文｜動脈網(wǎng)
時值歲末，在社交平臺的市場寒冬調(diào)侃，再度升級。
“投什么？投簡歷?！?、“看什么？看雪?！?、“主打什么？打摜蛋”，似乎每個人都在擔(dān)心自己的職業(yè)前景。老江是一位資深的醫(yī)藥投資人，從業(yè)超過10年。在同行的低氣壓中，他卻開始了反思。老江越發(fā)覺得，或許眼下的艱難，被人們的自嘲精神渲染，才顯得格外難，但仍然有很多人、很多企業(yè)在收獲。這樣的念頭，一旦出現(xiàn)，就揮之不去。
2023年就要過去，人們或許不會留戀。但這一年，除了資金的狂歡之外，醫(yī)療創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)發(fā)生仍然發(fā)生了許多深刻變革，值得深究。近年來大火的細胞與基因治療，經(jīng)歷了冰火兩重天。全球的商業(yè)化細胞與基因治療藥物家族快速擴容，伴隨著還尚處于研發(fā)階段、甚至核心產(chǎn)品已經(jīng)上市的Biotech大面積裁員，跨國藥企進場掃貨，細胞與基因治療企業(yè)的發(fā)展，似乎正在顛覆人們習(xí)以為常的邏輯。
邊界突破
無論是從數(shù)量還是質(zhì)量的角度分析，2023年都可以稱為全球細胞與基因治療的收獲之年。
數(shù)量層面，2023年，全球獲批上市的細胞與基因治療藥物共6款，創(chuàng)下歷年來的新高。自諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta兩款CAR-T細胞治療藥物在2017年獲批上市以來，細胞與基因治療藥物陸續(xù)上市。2020年至2023年間，全球每年獲批上市的細胞與基因治療藥物數(shù)量逐年增加。作為一類新的臨床解決方案，細胞與基因治療藥物正式登上歷史舞臺。
2017年以來，全球獲批上市的細胞與基因治療藥物數(shù)量 數(shù)據(jù)來源：動脈橙數(shù)據(jù)庫
質(zhì)量層面，2023年，細胞與基因治療產(chǎn)品的商業(yè)化在多個維度突破了邊界。首個同種異體的細胞治療產(chǎn)品、首個用于體外治療的基因治療藥物、首個基因編輯藥物，細胞與基因治療產(chǎn)品開始走向臨床未滿足需求的各個角落。
首先是全球同種異體的細胞治療產(chǎn)品上市。在此之前，細胞治療需要回輸自體細胞，一直是制備工藝中很難通過規(guī)?；瘉斫档统杀镜钠款i。2023年6月28日，Lantidra獲得美國FDA批準上市，這是FDA批準的首款從逝去供體獲得的胰腺細胞生成的，同種異體胰島細胞療法。Lantidra由CellTrans開發(fā)的同種異體胰島細胞療法，用于治療1型糖尿病成人患者，那些因持續(xù)的嚴重低血糖癥而無法達到目標糖化血紅蛋白水平的1型糖尿病成年患者。
近期，糖尿病細胞療法的研究和發(fā)展備受關(guān)注。例如，福泰制藥（Vertex）正在研究糖尿病干細胞療法VX-880。據(jù)了解，在VX-880的1/2期臨床研究中，2名患者擺脫胰島素依賴，全部6名患者均分泌了內(nèi)源性胰島素。此外，就在Lantidra獲批上市的次日，禮來宣布將以超過3億美元的對價，收購其糖尿病細胞療法合作伙伴Sigilon Therapeutics，雙方將合作開發(fā)用于治療1型糖尿病的封裝細胞療法。同時，福泰制藥的另一款干細胞衍生的胰島細胞療法VX-264也是一種封裝細胞療法。
其次，基因治療藥物從注射走向外用。Krystal Biotech公司開發(fā)的Vyjuvek是一種基因療法，用于治療營養(yǎng)不良性大皰性表皮松解癥（DEB）。它是首個FDA批準的外用基因療法，也是首款可重復(fù)給藥的基因療法。
在Vyjevek上市前，臨床上針對DEB，并沒有特效藥?；蛘咄ㄟ^通過糖皮質(zhì)激素聯(lián)合氨苯砜等藥物，來止疼、止癢，或者借助外科手術(shù)來恢復(fù)功能。Vyjevek通過基因工程改造的HSV-1載體來進行基因遞送，不會整合到宿主細胞基因組中，也不會以其他方式破壞宿主基因組，極大改善了DEB患者的生活體驗。
最后，也是最為重磅的突破，在于首個基因編輯藥物在年末獲批上市。11月16日，Vertex和CRISPR聯(lián)合宣布CRISPR/Cas9基因編輯療法exa-cel（Casgevy）獲英國藥品和保健產(chǎn)品監(jiān)管機構(gòu)（MHRA）有條件批準上市，這是全球首款獲批上市的CRISPR基因編輯藥物。據(jù)了解，Casgevy用于治療12歲及以上鐮狀細胞?。⊿CD）伴復(fù)發(fā)性血管閉塞危象（VOCs）患者，以及無法獲得人類白細胞抗原（HLA）匹配造血干細胞移植治療的輸血依賴性β-地中海貧血（TDT）患者。
