out以顯而易見的火爆程度在延續(xù)，從最新數(shù)據(jù)來看，交易勢頭比2023年更甚。
據(jù)美柏資本數(shù)據(jù)顯示，2024年1月中國醫(yī)藥BD交易迎來開門紅，共計(jì)30筆；其中l(wèi)icense out共計(jì)18筆，相較2023年1月的5起增長260%。
而在2023年，據(jù)動(dòng)脈新醫(yī)藥《2023中國藥企BD報(bào)告》統(tǒng)計(jì)，中國藥企BD交易總額創(chuàng)新高，license out交易成為其中的重中之重，達(dá)成了諸多大額交易。
與此同時(shí)，這些交易中浮現(xiàn)出一批license out活躍的企業(yè)，一年時(shí)間里達(dá)成多起對外授權(quán)協(xié)議，成為創(chuàng)新藥出海的標(biāo)桿。
13家企業(yè)一年多個(gè)產(chǎn)品出海，出海已成為創(chuàng)新藥的必選項(xiàng)
2024年初，國生資本、君聯(lián)資本、鼎暉VGC等機(jī)構(gòu)在接受動(dòng)脈網(wǎng)訪談時(shí)，均強(qiáng)調(diào)了創(chuàng)新藥出海的重要性：出海是必由之路，只有出海才能把藥物價(jià)值開發(fā)到最大，以填補(bǔ)更高階的臨床和商業(yè)空白；如果沒有顯著金額的BD交易，沒有出海潛力，這樣的項(xiàng)目沒有未來；長遠(yuǎn)看，大量創(chuàng)新藥BD交易對于國內(nèi)創(chuàng)新生態(tài)具有積極意義，中國創(chuàng)新藥在全球話語權(quán)會(huì)逐漸提升。
據(jù)動(dòng)脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計(jì)，2023年1月至今，共有13家公司多個(gè)產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)license out（達(dá)成2個(gè)或以上產(chǎn)品交易），成為創(chuàng)新藥出海的活躍群體。
近一年來多個(gè)產(chǎn)品達(dá)成license out授權(quán)的部分企業(yè)，資料來源：動(dòng)脈新醫(yī)藥《2023中國藥企BD報(bào)告》、企業(yè)公開信息，動(dòng)脈網(wǎng)整理制圖
2023年，恒瑞醫(yī)藥BD動(dòng)作按下加速鍵，從創(chuàng)新藥EZH2抑制劑SHR2554開啟2023年對外授權(quán)的首章，到與默克達(dá)成最高可達(dá)14億歐元的交易，一年時(shí)間共達(dá)成5起海外BD授權(quán)；10月份的1個(gè)月內(nèi)，連續(xù)產(chǎn)生3筆license out授權(quán)交易，并首次與全球大型跨國企業(yè)牽手。2023年全年，恒瑞醫(yī)藥BD交易額超40億美元。
截至目前，恒瑞醫(yī)藥已經(jīng)實(shí)現(xiàn)10項(xiàng)創(chuàng)新藥海外授權(quán)；除了自主出海之外，license out已成為恒瑞醫(yī)藥出海的重要途徑。
2023年，信諾維也在一個(gè)月內(nèi)連續(xù)達(dá)成2起license-out交易，與METiS就SOS1抑制劑項(xiàng)目達(dá)成全球獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，與AmMax就一款用于實(shí)體瘤治療的創(chuàng)新性ADC達(dá)成除大中華區(qū)外的全球研發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家轉(zhuǎn)讓權(quán)協(xié)議。
依托優(yōu)秀的產(chǎn)品數(shù)據(jù)和對外授權(quán)能力，信諾維已是目前國內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域達(dá)成license out最多的公司之一。
2024年1月，英矽智能與美納里尼達(dá)成AI藥物對外授權(quán)合作，美納里尼將獲得英矽智能自主研發(fā)的KAT6小分子抑制劑的全球獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，這是英矽智能三個(gè)月內(nèi)的二度出海。該合作是繼2023年9月，英矽智能將USP1小分子抑制劑以8000萬美元首付款對外授權(quán)給納斯達(dá)克上市公司Exelixis后，再次實(shí)現(xiàn)自研管線的對外授權(quán)。
