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文|氨基觀察黃愷

沒有人會(huì)懷疑，減肥藥會(huì)不斷締造神話。

2023年，Semaglutide減重版本W(wǎng)egovy，銷售額45.48億美元，同比增長(zhǎng)407%；利拉魯肽的減重版本Saxenda，銷售額也達(dá)到了14.93億美元。

隨著產(chǎn)能供應(yīng)問題的逐步緩解，“減肥藥”的銷售額將繼續(xù)水漲船高。

大眾對(duì)美的渴望，造就了減肥藥的風(fēng)口，也由此催生出多家希望成為顛覆者的biotech。海外，今年第三家IPO的生物科技企業(yè)Fractyl Health，就是一個(gè)希望成為減肥藥領(lǐng)域攪局者的野心家。

只是，F(xiàn)ractyl Health看起來(lái)不太走運(yùn)，上市首日股價(jià)大跌14.33%，成為2024年生物科技領(lǐng)域的上市首日破發(fā)第一股。

這并不代表Fractyl Health的減肥療法沒有前景。只是，能否把理想變成現(xiàn)實(shí)，是所有biotech需要回答的問題。

客觀來(lái)看，創(chuàng)新藥研發(fā)是一個(gè)“玄之又玄”的概念，存在諸多的不確定性?；蛟S，F(xiàn)ractyl Health的例子，也在提醒市場(chǎng)，追逐減肥藥風(fēng)口的同時(shí)，產(chǎn)業(yè)和市場(chǎng)也需要保持理性。

01 強(qiáng)效但不持久的時(shí)代

成立于2010年的Fractyl Health，專注于開拓治療代謝性疾病的新方案，包括糖尿病和肥胖癥。

Fractyl Health認(rèn)為，當(dāng)前火熱的減肥藥市場(chǎng)，正處于一個(gè)強(qiáng)效但不持久的時(shí)代。

的確如此，火熱的GLP-1Ras類藥物，在肥胖癥治療中存在“反彈效應(yīng)”，一旦停止用藥，體重減輕就無(wú)法長(zhǎng)期維持。

在Semaglutide的STEP 4戒斷試驗(yàn)中，其中接受Semaglutide治療20周后，部分參與者改用安慰劑，部分受試者則繼續(xù)使用Semaglutide

結(jié)果顯示，繼續(xù)使用Semaglutide組的受試者，從第20周到第68周的估計(jì)平均體重變化為-7.9%，而使用安慰劑的受試者為+6.9%。

2023年7月，禮來(lái)公司的SURMOUNT試驗(yàn)結(jié)果，Tirzepatide同樣顯示出類似的“反彈效應(yīng)”。

這意味著，減肥藥對(duì)于社會(huì)來(lái)說(shuō)，存在較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。畢竟，不管是Semaglutide還是tirzepatide，價(jià)格都不便宜。在美國(guó)，前者的月治療費(fèi)用均超過1000美元。

“不持久”，歸因于這些藥物并不能從根本上解決新陳代謝的病理，因此可能需要長(zhǎng)期給藥的藥物。

基于此，F(xiàn)ractyl Health認(rèn)為，未來(lái)的減肥藥目標(biāo)需要滿足兩點(diǎn)：

第一，體重維持時(shí)間長(zhǎng)，至少一年以上；第二，不需要持續(xù)治療，不管是藥物還是手術(shù)。

基于上述目標(biāo)，F(xiàn)ractyl Health推出了組合拳。

02 組合拳一：持久改變十二指腸功能障礙

Fractyl Health的第一個(gè)管線，是一種手術(shù)治療設(shè)備——Revita，該手術(shù)的目標(biāo)是持久改變十二指腸功能障礙。

十二指腸是小腸的第一段，也是體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)吸收的第一個(gè)部位。通常來(lái)說(shuō)，十二指腸粘膜調(diào)節(jié)人體對(duì)食物攝入的代謝反應(yīng)。

但是，由于長(zhǎng)期暴露于高脂肪和高糖的現(xiàn)代飲食，會(huì)導(dǎo)致十二指腸干細(xì)胞的功能適應(yīng)不良，并導(dǎo)致十二指腸粘膜功能失調(diào)性增生。