具體而言，Casgevy利用CRISPR/Cas9技術(shù)，在體外，通過電穿孔方式編輯患者自身的造血干細胞CD34+和祖細胞（hHSPC），使紅細胞中產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白（HbF），從而改善患者的病情并減少輸血需求。
伴隨Casgevy的上市，行業(yè)對CRISPR療法的關(guān)注度明顯提高。除了Casgevy之外，全球還有多款基因編輯療法也進入了臨床階段。其中，Intellia Therapeutics與再生元共同開發(fā)的在研CRISPR體內(nèi)基因組編輯療法NTLA-2001，1期臨床試驗的積極初步數(shù)據(jù)顯示可改善轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（ATTR）淀粉樣變性，即將進行全球3期試驗。而Verve Therapeutics基于CRISPR系統(tǒng)改造的單堿基編輯療法VERVE-101，可以靶向特定基因修改單個字母，在前不久公布的1b期臨床試驗結(jié)果中，顯示出一次性永久降低心血管疾病風(fēng)險的潛力。
此外，時隔2年，國產(chǎn)細胞與基因治療產(chǎn)品在2023年密集上市，又再縮短與全球前沿治療方案之間的距離。
11月8日，國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)公示，合源生物遞交的CAR-T產(chǎn)品納基奧侖賽注射液（曾用名：赫基侖賽）上市申請獲得批準，將用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細胞急性淋巴細胞白血?。╮/r B-ALL）。據(jù)了解，納基奧侖賽注射液是首款在國內(nèi)獲批上市的用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性B細胞型急性淋巴細胞白血病（r/r B-ALL）的CAR-T細胞治療藥物，也是全球第二款同類產(chǎn)品。據(jù)了解，全球首款同類產(chǎn)品是Tecartus，是一種靶向CD19的CAR-T細胞治療藥物，于2021年10月1日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準，用于治療成人B細胞前體急性淋巴細胞白血?。˙-ALL）。
此外，作為國內(nèi)首款款全人源靶向BCMA CAR-T細胞治療藥物，馴鹿生物和信達生物開發(fā)的伊基奧侖賽注射液于6月30日獲批上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。在此之前，2seventy bio開發(fā)的Abecma，作為全球首款靶向BCMA的CAR-T藥物，在2021年11月獲得美國FDA批準上市，當(dāng)前的適應(yīng)癥與伊基奧侖賽注射液一致。根據(jù)2seventy bio的財報，2022年，Abecma取得銷售額2.97億美元。2seventy bio預(yù)計，2023年，Abecma的銷售額將翻倍，在4.7億美元至5.7億美元之間，足見這類藥物進入臨床后的市場張力。
明星企業(yè)走向末路？
硬幣的另一面，大多數(shù)細胞與基因治療企業(yè)，目前活得并不好。
大量企業(yè)裁員，有的甚至已經(jīng)解散。在裁員和解散風(fēng)波席卷全美Biotech的2023年，美國的細胞與基因治療企業(yè)受到了重創(chuàng)。據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計，截至2023年12月上旬，全面共有166家Biotech進行了至少一次裁員，其中43家為細胞與基因治療企業(yè)，占比超過1/4。值得注意的是，在2023年裁員的細胞與基因治療企業(yè)中，不乏此前的明星企業(yè)，比如Editas、Beam、CRISPR Therapeutics等，也不乏產(chǎn)品已經(jīng)實現(xiàn)商業(yè)化的企業(yè)，包括PTC Therapeutics，及前文提到的2seventy bio。
2023年，美國Biotech裁員結(jié)構(gòu) 數(shù)據(jù)來源：動脈網(wǎng)根據(jù)公開資料整理
在細胞與基因治療的浪潮中笑到最后，似乎成了無論如何都解不開的難題。
裁員、裁撤管線，最直接的原因是擔(dān)心現(xiàn)金流變得進展，或者現(xiàn)金流已經(jīng)開始進展。進一步地，如果按照核心產(chǎn)品的商業(yè)化狀態(tài)區(qū)分，可以看出不同階段的細胞與基因治療企業(yè)面臨的壓力是不一樣的。
