文|氨基觀察
抗生素的研發(fā)面臨一個(gè)悖論：抗生素使用得越多，細(xì)菌變異得越快，藥物越容易失效。
由于耐藥性問(wèn)題的日益嚴(yán)重，新型抗生素的研發(fā)迫在眉睫；但與此同時(shí)，同樣出于耐藥性的考慮，抗生素藥物的使用不斷被限制，90%的美國(guó)醫(yī)院建立了管理項(xiàng)目來(lái)限制抗生素的使用。
這對(duì)于藥企來(lái)說(shuō)，市場(chǎng)需求雖極其旺盛，但抗生素購(gòu)買(mǎi)成本越來(lái)越低，研發(fā)成本高昂，即便成功上市，除非患者對(duì)已有抗生素產(chǎn)生耐藥性，否則新型抗生素也不會(huì)被使用，而且可能平均兩年左右就會(huì)出現(xiàn)耐藥性。
這導(dǎo)致，抗生素研發(fā)成本回收周期十分漫長(zhǎng)，幾乎所有藥企對(duì)于研發(fā)新型抗生素均興趣乏乏，阿斯利康、賽諾菲、諾華等巨頭更是早已先后宣布終止抗生素的研發(fā)。
在生物科技領(lǐng)域，商業(yè)價(jià)值和創(chuàng)新往往是正相關(guān)的，創(chuàng)新總是意味著巨大的商業(yè)價(jià)值。即使是“天坑”阿爾茨海默癥，埋葬了無(wú)數(shù)資金與藥企的淚水后，依舊有許多藥企愿意為之奮斗。
但在抗生素領(lǐng)域，卻是相反的。
整個(gè)市場(chǎng)幾近枯竭。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，2016年至今，全球范圍內(nèi)獲批上市的抗細(xì)菌感染藥物創(chuàng)新藥只有5款，依拉環(huán)素、奧瑪環(huán)素、妥布霉素、非達(dá)霉素、螺旋霉素。
作為對(duì)比，僅在2023年，F(xiàn)DA便批準(zhǔn)了45種抗癌新藥。
雖然藥企的商業(yè)行為無(wú)需與道德綁定，但毫無(wú)疑問(wèn)，要與耐藥菌斗爭(zhēng)，我們需要不斷升級(jí)自己的武器庫(kù)，而這需要藥企投入更多。
01 “無(wú)聲的大流行病”
人類(lèi)使用抗生素與細(xì)菌進(jìn)行斗爭(zhēng)已有接近一百年的時(shí)間。但隨著抗生素長(zhǎng)期的不合理使用，其濫用和供應(yīng)短缺問(wèn)題也引起了人們的關(guān)注。
自抗生素商業(yè)化開(kāi)始，抗生素濫用的現(xiàn)象一直很普遍。有統(tǒng)計(jì)顯示，在初級(jí)保健層面，45%-66%的抗生素處方是不必要的；約50%的處方中，抗生素種類(lèi)、劑量或治療時(shí)間不合適。
為了在抗生素大潮中生存下來(lái)，細(xì)菌進(jìn)化出耐藥性，成為“超級(jí)細(xì)菌”，甚至于少數(shù)細(xì)菌已經(jīng)進(jìn)化出將抗菌藥物泵出自身、破壞進(jìn)入內(nèi)部的抗生素，以及以其他“逃避”抗菌分子的方法。
由于耐藥性，抗生素藥物無(wú)效，細(xì)菌感染變得越來(lái)越難以治療。
當(dāng)前，全球的抗生素耐藥性已經(jīng)攀升到高危水平且仍在持續(xù)蔓延和惡化，《柳葉刀》上一篇《2019年全球細(xì)菌耐藥性負(fù)擔(dān)：系統(tǒng)分析》報(bào)告指出，2019年，有495萬(wàn)人死于抗生素失效。另?yè)?jù)世衛(wèi)組織預(yù)測(cè)，到2050年抗生素耐藥性每年可能導(dǎo)致1000萬(wàn)人死亡，比癌癥引起的死亡人數(shù)還要多。
因此，這也被稱(chēng)作“無(wú)聲的大流行病”。而早在1945年12月11日，青霉素的發(fā)現(xiàn)者弗萊明在諾貝爾獲獎(jiǎng)演講中便警告道，細(xì)菌會(huì)對(duì)抗生素產(chǎn)生耐藥性，人們會(huì)因此而死亡。
