文|動(dòng)脈網(wǎng) 張玨
近日ADC領(lǐng)域出現(xiàn)一筆特殊收購：食品工業(yè)巨頭好麗友以5500億韓元（約30億人民幣）收購韓國ADC龍頭公司LegoChem Biosciences（LCB）25.7%的股份，成為這家科斯達(dá)克（韓國創(chuàng)業(yè)板市場KOSDAQ）上市的生物技術(shù)公司最大股東。
不過，收購消息放出后，好麗友股價(jià)當(dāng)日下跌18%。原因可能是這起跨界收購和好麗友的主業(yè)相差過大，且LCB作為一家Biotech尚未盈利。
盡管好麗友現(xiàn)金流在近年達(dá)到了高峰，2022年公司實(shí)現(xiàn)了有史以來最高的營業(yè)利潤4667億韓元，LCB也算得上是ADC賽道中的佼佼者，只是在這個(gè)極其燒錢的領(lǐng)域，好麗友能不能和LCB一起打造理想中的“世界級藥企”還是未知。
和很多韓國集團(tuán)一樣，好麗友的業(yè)務(wù)范疇已遠(yuǎn)不止本行。2019年，好麗友就表示在專注食品主業(yè)的同時(shí)也在關(guān)注生物技術(shù)行業(yè)，集團(tuán)業(yè)務(wù)線將從食品擴(kuò)展到提高生活質(zhì)量的醫(yī)療保健。2021年，好麗友首先在中國進(jìn)行了一筆生物醫(yī)藥收購：出資7800萬元收購山東魯抗生物65%的股權(quán)，后者更名為魯抗好麗友生物公司。2022年，好麗友與疫苗企業(yè)Quratis簽訂合同，共同研發(fā)結(jié)核疫苗。同年，好麗友和HySenseBio成立了牙科疾病公司Orion Biologics。
其中，魯抗好麗友是好麗友在癌癥診斷市場的布局。魯抗好麗友先后從韓國癌癥早期診斷技術(shù)公司Genomictree引進(jìn)了大腸癌早期診斷技術(shù)，并與LDT Bioscience在腫瘤早篩、腫瘤伴隨診斷、腫瘤復(fù)發(fā)監(jiān)測等展開合作，希望由此切入醫(yī)療市場。
好麗友在2023年開始接洽可能的ADC資產(chǎn)，最后通過對LegoChem的收購，好麗友將業(yè)務(wù)擴(kuò)展到癌癥新藥開發(fā)，從診到療逐步擴(kuò)大集團(tuán)的生物醫(yī)藥版圖。
九萬億韓元對外合作的ADC Biotech
歐美第一波ADC生物技術(shù)公司紛紛被并購之后，中國、韓國等的生物技術(shù)公司開始成為MNC追逐的關(guān)鍵。LCB是韓國ADC領(lǐng)域中不可忽視的存在：通過將自有平臺的技術(shù)和新藥候選物轉(zhuǎn)讓給全球大型制藥公司，LCB已經(jīng)收到超九萬億韓元、近70億美元的累計(jì)合同。
最近一筆也是最引人注目的一筆是去年底和強(qiáng)生的17億美元在研Trop2授權(quán)，LCB84這款還在1期臨床的Trop2 ADC的全球權(quán)益被強(qiáng)生開出了1億美元預(yù)付款、2億美元選擇權(quán)行權(quán)費(fèi)、14.225億美元里程碑金額高價(jià)。
Trop2是HER2之后ADC最為火爆的靶點(diǎn)之一，雖然LCB的這款產(chǎn)品和市場上眾多在研管線相比并無進(jìn)度優(yōu)勢，但用臨床前研究數(shù)據(jù)和吉利德上市產(chǎn)品Trodelvy與第一三共的Dato-DXd相比，強(qiáng)生認(rèn)為LCB的Trop2 ADC或有Best-in-Class潛力。
LCB84的毒素為MMAE，DAR為4，進(jìn)行了充分的差異化設(shè)計(jì)，包括結(jié)合腫瘤組織特異性的Trop2表位，腫瘤微環(huán)境特異酶AMAM10裂解，Linker的獨(dú)特設(shè)計(jì)保證更小的脫靶毒性。
LCB84與Trodelvy和Dato-DXd對比，來源：公司官網(wǎng)
