文|氨基觀察 蔡九
雖然與實(shí)體瘤相比，血液瘤的患者數(shù)量相對(duì)較小，但由于患者用藥周期長(zhǎng)、患者累積效應(yīng)等因素影響，血液瘤藥物市場(chǎng)不容小覷。
也正因此，血液瘤向來(lái)是MNC重金押注的領(lǐng)域，biotech們也于此囤積重兵。相比大藥企，或許biotech的投入更值得期待。
核心在于，技術(shù)大航海時(shí)代，抗腫瘤新藥的進(jìn)展日新月異，發(fā)展方向變得更多元，更加靈活、高效的biotech會(huì)不斷顛覆臨床治療格局。
畢竟，我們對(duì)于血液瘤“去化療化、去移植化”的追求仍在繼續(xù)。日前，在“血液腫瘤創(chuàng)新藥高峰論壇暨耐立克新適應(yīng)癥全球上市會(huì)”，諸多國(guó)內(nèi)血液瘤頂級(jí)專家專門強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn)。
這意味著，血液瘤仍是一個(gè)不斷升級(jí)的長(zhǎng)期競(jìng)賽。持續(xù)進(jìn)擊的耐立克和亞盛醫(yī)藥，正是一個(gè)觀察血液瘤領(lǐng)域競(jìng)賽不斷升級(jí)的樣本。
01 Beyond-不斷超越的耐立克
在血液瘤領(lǐng)域，雖然TKI的選擇已經(jīng)較多，且治療路徑相對(duì)確定，但實(shí)力強(qiáng)勁的后來(lái)者依然能夠迅速成為“攪局者”。眼下，“新軍”耐立克就在講述這樣的故事。
從現(xiàn)有適應(yīng)癥來(lái)看，耐立克已經(jīng)解決了部分慢性髓細(xì)胞白血病患者群體迫切的臨床需求問(wèn)題。
耐立克的第一個(gè)適應(yīng)癥，是針對(duì)T315I突變的CML慢性期（CP）或加速期（AP）成年患者，打破了該群體無(wú)藥可用的困境。
第二個(gè)適應(yīng)癥，則是用于治療對(duì)一代和二代TKI耐藥和/或不耐受的慢性髓細(xì)胞白血病慢性期成年患者，跳出了此前僅適用于T315I突變患者的局限性，針對(duì)的患者群體規(guī)模擴(kuò)大3-4倍。
“初治慢性期患者耐藥比例大約在20-30%，加速期患者耐藥比例會(huì)更高，還有一部分患者是不耐受群體?！痹凇把耗[瘤創(chuàng)新藥高峰論壇暨耐立克新適應(yīng)癥全球上市會(huì)”上，耐立克中國(guó)臨床試驗(yàn)主要研究者、北京大學(xué)人民醫(yī)院的江倩教授便表示，對(duì)一代、二代藥物耐藥或不耐受的比例并不低。
但實(shí)際上，在滿足現(xiàn)有群體需求的情況下，耐立克還會(huì)進(jìn)一步“攪局”，逐步“蠶食”其它TKI的空間。核心邏輯在于兩點(diǎn)：
其一，在CML領(lǐng)域，耐立克的使用順序會(huì)不斷前移。
目前，在海外部分國(guó)家，二代TKI已經(jīng)成為一線用藥首選。那么，在二代TKI作為一線療法產(chǎn)生耐藥之后，是換另一個(gè)二代TKI治療還是直接更換三代TKI治療呢？
在“血液腫瘤創(chuàng)新藥高峰論壇暨耐立克新適應(yīng)癥全球上市會(huì)”討論環(huán)節(jié)，有專家提到，直接使用三代TKI會(huì)是更好的選擇。
華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院血液科黎緯明教授認(rèn)為，二代TKIs在二線治療CML患者中的療效欠佳，使用三代TKI作為二線治療可使CML患者獲益更大。
海外真實(shí)世界的數(shù)據(jù)可以支撐這一觀點(diǎn)。當(dāng)前，意大利一線治療使用二代TKI耐藥的患者，75%會(huì)直接使用三代TKI。這意味著，在一線用藥改變的情況下，耐立克的使用順序也會(huì)前移。
對(duì)此，黎緯明教授表示，耐立克在CML二線治療領(lǐng)域的探索，將為我國(guó)更多TKI 耐藥患者提供更有效的選擇，并有望成為耐藥CML患者二線治療的優(yōu)選治療方案。