彼時(shí)，其他科學(xué)家和醫(yī)生并非沒(méi)有意識(shí)到細(xì)菌耐藥性進(jìn)化的問(wèn)題，但當(dāng)時(shí)，人們對(duì)藥企和科學(xué)家研發(fā)新抗生素的能力十分樂(lè)觀，認(rèn)為總有新的抗生素不斷被發(fā)現(xiàn)，即便細(xì)菌對(duì)青霉素產(chǎn)生耐藥性，還有紅霉素、鏈霉素、氯霉素……
然而，研究表明，抗生素有效時(shí)間在逐漸縮短，細(xì)菌已經(jīng)進(jìn)化出多種機(jī)制對(duì)抗抗生素。數(shù)據(jù)顯示，1930-1950年間抗生素產(chǎn)生耐藥性的平均時(shí)間為11年，1970-2000年抗生素耐藥性產(chǎn)生的平均時(shí)間已降至2-3年。
不僅如此，耐藥性還會(huì)在不同菌株之間傳播。一旦一個(gè)菌株產(chǎn)生耐藥基因，這種基因會(huì)傳播給其他菌株，使原本不耐藥的菌類(lèi)也被傳染成具有耐藥性。當(dāng)耐藥性普遍存在于多個(gè)菌類(lèi)時(shí)，抗生素的作用自然就會(huì)大大地被削弱。
全球范圍內(nèi)看，解決抗生素耐藥性的方案主要有兩種，一是開(kāi)發(fā)新的抗生素，取代現(xiàn)已失效的抗生素。二是更明智地使用現(xiàn)有抗生素，即抗生素的管理。90%的美國(guó)醫(yī)院建立了管理項(xiàng)目來(lái)限制抗生素的使用；國(guó)內(nèi)也在早2012年，我國(guó)便下達(dá)了史上最嚴(yán)的限抗令《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》。
但現(xiàn)實(shí)是，抗生素管理只能作為一種緩解措施，減慢抗生素耐藥性上升的步伐，無(wú)法解決抗生素的耐藥性。
最根本的解決辦法仍是開(kāi)發(fā)新型抗生素。但面對(duì)如此巨大且迫切的市場(chǎng)需求，藥企卻興趣乏乏。
02 破碎的抗生素市場(chǎng)
抗生素市場(chǎng)幾近枯竭。
根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫(kù)，2016年至今，全球范圍內(nèi)獲批上市的抗細(xì)菌感染藥物創(chuàng)新藥只有5款，依拉環(huán)素、奧瑪環(huán)素、妥布霉素、非達(dá)霉素、螺旋霉素。
而僅僅在2023年，F(xiàn)DA便批準(zhǔn)了45種抗癌新藥，這一數(shù)量是過(guò)去8年獲批的新抗生素的9倍。
另外，2021年世衛(wèi)組織的抗生素研發(fā)管線分析指出，全球在開(kāi)發(fā)新的、急需的抗生素以應(yīng)對(duì)耐藥性感染方面幾乎沒(méi)有取得任何進(jìn)展。
顯然，新型抗生素的研發(fā)數(shù)量和速度已無(wú)法滿足人們的需求。
藥企層面，抗生素幾乎已經(jīng)成為了跨國(guó)大藥企的“棄子”，阿斯利康、賽諾菲、諾華等巨頭先后宣布終止抗生素的研發(fā)。
這背后的核心原因在于，相比腫瘤藥等產(chǎn)品，抗感染藥物的投入產(chǎn)出比太低。由于抗感染領(lǐng)域耐藥性是永久存在的問(wèn)題，這會(huì)導(dǎo)致兩個(gè)問(wèn)題：
其一，開(kāi)發(fā)一種新的抗生素，需要10年甚至更長(zhǎng)時(shí)間，但新產(chǎn)品研發(fā)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上耐藥菌出現(xiàn)的速度。
并且，大多數(shù)新藥在上市后的平均2-3年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)耐藥性，紅利期不會(huì)持續(xù)太長(zhǎng)時(shí)間。加上抗感染藥物的挖掘已經(jīng)非常充分，新分子發(fā)現(xiàn)困難重重，一款抗感染藥物的開(kāi)發(fā)難度，絲毫不亞于腫瘤藥物。