臨床前研究的多種腫瘤模型中，LCB84表現(xiàn)出優(yōu)異的抗腫瘤活性，公司稱其在三陰性乳腺癌（TNBC）、胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）、胃癌（GC）和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的異種移植模型(CDX)中優(yōu)于Trodelvy和Dato-DXd相比。
有這樣的管線并非偶然，而是來自LCB自有技術(shù)平臺的哺育。LCB的自研ADC平臺技術(shù)ConjuALL是公司的驕傲，重點(diǎn)解決如何降低毒性又能提高療效：
● LCB的Conjugation-Linkers Platform可以在腫瘤細(xì)胞中特異切割，具有血漿穩(wěn)定性和非腫瘤細(xì)胞不釋放的特點(diǎn)，但在腫瘤細(xì)胞內(nèi)快速有效地釋放毒素
● LCB的Toxin Platform通過在PBD毒素上添加可去除的親水性掩蔽基團(tuán)實(shí)現(xiàn)其在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的選擇性激活，達(dá)到降低毒副作用、提高抗腫瘤療效的目的
這些創(chuàng)新使ConjuALL富有吸引力，在公司的對外合作授權(quán)中，有不少公司出高價(jià)為這一平臺技術(shù)付費(fèi)，包括英國公司Iksuda、捷克公司Sotio以及安進(jìn)。
LCB部分對外授權(quán)
除以上對外授權(quán)，LCB還與BostonGene、Elthera AG、NextCure、Glycotope、和鉑醫(yī)藥、映恩生物、德琪醫(yī)藥、韓美藥品集團(tuán)、藥明合聯(lián)、藥明康德、Pyxis等生物技術(shù)公司達(dá)成多項(xiàng)合作協(xié)議。
而從LCB的合作伙伴名單看，不難發(fā)現(xiàn)這是一家全球化程度很高的公司。
在北美，LCB于2022年在波士頓設(shè)立子公司AntibodyChem Biosciences（ACB），旨在通過與生物領(lǐng)域的全球領(lǐng)導(dǎo)者和制藥公司建立持續(xù)且緊密的聯(lián)系來擴(kuò)大業(yè)務(wù)范圍。
在亞洲，中國是LCB的重要的陣地。在管線上，LCB自2015年就開始與復(fù)星醫(yī)藥有BD合作。CDMO業(yè)務(wù)中，藥明合聯(lián)和LCB也保持了多年的合作關(guān)系。在去年藥明合聯(lián)主辦的XDC大會(huì)上，LCB CTO Chul-Woong Chung現(xiàn)身稱：日后將會(huì)和中國公司保持更緊密的合作及共同拓展更大的市場。
持續(xù)燒錢，BD也不夠用？
盡管在BD戰(zhàn)場上LCB捷報(bào)頻傳，合作金額不斷攀升，但面對高昂的ADC藥物研發(fā)費(fèi)用，缺乏商業(yè)化階段產(chǎn)品的LCB依然捉襟見肘，在此時(shí)尋找財(cái)力雄厚的靠山也順理成章。
LCB稱在未來五年內(nèi)要獲得約一萬億韓元（60億人民幣）的研發(fā)資金，以實(shí)現(xiàn)公司的“2030愿景”。這項(xiàng)宏偉計(jì)劃包括：到2030年，每年4到5個(gè)ADC候選藥物，建立10條臨床管線，自有管線進(jìn)入后期臨床及商業(yè)化階段，成為癌癥領(lǐng)域的領(lǐng)先公司。
ADC的開發(fā)成本極為高昂，開發(fā)到IND階段的費(fèi)用為5000至7000萬元人民幣。若采用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，還需特殊酶的參與，成本更高，一個(gè)ADC自研發(fā)至IND階段的投入要接近1億元人民幣，相當(dāng)于兩到三個(gè)單抗或雙抗從開發(fā)至IND期的總投入。
將ADC管線推進(jìn)至臨床2期，花費(fèi)則成倍增長，5億元人民幣僅能在資金充分利用的情況下支持兩到三條ADC管線達(dá)到2期。
