文|動脈網(wǎng)

又一家國產(chǎn)GLP-1藥企啟動IPO！

1月22日，杭州九源基因工程股份有限公司（后文簡稱“九源基因”）向港交所提交上市招股書，華泰國際為其獨(dú)家保薦人。

據(jù)招股書透露，九源基因是國內(nèi)將基因工程應(yīng)用于醫(yī)藥行業(yè)的先行者，擁有逾30年研發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化生物藥品及醫(yī)療器械的經(jīng)驗(yàn)。

在上市前，九源基因曾獲得華東醫(yī)藥、浙大網(wǎng)新、杭州金投的投資。其中，截至最后實(shí)際可行日期，華東醫(yī)藥通過其全資子公司中美華東持有九源基因發(fā)行股本總額的約21.06%，為后者單一最大股東。

值得一提的是，由于GLP-1類藥物因在體重控制方面存在巨大的潛力，這兩年成為行業(yè)熱議方向，入局者囊括了禮來、諾和諾德等跨國巨頭，國內(nèi)藥企也在瞄準(zhǔn)GLP-1類藥物賽道投入研發(fā)，九源基因便是其中的入局者之一，也是臨床試驗(yàn)進(jìn)度較快的國產(chǎn)GLP-1。

回到業(yè)務(wù)層面來看，九源基因?qū)Ｗ⒐强啤⒋x疾病、腫瘤及血液四大治療領(lǐng)域，并圍繞此構(gòu)建了一個多元化的產(chǎn)品組合，包括八款已上市產(chǎn)品，其中有中國首款重組人骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2；以及超過10款在研產(chǎn)品。

需要提及的是，九源基因從2005年開始便開展GLP-1受體激動劑的研究，已開發(fā)出中國首款獲得IDN批準(zhǔn)的利拉魯肽在研生物類似藥，并于2017年至2019年間將該在研產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓給中美華東。通過和中美華東的合作，該藥物已經(jīng)于2023年3月和6月成為中國首款獲批用于治療2型糖尿病以及減重的利拉魯肽生物類似藥。得益于過往在GLP-1領(lǐng)域的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)積累，九源基因進(jìn)一步開發(fā)出另一款GLP-1受體激動劑司美格魯肽生物類似藥JY29-2，是潛在的中國首款司美格魯肽生物類似藥。

多款產(chǎn)品組合為九源基因帶來了逾10億元的年收入。招股書顯示，2021年、2022年及截至2023年9月30日止九個月，九源基因的收入分別為13.07億元、11.25億元及10.22億元。同期，期內(nèi)凈利潤分別為1.19億元、0.59億元及1.11億元。

可以說，在GLP-1備受矚目的當(dāng)下，九源基因的遞表無疑為市場再燒了一把火。

緣起華東醫(yī)藥，九源基因布局當(dāng)下最熱GLP-1

九源基因的創(chuàng)業(yè)故事要從1993年開始講起。

彼時，基因藥物在國內(nèi)還是一個新概念，入局者甚少。作為國內(nèi)大藥企，華東醫(yī)藥率先在該領(lǐng)域涉足，并在當(dāng)年由公司的基因工程小組人員組建起了九源基因，以專注于基因藥物研發(fā)。

據(jù)九源基因董事會主席兼總經(jīng)理傅航此前接受《錢塘新區(qū)報》采訪時提到，在創(chuàng)業(yè)初期，九源基因并不容易，其將幾乎所有方向的基因藥物都嘗試開發(fā)過，但項(xiàng)目的篩選成為了一大難題。經(jīng)過長時間反復(fù)論證和試驗(yàn)，公司才最終確定以G-CSF作為主攻項(xiàng)目的科研開發(fā)方向，并于1996年成功研制出重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液——吉粒芬，自此進(jìn)入基因藥物市場。

進(jìn)入新千年后，九源基因不斷拓展產(chǎn)品線，逐步構(gòu)建起覆蓋骨科、代謝疾病、腫瘤及血液四大治療領(lǐng)域的產(chǎn)品管線。

其中，招股書特別提到，九源基因早在2005年便在開展GLP-1受體（其為代謝疾病的一個主要治療靶點(diǎn)）激動劑的研究。

需要著重強(qiáng)調(diào)的是，GLP-1是眼下醫(yī)藥行業(yè)的當(dāng)紅“炸子雞”。一方面，GLP-1受體激動劑已在國際市場上取得顯著市場認(rèn)可，并超過胰島素成為2023年全球應(yīng)用最廣泛的T2DM治療藥物；另一方面，GLP-1受體激動劑在減肥市場領(lǐng)域表現(xiàn)的巨大潛力，更是讓其紅遍全球。