這種情況下，十二指腸粘膜結(jié)構(gòu)和功能會(huì)發(fā)生變化，從而破壞了從腸道到大腦的生理營(yíng)養(yǎng)感知和信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制，導(dǎo)致全身代謝活動(dòng)的改變，影響血糖控制和飽腹感通過多個(gè)下游器官系統(tǒng)。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，十二指腸功能障礙，會(huì)進(jìn)入“負(fù)反饋循環(huán)”：高糖、高油影響人體功能，導(dǎo)致越來(lái)越胖；越來(lái)越胖，進(jìn)一步影響該功能。

目前尚無(wú)針對(duì)十二指腸粘膜進(jìn)行再生和更新的療法。所以，F(xiàn)ractyl Health希望解決這一問題。

在操作中，Revita先將粘膜與十二指腸的深層肌肉層隔離，然后使用專有的球囊導(dǎo)管和控制臺(tái)對(duì)十二指腸內(nèi)膜的淺層進(jìn)行熱液消融。

在消融手術(shù)后的幾天內(nèi)，十二指腸粘膜再生，然后使得十二指腸內(nèi)壁恢復(fù)活力，能夠更好地協(xié)調(diào)腸道的代謝信號(hào)機(jī)制。

也就是說(shuō)，Revita希望利用熱能消融功能失調(diào)的十二指腸粘膜，使十二指腸能夠再生和更新，實(shí)現(xiàn)持久且可重復(fù)的代謝改善。

03 組合拳二：基因療法讓減肥效果更好、更持久

Fractyl Health的第二個(gè)管線，是針對(duì)減肥的基因療法。

上文提及，眼下上市的GLP-1藥物雖減重效果強(qiáng)悍，但需要持續(xù)用藥，一旦停藥可能存在“反彈風(fēng)險(xiǎn)”，而基因療法則有潛力通過一次給藥，更強(qiáng)效、持久解決肥胖問題。

Fractyl Health基于Rejuva平臺(tái)研發(fā)了GLP-1的AAV基因療法候選藥物GLP-1 PGTx。

這種藥物通過使用失活的腺相關(guān)病毒，傳遞刺激胰腺細(xì)胞中GLP-1表達(dá)的基因，從而導(dǎo)致胰島素釋放，以幫助患者永久產(chǎn)生自己的GLP-1激動(dòng)劑。

在臨床前試驗(yàn)中，GLP-1 PGTx也初步展示出優(yōu)于司美格魯肽的效果。去年10月4日，F(xiàn)ractyl Health在歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)年會(huì)上，公布了Rejuva臨床前研究結(jié)果。

結(jié)果顯示，在飲食誘導(dǎo)肥胖嚙齒類動(dòng)物模型中，GLP-1 PGTx在單次給藥28天后，可導(dǎo)致動(dòng)物總體重降低27%，而使用GLP-1受體激動(dòng)劑的對(duì)照組則僅降低體重21%。

并且，GLP-1 PGTx還顯示了持久的效果。在第29天，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組均進(jìn)行停藥處理，并在第57天的時(shí)候繼續(xù)測(cè)量體重。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GLP-1受體激動(dòng)劑組的動(dòng)物，體重基本恢復(fù)了正常；而GLP-1 PGTx藥物組的動(dòng)物，仍保持28天接近的降重水準(zhǔn)。也就是說(shuō)，GLP-1 PGTx更具競(jìng)爭(zhēng)力。

當(dāng)然，在臨床前試驗(yàn)中的取勝并不能說(shuō)明問題，未來(lái)Fractyl Health還需要更多的時(shí)間和數(shù)據(jù)去證明自己。

04 總結(jié)

雖然減重故事完美，但Fractyl Health并沒有上演奇跡，反而成為2024年生物科技領(lǐng)域上市首日破發(fā)第一股。

核心原因在于兩點(diǎn)：第一，Revita看起來(lái)不錯(cuò)，但能否成功上市以及被醫(yī)生、患者端接受仍是一大未知數(shù)；第二，基因療法尚處于臨床前階段，風(fēng)險(xiǎn)稱得上超高。