這一點(diǎn)，與疫苗市場(chǎng)類(lèi)似。做疫苗，公認(rèn)的投入大、風(fēng)險(xiǎn)高、費(fèi)時(shí)費(fèi)力。有任何變數(shù)，都可能前功盡棄。
正因此，在面對(duì)突發(fā)疫情的時(shí)候，疫苗企業(yè)的抉擇至關(guān)重要。這一點(diǎn)，新冠疫苗是最好的詮釋。
疫情前，疫苗市場(chǎng)四大龍頭葛蘭素史克、賽諾菲、默沙東、輝瑞，合計(jì)占有全球疫苗市場(chǎng)90%以上的市場(chǎng)份額。
但四巨頭中，輝瑞是最早下注新冠疫苗研發(fā)的，也只有它賺到了大錢(qián)。為何其他巨頭沒(méi)有第一時(shí)間研發(fā)新冠疫苗？
原因非常簡(jiǎn)單，風(fēng)險(xiǎn)太大了。當(dāng)時(shí)，新冠疫情爆發(fā)不假，但疫情走向仍難以預(yù)測(cè)。很有可能出現(xiàn)像當(dāng)年SARS一樣的情況：產(chǎn)品還未被研發(fā)出來(lái)，疫情就消散了，屆時(shí)研發(fā)費(fèi)用只能打水漂。
輝瑞和其它沖在疫苗研發(fā)最前線的藥企一樣，都是冒險(xiǎn)者。
但與抗生素冒險(xiǎn)者不同的是，疫苗企業(yè)在為人類(lèi)防疫事業(yè)做出貢獻(xiàn)的同時(shí)，還有幾率獲得高額回報(bào)。而前者要面對(duì)的卻是一個(gè)“破碎”的抗生素市場(chǎng)。
全球范圍內(nèi)，抗感染藥物的使用都會(huì)受到更多限制，為了避免新藥過(guò)快產(chǎn)生耐藥性，通常在明確耐藥細(xì)菌感染的情況下才能使用，銷(xiāo)售受限。
這也是另一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題所在。新藥研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)、高投入和長(zhǎng)周期特點(diǎn)，尤其抗生素產(chǎn)品的投資回報(bào)局限性，研發(fā)成本回收周期十分漫長(zhǎng)，是限制這一領(lǐng)域創(chuàng)新的關(guān)鍵問(wèn)題。換言之，現(xiàn)有商業(yè)模式對(duì)于抗生素創(chuàng)新是不可持續(xù)的。
03 創(chuàng)新與商業(yè)價(jià)值的選擇
新藥研發(fā)是一場(chǎng)成本高、風(fēng)險(xiǎn)高、回報(bào)高的“三高”豪賭，吸引著無(wú)數(shù)藥企前赴后繼。
典型如阿爾茲海默癥、RSV疫苗的研發(fā)，無(wú)數(shù)藥企折戟，無(wú)數(shù)研發(fā)資金打水漂，但在足夠高的回報(bào)預(yù)期下，依然有藥企愿意在黑暗中堅(jiān)持。
因?yàn)椋L(fēng)險(xiǎn)雖巨大，但冒險(xiǎn)依舊是值得的。
反過(guò)來(lái)看抗生素的研發(fā)，卻是一場(chǎng)成本高、風(fēng)險(xiǎn)高、回報(bào)低的豪賭。在看不到回報(bào)的市場(chǎng)上，盡管耐藥性問(wèn)題日益嚴(yán)重，市場(chǎng)需求極其旺盛，但藥企卻沒(méi)有動(dòng)力研發(fā)新型抗生素。
關(guān)于這一點(diǎn)，我們不能用道義去簡(jiǎn)單評(píng)判。畢竟，任何一家藥企都需要盈利，也只有這樣，才會(huì)反哺藥物研發(fā)，誕生更多患者亟需的治療藥物。
更何況，在商業(yè)世界，不論有何種宏偉愿景，一家公司最基本的職責(zé)，始終是賺錢(qián)回報(bào)股東，尤其是對(duì)于上市公司。
藥企的商業(yè)行為無(wú)需與道德綁定，但圍繞著破碎的抗生素市場(chǎng)，如何衡量創(chuàng)新與商業(yè)價(jià)值，如何重塑抗生素創(chuàng)新生態(tài)，顯然值得關(guān)注。
正如美國(guó)，今日所擁有的極為發(fā)達(dá)的醫(yī)療環(huán)境，并不是一蹴而就的。