實(shí)際上，對(duì)耐立克有此期待的不只是國(guó)內(nèi)專家。尚未在全球?qū)用嫔鲜械哪土⒖?，于日前獲納入最新版NCCN（美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)）CML治療指南。在該指南中，耐立克被視為潛力新療法之一。
這標(biāo)志著，耐立克突出的治療效果，獲國(guó)際腫瘤學(xué)界認(rèn)可，為其國(guó)際化打下扎實(shí)的基礎(chǔ)。畢竟，NCCN更新發(fā)布的癌癥治療指南，不僅是美國(guó)腫瘤領(lǐng)域臨床決策的標(biāo)準(zhǔn)，也是全球腫瘤臨床實(shí)踐中應(yīng)用最為廣泛的指南之一。
其二，在ALL領(lǐng)域，耐立克會(huì)更早介入治療環(huán)節(jié)。
現(xiàn)在血液腫瘤治療的趨勢(shì)，是把更有效、安全性更好的藥物，更早一點(diǎn)給患者使用，而不是等到患者耐藥，包括免疫系統(tǒng)都被破壞了之后才使用。在“兇險(xiǎn)”的費(fèi)城染色體陽(yáng)性（Ph+）急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）領(lǐng)域，這一趨勢(shì)更為明顯。
在“血液腫瘤創(chuàng)新藥高峰論壇暨耐立克新適應(yīng)癥全球上市會(huì)”上，有臨床專家在討論中提到，如果二代TKI治療下的患者，不能在三個(gè)月內(nèi)達(dá)到CMR，會(huì)盡早換三代TKI爭(zhēng)取更好的臨床獲益。
而如果是全髓起源的Ph+ ALL患者，在傳統(tǒng)治療手段不能實(shí)現(xiàn)MRD轉(zhuǎn)陰的情況下，會(huì)盡早做更強(qiáng)的分子靶向治療，比如引入以耐立克為代表的三代TKI。
南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院周紅升教授表示，現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)表明，以耐立克為基礎(chǔ)的治療方案可以獲得很高的3個(gè)月CMR，有望成為一線Ph+ ALL患者治療的基石方案。
也就是說(shuō)，在“好藥物更早介入治療”的背景下，效果好、安全性突出的耐立克會(huì)承擔(dān)更多。
很顯然，雖然是以三代TKI角色面世，但耐立克的能力不局限于此，更好的療效和安全性讓其不斷進(jìn)擊。這正是血液瘤競(jìng)爭(zhēng)持續(xù)升級(jí)的一個(gè)體現(xiàn)。
02 “雄心勃勃”的亞盛醫(yī)藥
在血液瘤領(lǐng)域，耐立克的出現(xiàn)并非偶然。本質(zhì)在于，過(guò)去幾年生物科技上行浪潮，誕生了諸多雄心勃勃的企業(yè)：一批希望在血液瘤有更大作為的biotech。
這是血液瘤競(jìng)爭(zhēng)升級(jí)的另一個(gè)體現(xiàn)。就拿耐立克來(lái)說(shuō)，其只是亞盛醫(yī)藥血液瘤布局的起點(diǎn)，根據(jù)公司規(guī)劃，其發(fā)展路徑是從“C到A再到M”。
所謂C，指的是CML（慢性髓細(xì)胞白血?。┖虲LL（慢性淋巴細(xì)胞白血病）；A指的是ALL（急性淋巴細(xì)胞白血?。┖虯ML（急性髓系白血?。?；M則指的是MDS（骨髓增生異常綜合征）和MM（多發(fā)性骨髓瘤）。
當(dāng)然，這個(gè)過(guò)程不是由耐立克單獨(dú)完成的，還包括Bcl-2抑制劑APG-2575。其中，耐立克參與“C”與“A”的角逐，而APG-2575則是全程參與“C、A、M”的競(jìng)爭(zhēng)。
而支撐亞盛醫(yī)藥雄心的，是耐立克與APG-2575的硬實(shí)力。