數(shù)據(jù)可以佐證。根據(jù)灼識咨詢，中國T2DM GLP-1受體激動劑市場規(guī)模由2018年的7億元擴(kuò)大至2022年的60億元，年復(fù)合增長率高達(dá)69.7%，預(yù)計到2032年將增長至667億元；此外，中國肥胖及超重GLP-1受體激動劑市場規(guī)模將由2023年的4億元增加至2032年的455億元，空間巨大。要知道，司美格魯肽產(chǎn)品在2022年的全球銷售額已達(dá)到109億美元，成為2022年全球十大最暢銷藥品之一。

（中國T2DM藥物市場規(guī)模 圖片來源：招股書）

（中國超重/肥胖癥藥物市場規(guī)模 圖片來源：招股書）

正是基于上述因素，九源基因在招股書中也花了很大篇幅介紹其在GLP-1領(lǐng)域的進(jìn)展。比如憑借旗下多肽藥物技術(shù)平臺，九源基因已開發(fā)出中國首款獲得IND批準(zhǔn)的利拉魯肽在研生物類似藥。

2017年至2019年期間，九源基因?qū)⒃谘欣旊霓D(zhuǎn)讓給予中美華東，并與中美華東訂立多份協(xié)議（后文統(tǒng)稱“利拉魯肽轉(zhuǎn)讓協(xié)議”）。根據(jù)利拉魯肽轉(zhuǎn)讓協(xié)議，九源基因?qū)⒗旊漠a(chǎn)品（后文統(tǒng)稱“利魯平”）的生物類似藥制劑轉(zhuǎn)讓予股東中美華東，并與中美華東就制備樣品、進(jìn)行臨床試驗(yàn)、規(guī)模化生產(chǎn)工藝研究及NDA報批等工作開展合作，直至中美華東取得銷售批準(zhǔn)為止。

2023 年 3 月，華東醫(yī)藥發(fā)布公告全資子公司杭州中美華東制藥有限公司 以下簡稱“中美華東”)收到國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA) 核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥品注冊證書》，這款藥物便來源于九源基因。

得益于過往所積累的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，九源基因進(jìn)一步開發(fā)出另一款 GLP-1 受體激動劑JY29-2，其是一款司美格魯膚生物類似藥。招股書提到，后續(xù)將以“吉優(yōu)泰”作為品牌名稱用于治療2型糖尿病(“T2DM”)，并以“吉可親”作為品牌名稱用于治療肥胖癥及超重。JY29-2（吉優(yōu)泰）是中國首款取得IND批準(zhǔn)的司美格魯肽生物類似藥，并已經(jīng)完成了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，商業(yè)化在即。JY29-2（吉可親）已經(jīng)于2024年1月獲得國家藥監(jiān)局用于治療肥胖癥及超重的IND批準(zhǔn)，即將展開Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

據(jù)灼識咨詢報告，JY29-2（吉優(yōu)泰）有潛力成為中國首款獲批商業(yè)化的司美格魯肽生物類似藥。

（圖片來源：招股書）

從上可以看到，身處大熱的GLP-1領(lǐng)域，發(fā)展30多年的九源基因正在講述一個嶄新且性感的商業(yè)故事。但究竟落地如何，這仍需一定時間的兌現(xiàn)期。

回到具體的公司層面來看，作為此次沖擊上市的底牌，九源基因目前的商業(yè)化到底做得怎么樣呢？

年收入超10億元，商業(yè)想象空間究竟如何？

在商業(yè)化層面，九源基因已構(gòu)建了豐富的產(chǎn)品組合，已經(jīng)上市并產(chǎn)生收益的產(chǎn)品囊括了骨科、腫瘤和血液領(lǐng)域。

（九源基因已商業(yè)化產(chǎn)品 圖片來源：招股書）

例如作為九源基因旗下的骨科產(chǎn)品，骨優(yōu)導(dǎo)在2009年10月取得上市批準(zhǔn)，并隨后于2010年上市。這款產(chǎn)品是一款含rhBMP-2的創(chuàng)新藥械組合產(chǎn)品及骨修復(fù)材料，可用于骨缺損、骨不連、骨延遲愈合或不愈合的填充修復(fù)，以及脊柱融合、關(guān)節(jié)融合及矯形植骨修復(fù)。