此外，2023年8月，勁方醫(yī)藥還與達(dá)成戰(zhàn)略授權(quán)合作，一次授權(quán)項(xiàng)目包括GFH375（KRAS G12D抑制劑）在內(nèi)的三款抗癌藥物。
按照已披露的金額，這13家企業(yè)涉及的潛在交易總額達(dá)到231億美元，占所有l(wèi)icense out交易潛在總金額的一半以上，可見活躍企業(yè)在國內(nèi)創(chuàng)新藥license out出海中的重要位置。
“20后”新銳嶄露頭角
密集產(chǎn)生license out交易的企業(yè)中，多家于2020年后成立的“20后”公司嶄露頭角，如安銳生物、宜聯(lián)生物、舶望制藥、映恩生物等，已達(dá)成多起頗具行業(yè)影響力的對外授權(quán)。
2024年1月2日，安銳生物與阿斯利康達(dá)成獨(dú)家選擇權(quán)和全球許可協(xié)議，開發(fā)并商業(yè)化一款針對表皮生長因子受體(EGFR)L858R突變的新型變構(gòu)抑制劑，作為治療晚期EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的潛在新療法。根據(jù)協(xié)議條款，安銳生物將獲得高達(dá)4000萬美元的預(yù)付款和近期付款，此外基于合作項(xiàng)目取得的研發(fā)里程碑和商業(yè)化里程碑，安銳生物有權(quán)獲得超過5億美元額外付款以及全球凈銷售額的分級特許權(quán)使用費(fèi)。
2天后的1月4日，安銳生物再次宣布，與Avenzo達(dá)成轉(zhuǎn)讓協(xié)議：Avenzo將獲得安銳生物自主研發(fā)的一款潛在的同類最佳的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2（CDK2）選擇性抑制劑ARTS-021（Avenzo代碼AVZO-021）全球（除大中華區(qū)）開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益，以及一個(gè)將于2025年初提交IND的臨床前項(xiàng)目的獨(dú)家選擇權(quán)；安銳生物將獲得4000萬美元的首付款，額外研發(fā)里程碑和商業(yè)化里程碑的付款，以及銷售額的分級特許權(quán)使用費(fèi)，兩個(gè)項(xiàng)目的潛在付款總額將會(huì)超過10億美元。
這家成立于2020年的公司連續(xù)宣布2起重磅交易，為2024年國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海開了個(gè)好頭。
舶望制藥在這批企業(yè)中尤為年輕，成立于2021年。2024年1月，舶望制藥與諾華簽訂了兩項(xiàng)獨(dú)家許可和合作協(xié)議。
在第一份協(xié)議中，舶望制藥授予諾華獨(dú)家全球許可，以開發(fā)和商業(yè)化Ⅰ期臨床項(xiàng)目；這份協(xié)議還包括一項(xiàng)研究合作，諾華獲得了一項(xiàng)針對最多兩個(gè)心血管疾病治療靶點(diǎn)的化合物的選擇權(quán)。在第二份協(xié)議中，舶望制藥授予諾華獨(dú)家大中華區(qū)外許可，以開發(fā)和商業(yè)化心血管疾病治療的Ⅰ/Ⅱa臨床階段項(xiàng)目。兩項(xiàng)交易的潛在總價(jià)值高達(dá)41.65億美元。
舶望制藥董事長兼首席執(zhí)行官舒東旭博士表示，這是中國生物科技公司在RNAi領(lǐng)域的首筆重大海外授權(quán)交易。
成立于2020年的宜聯(lián)生物過去一年間也有活躍表現(xiàn)：2023年將一款A(yù)DC產(chǎn)品在一定范圍內(nèi)開發(fā)、制造和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利授予BioNTech；2024年初將YL211項(xiàng)目在全球范圍內(nèi)的開發(fā)、制造和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)益授予羅氏，兩筆交易的潛在總交易金額分別都達(dá)到10億美元。
成立于2020年的映恩生物則在一年內(nèi)將三個(gè)產(chǎn)品授權(quán)給同一家公司。
2023年4月，映恩生物與BioNTech就兩款抗體偶聯(lián)藥物（ADC）管線DB-1303和DB-1311達(dá)成獨(dú)家許可和合作協(xié)議。本次合作在后續(xù)進(jìn)行了進(jìn)一步拓展，2023年8月，映恩生物與BioNTech達(dá)成了第三個(gè)ADC候選藥物DB-1305的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化合作。