當(dāng)前，耐立克已是該領(lǐng)域的BIC藥物。雖然暫未開(kāi)展頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)，但耐立克針對(duì)經(jīng)同類藥物治療失敗無(wú)效的患者仍有極好的治療效果，能證明其療效更佳。
在一項(xiàng)針對(duì)既往接受過(guò)深度治療/難治性CML和Ph+ALL患者的臨床研究中，耐立克針對(duì)Ponatinib治療失敗的患者，CCyR率和MMR率分別為53%和38%；針對(duì)變構(gòu)抑制劑Asciminib治療失敗的患者，CCyR率和MMR率分別為43%和38%。
并且，耐立克安全性優(yōu)勢(shì)明顯。Ponatinib存在血管閉塞、心力衰竭和肝毒性等事件，曾一度撤市，后添加黑框警告重新上市銷售。而耐立克毒副作用更低，AE主要是血液學(xué)毒性，易于處理。這些優(yōu)勢(shì)，將會(huì)支撐耐立克在全球競(jìng)爭(zhēng)中走得更遠(yuǎn)。
APG-2575也有成為BIC藥物的潛力，多個(gè)關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)已顯示其具有療效和安全性雙重優(yōu)勢(shì)。
例如，在安全性方面，相比于該領(lǐng)域的FIC藥物維奈克拉，APG-2575發(fā)生腫瘤溶解綜合征（TLS）的概率更低，劑量爬坡也更迅速。
具體來(lái)看，維奈克拉在達(dá)到目標(biāo)劑量之前，只能采取每周劑量遞增方案，遞增周期長(zhǎng)達(dá)5周，而APG-2575采用每日遞增給藥。這也使得，APG-2575的綜合競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)極為明顯。
在“血液腫瘤創(chuàng)新藥高峰論壇暨耐立克新適應(yīng)癥全球上市會(huì)”，蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院吳德沛教授認(rèn)為，APG-2575的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)將在三個(gè)方面得到體現(xiàn)：
第一，診療效果優(yōu)勢(shì)，即為患者帶來(lái)快速的應(yīng)答，同時(shí)安全性良好；
第二，提高患者的治療依從性，因?yàn)锳PG-2575可以在更短時(shí)間內(nèi)達(dá)到治療劑量，并且能夠減少住院費(fèi)用；
第三，顯著提升醫(yī)院的診療效率，因?yàn)锳PG-2575可以提高床位的周轉(zhuǎn)率、使用率。
另外，在臨床中未發(fā)現(xiàn)APG-2575存在“藥物與藥物相互作用”問(wèn)題，更是給其帶來(lái)更多可能。這表示，APG-2575無(wú)需擔(dān)心與部分藥物能否聯(lián)用的問(wèn)題，也不存在于聯(lián)用療法探索中因藥物相互作用導(dǎo)致減量影響療效的情況發(fā)生。
因?yàn)楦匾囊稽c(diǎn)是，如亞盛醫(yī)藥董事長(zhǎng)、CEO楊大俊博士指出，耐立克與APG-2575不是相互獨(dú)立的，而是可以通過(guò)聯(lián)合治療的方式，達(dá)到“王炸”的效果。
從目前來(lái)看，耐立克與APG-2575聯(lián)手，有望通過(guò)“1+1>2”的方式實(shí)現(xiàn)兩個(gè)目標(biāo)。
其一，是“往前走”，推動(dòng)現(xiàn)有部分適應(yīng)癥的“去化療化、去移植化”。例如，該聯(lián)合療法，具有讓急淋的患者長(zhǎng)期獲益不用做移植的可能；
其二，是“往后走”，解決兩類藥物的耐藥問(wèn)題。對(duì)于TKI來(lái)說(shuō)，耐藥無(wú)法避免，解決耐藥性問(wèn)題一直是長(zhǎng)期性需求。