灼識咨詢報告顯示，骨優(yōu)導(dǎo)是中國首款獲批準(zhǔn)銷售的含rhBMP-2骨修復(fù)材料，該產(chǎn)品的上市使九源基因成為全球第二家擁有已商業(yè)化rhBMP-2產(chǎn)品的公司。2021年到2022年，骨優(yōu)導(dǎo)的銷售額分別為3.551億元、4.44億元，分別占同期總收益的27.2%、39.5%。按收益計，九源基因于2022年在中國所有骨修復(fù)材料制造商中排名第二，所占的市場份額為17.2%。

（中國骨修復(fù)材料市場份額占比情況 圖片來源：招股書）

不僅如此，在2023年前九個月，骨優(yōu)導(dǎo)實(shí)現(xiàn)銷售收入5.58億元，占公司同期總收益已過半，達(dá)到了54.6%，成為九源基因的支柱產(chǎn)品。

在腫瘤產(chǎn)品端，九源基因的腫瘤產(chǎn)品組合由五款產(chǎn)品組成，分別是吉粒芬、吉巨芬、吉?dú)W停、吉芙惟和吉坦蘇。五款產(chǎn)品在2021年、2022年共實(shí)現(xiàn)銷售額4.88億元、3.28億元，分別占同期總收益的37.4%、29.2%。在2023年前九個月，五款產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)銷售收入1.95億元，占公司同期總收益的19.1%。

可見，腫瘤產(chǎn)品的銷售額與占比都在持續(xù)下滑。

血液產(chǎn)品的銷售額與占比近年保持相對穩(wěn)定。具體來看，在2021年、2022年血液產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)銷售額3.01億元、2.83億萬元，分別占同期總收益的23.1%、25.2%。在2023年前九個月，五款產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)銷售收入1.93億元，占公司同期總收益的18.9%。

此外，原料藥業(yè)務(wù)也為九源基因帶來了一定收入，但整體占比不大，近年已從占公司總收益10%降至4%左右。

毛利率方面，九源基因的毛利由截至2022年9月30日止九個月的6.56億元增加22.1%至截至2023年9月30日止九個月的8.01億元，毛利率由截至2022年9月30日止九個月的77.0%增加至截至2023年9月30日止九個月的78.4%。

毛利率的提升主要是因?yàn)槊氏鄬^高的骨優(yōu)導(dǎo)的銷售收益比例持續(xù)增加，以及骨優(yōu)導(dǎo)的生產(chǎn)流程優(yōu)化在逐漸降低成本。此外，毛利率相對較低的海外市場原料藥銷售收益比例下降也助推了毛利率的抬升。

不難發(fā)現(xiàn)，九源基因各產(chǎn)品板塊目前除了骨科產(chǎn)品的銷售額在快速增長外，其他產(chǎn)品的增長比較乏力。

（數(shù)據(jù)來源：招股書 動脈網(wǎng)制圖）

這里需要說明的是，從行業(yè)基本面看，無論是骨科修復(fù)市場，還是腫瘤市場，亦或是大熱的T2DM GLP-1受體激動劑市場和肥胖及超重GLP-1受體激動劑市場，都處在向上的階段。因此，能否分得更大的蛋糕，主要還是考驗(yàn)企業(yè)自身在市場的創(chuàng)新力和產(chǎn)品力。

對此，九源基因在招股書提到，公司正憑借開發(fā)骨優(yōu)導(dǎo)的經(jīng)驗(yàn)開展各項(xiàng)研發(fā)，以將rhBMP-2的潛在商業(yè)價值最大化。例如，九源基因目前正在開發(fā)的JY23，就是將rhBMP-2與生物活性材料結(jié)合開發(fā)而成的下一代骨修復(fù)材料。與骨優(yōu)導(dǎo)相比，JY23有更強(qiáng)的持續(xù)緩釋能力及更好的骨傳導(dǎo)性能。

據(jù)介紹，JY23目前處于工藝與質(zhì)量研究階段，預(yù)期于2025年第一季度就JY23向國家藥監(jiān)局申請IND。

當(dāng)然，九源基因也在積極拓展更多產(chǎn)品線。比如在研腫瘤產(chǎn)品就包括JY06（吉新芬 ）、JY49、JY47和JY43，詳細(xì)如下：