成立短短幾年時(shí)間，這4家公司已在對外授權(quán)合作方面成績斐然，近一年來的license out交易潛在總金額約為47億美元（合計(jì)人民幣約337.37億元）。過去一年里達(dá)成license out的其他企業(yè)中，祐森健恒、珂闌醫(yī)藥等也是“20后”公司。
這些新銳力量除了組建起國際化團(tuán)隊(duì)、有著不俗的研發(fā)能力之外，還有一點(diǎn)至關(guān)重要，即自創(chuàng)立開始就進(jìn)行充分的頂層規(guī)劃，以“全球新”為目標(biāo)，洞察MNC需求、明晰項(xiàng)目定位。
例如，宜聯(lián)生物從成立之初即開始瞄準(zhǔn)全球市場，其產(chǎn)品管線均傾向于中美雙報(bào)；同時(shí)推進(jìn)國內(nèi)外臨床研究的同步開展，并與國內(nèi)外伙伴建立互補(bǔ)型合作。在邁出license out步伐之前，宜聯(lián)生物已與再鼎醫(yī)藥、和鉑醫(yī)藥、復(fù)宏漢霖等公司進(jìn)行了管線合作。
此外，安瑞生物在美國波士頓和中國廣州都建立了研發(fā)實(shí)驗(yàn)室；舶望制藥已有5個(gè)siRNA藥物進(jìn)入Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段，在中國、美國、澳洲等多地獲得臨床批件；映恩生物則構(gòu)建了多個(gè)具有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新一代ADC技術(shù)平臺(tái)。
與此同時(shí)，這些企業(yè)也得到了眾多知名國際化投資機(jī)構(gòu)的支持，獲取充足的出海資源。
部分“20后”企業(yè)的融資情況，資料來源：動(dòng)脈橙數(shù)據(jù)庫
總的來說，“20后”企業(yè)們以其強(qiáng)勁的創(chuàng)新活力，正成為license out浪潮中的重要力量。
熱門賽道中尋求差異化
ADC無疑是2023年以來license out的最大熱點(diǎn)。
據(jù)動(dòng)脈新醫(yī)藥《2023中國藥企BD報(bào)告》統(tǒng)計(jì)，2023年license out金額排前十的交易中，ADC相關(guān)的交易共有6件，交易金額最高的也是ADC藥物。
據(jù)百利天恒發(fā)布的公告顯示，2024年2月8日，公司與BMS達(dá)成的71億美元ADC合作協(xié)議已生效。
該協(xié)議于2023年12月達(dá)成，合作項(xiàng)目BL-B01D1是一款潛在的同類首創(chuàng)EGFR/HER3雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），雙方將合作推動(dòng)BL-B01D1在美國的開發(fā)和商業(yè)化。按照協(xié)議，BMS將向百利天恒全資子公司SystImmune支付8億美元的首付款、最高達(dá)5億美元的近期或有付款，達(dá)成開發(fā)、注冊和銷售里程碑后，SystImmune將獲得最高達(dá)71億美元的額外付款。
這是近一年來國產(chǎn)創(chuàng)新藥license out的最高金額，也創(chuàng)下我國創(chuàng)新藥授權(quán)出海首付款新紀(jì)錄。
熱門賽道意味著有機(jī)會(huì)獲得更多資金和資源支持，有機(jī)會(huì)獲得更多買方的青睞，同時(shí)也意味著會(huì)有更多參與者，競爭更加激烈。
根據(jù)《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》報(bào)道，截至2023年12月初全球開發(fā)過的ADC管線共有1166條，在研的524條。國內(nèi)企業(yè)中，不僅有恒瑞醫(yī)藥、翰森制藥等老牌藥企布局，也有前文提到的多家“20后”公司涉足。同時(shí)，眾多頭部藥企均有多個(gè)在研管線。
在13家license out活躍企業(yè)的交易中，ADC管線也占據(jù)主力。其中，7家企業(yè)涉足ADC產(chǎn)品的對外授權(quán)。在內(nèi)卷的市場環(huán)境中，產(chǎn)品差異化尤為關(guān)鍵。
2023年12月，和鉑醫(yī)藥與輝瑞就靶向人間皮素（MSLN）抗體偶聯(lián)藥物（ADC）HBM9033的全球臨床開發(fā)和商業(yè)化簽訂獨(dú)家授權(quán)協(xié)議。
HBM9033（H2L2-ADC）是和鉑醫(yī)藥代表性的ADC候選藥物，能特異性靶向人間皮素（MSLN）。HBM9033進(jìn)行了充分的差異化設(shè)計(jì)，抗體部分與可溶性MSLN結(jié)合較弱，與膜上MSLN親和力高，從而減少血液中可溶MSLN帶來的影響。臨床前數(shù)據(jù)顯示，HBM9033在體內(nèi)研究中表現(xiàn)出卓越的藥效性和安全性。