一方面，這需要藥企長(zhǎng)年累月的研發(fā)投入。頭部大藥企在過(guò)去幾年，均投入了數(shù)百億美金的研發(fā)費(fèi)用，僅默沙東一家，去年的研發(fā)費(fèi)用就超過(guò)了300億美元；
另一方面，這需要?jiǎng)?chuàng)新生態(tài)環(huán)境的支持。創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)對(duì)創(chuàng)新藥行業(yè)的未來(lái)至關(guān)重要。當(dāng)創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)按預(yù)期運(yùn)行，患者和整個(gè)醫(yī)療系統(tǒng)，將會(huì)受益于改變我們戰(zhàn)斗方式的新一代藥物來(lái)對(duì)抗疾病。
而如果藥企面臨利潤(rùn)空間越來(lái)越小的局面，那必然不利于藥企的發(fā)展。這意味著，創(chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)會(huì)受到損害。
顯然，抗生素的創(chuàng)新生態(tài)已經(jīng)受到了損害。
一個(gè)資金充足、回報(bào)適當(dāng)?shù)膭?chuàng)新生態(tài)系統(tǒng)，對(duì)于促進(jìn)新型抗生物的研究和開(kāi)發(fā)，無(wú)疑是至關(guān)重要的。
而過(guò)去幾年，全球各國(guó)家面對(duì)抗生素耐藥性挑戰(zhàn)，均通過(guò)提供大量的公共資金，廣泛補(bǔ)貼研究和臨床試驗(yàn)，以及激勵(lì)措施，如市場(chǎng)準(zhǔn)入獎(jiǎng)勵(lì)、更快的許可、美國(guó)新抗生素的補(bǔ)充價(jià)格，以及英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)系統(tǒng)新的“Netflix模式”（即藥企開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)的抗生素?zé)o論使用與否，都會(huì)得到一筆定期的固定費(fèi)用），來(lái)推進(jìn)抗生素的研究，但見(jiàn)效甚微。
市場(chǎng)正在期盼一種新的模式，來(lái)解決抗生素產(chǎn)品的創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)問(wèn)題。因?yàn)檫@是一場(chǎng)持久戰(zhàn)，除了產(chǎn)品管線挑戰(zhàn)，更亟待尋找解決深層次商業(yè)模式問(wèn)題的解決方案。
在這場(chǎng)持久戰(zhàn)中，開(kāi)發(fā)抗生素的生物制藥公司需要考慮什么？一個(gè)重要的考量是新型抗生素投放市場(chǎng)的運(yùn)營(yíng)。每個(gè)單獨(dú)的市場(chǎng)都相對(duì)較小，但市場(chǎng)的總和很大。因此，重要的是要看地理寬度，而不是深度，以確保產(chǎn)品的商業(yè)可行性。
也就是說(shuō)，不能只盯著傳統(tǒng)藥物的核心市場(chǎng)美國(guó)，目前美國(guó)之外的市場(chǎng)對(duì)新型抗生素的需求極高，比美國(guó)高出一個(gè)數(shù)量級(jí)。因此，即使降價(jià)，公司也可能期望從銷(xiāo)售中獲得可觀的收入。
除此之外，噬菌體、活體生物藥以及抗病毒項(xiàng)目，也被認(rèn)為是可期待的解決方案。
時(shí)至今日，并沒(méi)有一個(gè)簡(jiǎn)單的機(jī)制和系統(tǒng)可以理想地解決抗生素耐藥性問(wèn)題，但當(dāng)前正處于一個(gè)關(guān)鍵時(shí)刻。