● JY06（吉新芬）是一種聚乙二醇修飾的粒細(xì)胞刺激因子（PEG-G-CSF），主要用于治療中性粒細(xì)胞減少癥。九源基因于2023年5月向國家藥監(jiān)局遞交JY06（吉新芬）的NDA并預(yù)期將于2024年取得銷售批準(zhǔn)。

● JY49是一款仿制馬來酸阿伐曲泊帕，用于治療血小板減少癥，該產(chǎn)品在2023年10月完成JY49的生物等效性研究，預(yù)計于2024年第一季度遞交NDA。JY47是一種人源化信號調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）特異性IgG1單抗，為1類創(chuàng)新藥，擬用于治療實(shí)體瘤。2022年12月獲得JY47的IND批準(zhǔn)，預(yù)計于2024年開展I期臨床試驗(yàn)。

● JY43及JY43-2分別為達(dá)雷妥尤單抗靜脈注射劑及達(dá)雷妥尤單抗皮下注射劑的生物類似藥。兩款藥物均用于治療多發(fā)性骨髓瘤，該產(chǎn)品于2023年4月獲得JY43的IND批準(zhǔn)，現(xiàn)正對JY43-2進(jìn)行臨床前研究。

（九源基因在研產(chǎn)品管線 圖片來源：招股書）

綜上來看，九源基因已經(jīng)擁有不錯的商業(yè)變現(xiàn)能力，且在多個領(lǐng)域的布局增強(qiáng)了其抗風(fēng)險的能力，但目前因多個業(yè)務(wù)增長瓶頸問題，增長速度受到一定考驗(yàn)。后續(xù)隨著在研產(chǎn)品的上市，以及行業(yè)競爭格局的演變，九源基因或能改變現(xiàn)狀。

GLP-1賽道加速內(nèi)卷，差異化是破局關(guān)鍵

此次九源基因遞交招股書，得以讓行業(yè)窺探到其對GLP-1的思考與布局。另外，借助在研的GLP-1受體激動劑JY29-2，也表達(dá)了九源基因向更大市場進(jìn)軍的野心。

站在行業(yè)的角度，從2021年諾和諾德的司美格魯肽減肥適應(yīng)癥產(chǎn)品Wegovy獲批上市算起，GLP-1就成為行業(yè)內(nèi)最熱門的靶點(diǎn)之一，短時間內(nèi)眾多企業(yè)涌入這一賽道。比如就在去年年底，智飛生物收購重慶宸安生物制藥100%股權(quán)，加碼GLP-1領(lǐng)域。

據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，全球以GLP-1R為靶點(diǎn)的藥物（含臨床前到批準(zhǔn)上市）共有近300個。截至2023年12月，全球已上市12款GLP-1藥物，其中國內(nèi)已上市10款，行業(yè)競爭愈發(fā)激烈。

不過也要注意到，GLP-1藥物相關(guān)研發(fā)管線多達(dá)數(shù)百條，同質(zhì)化嚴(yán)重。因此，亟需相關(guān)入局企業(yè)通過差異化來建立競爭優(yōu)勢。目前，多靶點(diǎn)和口服是GLP-1藥物差異化發(fā)展的兩個重要方向。多靶點(diǎn)的GLP-1藥物研發(fā)是為了追求更好的療效，口服藥物則擁有更好依從性，并且也更加符合消費(fèi)醫(yī)療的趨勢。

另外，恒瑞醫(yī)藥副總經(jīng)理王泉人在2023恒瑞醫(yī)藥研發(fā)日活動中還提到了三個方面進(jìn)行差異化的方法。第一是劑量靈活可調(diào)節(jié)；第二是在病人長期順應(yīng)性方面進(jìn)行突破；第三，在減重的基礎(chǔ)上把減重帶來的臨床獲益放大，進(jìn)行減重以外的適應(yīng)癥開發(fā)。

從減重以外的適應(yīng)癥開發(fā)來看，現(xiàn)已有不少企業(yè)在嘗試布局。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，布局非酒精性脂肪肝、心血管疾病、慢性腎病、阿爾茨海默癥適應(yīng)癥領(lǐng)域的管線已超過25個，大部分處于臨床前階段，未來可能為GLP-1賽道帶來百花齊放的局面，從而撐起更大想象空間。

相信，隨著更多企業(yè)進(jìn)行差異化布局，GLP-1賽道的新一輪創(chuàng)新大幕已然拉開。在這個過程中，適時而變并勇于創(chuàng)新的國產(chǎn)創(chuàng)新藥企們勢必進(jìn)入新的發(fā)展周期。