2023年，翰森制藥先后與GSK達(dá)成兩個(gè)ADC新藥HS-20089和HS-20093的合作。
其中，HS-20089是一種新型B7-H4靶向抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），目前正在中國進(jìn)行用于治療婦科癌癥的Ⅰ期臨床研究。除了靶向在卵巢癌和子宮內(nèi)膜癌中過度表達(dá)且通常與預(yù)后不良有關(guān)的B7-H4表面抗原外，HS-20089還采用了經(jīng)臨床驗(yàn)證的ADC技術(shù)，即拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（TOPOi）有效載荷。
在百奧賽圖與Radiance的合作項(xiàng)目中，YH012是一款HER2 x TROP2全人雙特異性抗體偶聯(lián)藥物（雙抗ADC）。通過特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞、引發(fā)藥物內(nèi)吞來殺傷腫瘤。雙抗骨架由共同輕鏈全人抗體鼠RenLite產(chǎn)生，是一種單抗結(jié)構(gòu)的雙抗，易于純化和藥物偶聯(lián)。偶聯(lián)藥物為vcMMAE，DAR值為4。
據(jù)了解，YH012具有成為first in class產(chǎn)品的潛力。由于雙抗ADC結(jié)合了雙抗和ADC的優(yōu)勢，也被業(yè)內(nèi)認(rèn)為是ADC的一大趨勢。
綜合各家活躍企業(yè)的表現(xiàn)來看，在熱門賽道中突出差異化，是成功實(shí)現(xiàn)license out的一大策略。
出海帶來的現(xiàn)金流，穩(wěn)不穩(wěn)？
藥企積極出海，展現(xiàn)出國內(nèi)創(chuàng)新藥快速增長的研發(fā)能力，也直接或間接帶來了可觀的現(xiàn)金流。
2024年1月，和鉑醫(yī)藥發(fā)布正面盈利預(yù)告，預(yù)計(jì)公司將首次實(shí)現(xiàn)年度盈利，2023年預(yù)計(jì)總盈利約1800萬美元。扭虧為盈主要得益于多方原因，對外授權(quán)合作就是其中之一，例如：包括巴托利單抗和HBM7008在內(nèi)的產(chǎn)品授權(quán)與合作，為上半年收入做出了重大貢獻(xiàn)；持續(xù)建立與全球制藥公司的戰(zhàn)略合作，例如與輝瑞合作開發(fā)及商業(yè)化HBM9033，也是一大盈利因素。
截至目前，恒瑞醫(yī)藥與美國、德國、韓國、印度等國家的公司合作，已實(shí)現(xiàn)卡瑞利珠單抗、吡咯替尼、HRS-1167等在內(nèi)的10項(xiàng)創(chuàng)新藥海外授權(quán)；僅2023年5起交易的潛在總金額就達(dá)40億美元，其中與默克達(dá)成的授權(quán)合作交易總額更是高達(dá)14億歐元。
信諾維與國內(nèi)外知名公司已達(dá)成多項(xiàng)對外授權(quán)合作，總金額合計(jì)數(shù)十億美元；2024年2月，信諾維完成7億元E輪融資，主要用于推進(jìn)公司多條管線的國內(nèi)外臨床試驗(yàn)，完善自主創(chuàng)新的靶向治療、抗感染和PROTAC三大技術(shù)平臺(tái)，加速生產(chǎn)基地運(yùn)營以及商業(yè)化團(tuán)隊(duì)建設(shè)。
創(chuàng)新藥出海，除了融入全球生態(tài)的大勢所趨之外，與國內(nèi)政策、資本寒冬等因素相關(guān)，對許多企業(yè)來說，需要將license out作為一項(xiàng)重要資金來源。
近期接受動(dòng)脈網(wǎng)訪談的多位投資人認(rèn)為，2024年，出海仍然將是重要浪潮，將有更多企業(yè)通過出海拿到現(xiàn)金、投入到藥物研發(fā)中，推動(dòng)企業(yè)進(jìn)一步發(fā)展；交易金額更大、交易形式也會(huì)更多樣。
不過，license out只是一個(gè)開始。全球市場同樣變幻莫測，MNC戰(zhàn)略與管線調(diào)整、產(chǎn)品研發(fā)不及預(yù)期等都可能導(dǎo)致“退貨”發(fā)生。對國內(nèi)創(chuàng)新藥來說，以全球范圍的臨床需求為導(dǎo)向，踏實(shí)走好后續(xù)研發(fā)、臨床、商業(yè)化、生產(chǎn)等的每一步，才是做出好產(chǎn)品的關(guān)鍵。
參考資料：
虎嗅：一種新的“救命藥”，讓全球藥企卷生卷死
E藥學(xué)苑：ADC的下個(gè)風(fēng)口：雙抗ADC