到了后期商業(yè)化生產(chǎn)的階段，ADC的費(fèi)用是以往單抗產(chǎn)品的兩倍多，“做單抗基本只要2000萬元人民幣左右，但ADC可以達(dá)到5000萬元人民幣?！?/p>
一家Biotech靠自己顯然是無法支撐如此燒錢的ADC管線開發(fā)的，BD幾乎是ADC Biotech必選項(xiàng)，但BD的合同總金額看起來數(shù)目龐大，能確切為Biotech及時(shí)補(bǔ)充現(xiàn)金流的只有首付款。LCB在一年數(shù)款BD交易的加持下，凈利仍然長期為負(fù)：2023年前三個(gè)季度，LCB的凈利潤分別為-177億韓元、-200億韓元，以及-197億韓元。
BD后的管線推進(jìn)是更加漫長的過程，例如早早BD出去的HER2產(chǎn)品LCB-14，合作方復(fù)星醫(yī)藥至今最后期的進(jìn)度是一項(xiàng)對照3期臨床研究，對比和T-DM1在HER2陽性不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的療效和安全性，其他針對小細(xì)胞肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等的進(jìn)度仍停留在臨床2期。
LCB14管線進(jìn)度，來源：公司官網(wǎng)
還有之后可能會(huì)出現(xiàn)的管線退回。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，截至12月18日，2023年全球生物醫(yī)藥行業(yè)終止合作的醫(yī)藥BD交易共56筆，其中71%為創(chuàng)新藥項(xiàng)目。即便交易對手是資金相對更充裕，風(fēng)險(xiǎn)能力承受度更高的MNC，決定是否繼續(xù)推進(jìn)一個(gè)資產(chǎn)也要多方面綜合考慮。甚至可以說，越是身經(jīng)百戰(zhàn)的MNC，做削減的決定就越果斷，例如去年科倫博泰兩款非核心臨床前ADC產(chǎn)品被默沙東退貨，后者同期高價(jià)新引入了第一三共的項(xiàng)目。
即使是去年賣出天價(jià)的Seagen，自1997年成立以來也一直沒能擺脫虧損的命運(yùn)，即使到了后來有兩款A(yù)DC產(chǎn)品在售，也未能扭虧為盈。
Seagen從2019年開始尋求外部資本的支持，在2019年的年報(bào)中Seagen委婉地說：公司一部分收入來自與企業(yè)合作者達(dá)成的協(xié)議，但其自身無法控制合作企業(yè)在相關(guān)產(chǎn)品上投入的意愿和資源。
老牌ADC Biotech尚且如此，后生ADC Biotech經(jīng)歷的合作波折以及行業(yè)內(nèi)卷只會(huì)更甚，或許是感受到ADC賽道競爭逐漸激烈，收首付款、賣平臺的模式越發(fā)不好做，LCB選擇不再單干。
由于不是兼并收購，收購程序結(jié)束后，LCB將被好麗友編入子公司，現(xiàn)有的管理層和運(yùn)營系統(tǒng)保持不變。盡管好麗友認(rèn)為生物醫(yī)藥和食品工業(yè)之間的界限將會(huì)越來越模糊，但以目前好麗友在生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中的積累，LCB的技術(shù)實(shí)力和專業(yè)能力需要在相對獨(dú)立的運(yùn)營中得以繼續(xù)發(fā)揮。
反觀國內(nèi)Biotech，出海BD剛剛開始成為現(xiàn)金流來源，據(jù)統(tǒng)計(jì)2023年出海交易首付款金額超過300億元，遠(yuǎn)高于歷年首付款總和，一些Biotech還依靠BD首付款帶來的現(xiàn)金流交出了盈利的成績。但從藥物研發(fā)角度來看，一筆BD的達(dá)成僅僅是開始，且BD提供的資金是有限的、有條件的。BD帶來的腎上腺素飆升之后，是殘酷的運(yùn)作效率和速度競爭，以及未來的商業(yè)化競爭。
不論如何，新的一年，ADC戰(zhàn)場將會(huì)更加復(fù)雜。