雖然兩款藥物的聯(lián)用探索還處于臨床階段，但不管怎么說(shuō)，都為我們提供了理解血液瘤競(jìng)爭(zhēng)的另一個(gè)維度：生態(tài)作戰(zhàn)已經(jīng)是血液瘤領(lǐng)域不可或缺的手段。
03 如何把競(jìng)爭(zhēng)者拒之門外
參考海外企業(yè)發(fā)展，血液瘤領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)早已不是單款藥物的競(jìng)爭(zhēng)，而是生態(tài)耦合、協(xié)同作戰(zhàn)。
最典型的就是強(qiáng)生，其通過(guò)單抗、雙抗、CAR-T產(chǎn)品矩陣的聯(lián)合策略，重新定義多發(fā)性骨髓瘤的治療模式，目的是讓后來(lái)者無(wú)路可走。
本質(zhì)上，這也是亞盛醫(yī)藥在血液瘤領(lǐng)域的布局思路，即通過(guò)一系列的產(chǎn)品布局，達(dá)到建立深厚護(hù)城河的目的。
除了耐立克、APG-2575，亞盛醫(yī)藥在血液瘤領(lǐng)域的另一個(gè)重要布局，是MDM2-p53抑制劑APG-115。
幾乎所有癌細(xì)胞中，都均存在MDM2-p53通路的異常，包括p53突變和MDM2過(guò)表達(dá)，導(dǎo)致p53抑癌活性喪失。因此，利用小分子抑制劑阻斷MDM2-p53之間的蛋白-蛋白相互作用，是一種有前景的癌癥治療策略。
APG-115的加入，將會(huì)提升亞盛醫(yī)藥血液瘤布局的綜合實(shí)力。
一方面，APG-115可以與Bcl-2抑制劑聯(lián)合使用，達(dá)到合成致死的效應(yīng)，為各種血液瘤帶來(lái)Chemo-free無(wú)限利用的空間。
另一方面，APG-115也會(huì)成為亞盛醫(yī)藥兒童創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)的敲門磚之一?！爸袊?guó)對(duì)兒童藥的創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)也非常重視，所以我們希望能夠用APG-115推動(dòng)兒童新藥的研發(fā)?！痹凇把耗[瘤創(chuàng)新藥高峰論壇暨耐立克新適應(yīng)癥全球上市會(huì)”，亞盛醫(yī)藥首席醫(yī)學(xué)官翟一帆博士如是表示。
目前，APG-115已獲得2項(xiàng)FDA兒童罕見(jiàn)病資格認(rèn)定，適應(yīng)癥分別為治療兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤，以及兒童視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。
除此之外，亞盛醫(yī)藥還在積極推進(jìn)新管線的研發(fā)。例如，公司的EED抑制劑APG-5918，在針對(duì)慢性腎病或化療造成的貧血方面，已展現(xiàn)了積極的治療潛力，并且在實(shí)體瘤和血液腫瘤方面也具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。
顯而易見(jiàn)，隨著APG-115等多個(gè)管線的推進(jìn)，亞盛醫(yī)藥在血液瘤市場(chǎng)的站位也會(huì)不斷前移。
對(duì)于國(guó)內(nèi)藥企來(lái)說(shuō)，強(qiáng)生、亞盛醫(yī)藥的選擇未嘗不是一個(gè)啟示。
在生物制藥領(lǐng)域，面對(duì)殘酷冷漠的叢林法則，如何找到自己的生存之道，是每一家藥企需要思考的問(wèn)題。
如今，血液瘤領(lǐng)域領(lǐng)域的布局思路日漸清晰，那就是 “生態(tài)耦合”的打法。誰(shuí)能構(gòu)建起更有競(jìng)爭(zhēng)力的組合，誰(shuí)就可以把競(jìng)爭(zhēng)者拒之門外。