對于核心產(chǎn)品已經(jīng)上市的細胞與基因治療企業(yè)，裁員的同時往往會增加部分崗位，本質(zhì)上是業(yè)務(wù)中心的調(diào)整。比如，11月末，Kite Pharma在進行年度業(yè)務(wù)審查后，裁員7%。Kite Pharma沒有進一步解釋裁撤的部門，但結(jié)合吉利德的表態(tài)看，新的一年，Kite Pharma將更多押注在商業(yè)化之上。旗下共有兩款商業(yè)化的細胞治療產(chǎn)品，即Yescarta和Tecartus。根據(jù)吉利德科學(xué)財報，2022年，Yescarta和Tecartus的銷售額分別為3.59億美元和8900萬美元，預(yù)計到2024年，Yescarta在美國和歐洲的銷售額將分別達到9.66億美元和3.21億美元。上市多年后，細胞治療產(chǎn)品的銷售峰值仍沒有出現(xiàn)。吉利德表示，Kite Pharma在裁員的同時，會招募90名新員工，并強調(diào)會繼續(xù)推動細胞療法的采用。
再如，12月初，就在Casgevy獲批上市前不久，CRISPR Therapeutics宣布裁員10%。有外媒分析，CRISPR Therapeutics庫存現(xiàn)金充裕此番逆勢裁員，主要也是為了配合產(chǎn)品后的業(yè)務(wù)結(jié)構(gòu)調(diào)整。現(xiàn)階段，包括CRISPR Therapeutics、Bluebird Bio等在內(nèi)的細胞與基因治療企業(yè)，都在大規(guī)模創(chuàng)建合格的治療中心，來接收、治療和監(jiān)測他們的基因治療患者。據(jù)了解，在美國和歐盟，Vertex和CRISPR Therapeutics將陸續(xù)設(shè)立約5個自營的治療中心，這些中心的設(shè)備建造、運營維護，往往需要不同專業(yè)的人員，而這被認為是CRISPR Therapeutics裁員的真實原因。
此外，PTC Therapeutics在9月宣布裁員，并且停止臨床前和早期研究基因治療項目，來降低運營費用，UniQure為了將計劃中的基因治療試驗延長到2027年，裁員20%。由于競爭對手的藥物對其已批準的細胞療法造成壓力，這家由bluebird bio分拆出來的2seventy bio宣布裁減176個職位，減少了員工總數(shù)的40%。
不過，對于核心產(chǎn)品尚處于臨床階段的細胞與基因治療企業(yè)而言，裁員往往伴隨著研發(fā)管線的壓縮，可以看作是商業(yè)化前的最后一搏。1月初，Editas Medicine宣布裁員20%，并大幅消減藥物研發(fā)開支，聚焦基于CRISPR的鐮狀細胞病和β地中海貧血藥物，即EDIT-301。2022年末，Editas公布了前兩名接受EDIT-301治療的患者的結(jié)果，展示了顯示了良好的耐受性良好和療效，但總體落后于CRISPR Therapeutics和Bluebird bio。
另一家發(fā)展進度稍落后的細胞與基因治療明星企業(yè)Beam Therapeutics則在10月表示，作為公司重組計劃的一部分，計劃裁員約20%，涉及約100個崗位。再加上重組計劃節(jié)省的成本，該公司現(xiàn)在預(yù)計其現(xiàn)金跑道將持續(xù)到 2026 年。根據(jù)重組計劃，Beam現(xiàn)在將優(yōu)先考慮其鐮狀細胞病項目，包括BEAM-101及其堿基編輯器BEAM-302，用于治療α-1抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）。該公司還打算對BEAM-301治療糖原貯積病1a或GSD1a進行初步臨床試驗。
當(dāng)然，境況最差的便是核心產(chǎn)品沒有商業(yè)化，并且臨床進展相對靠后的細胞與基因治療的企業(yè)。在2023年裁員的細胞與基因治療企業(yè)中，有許多企業(yè)最終選擇解散或者破產(chǎn)。
進場掃貨的時刻
在2023年，并購是生物醫(yī)藥創(chuàng)新生態(tài)中繞不開的話題。在細胞與基因治療領(lǐng)域，相比在研管線的對外授權(quán)，并購方與被并購方更多選擇了直接的股權(quán)合作。
一方面，跨國巨頭紛紛下場收購被認為有潛力的Biotech。12月末，阿斯利康宣布與與美股上市的國內(nèi)細胞治療企業(yè)亙喜生物達成協(xié)議，以約12億美元的總價格收購后者。收購?fù)瓿珊螅瑏兿采飳⒆鳛榘⑺估档娜Y子公司，在中國和美國開展業(yè)務(wù)。這是國內(nèi)首個被完整收購的Biotech。消息一出，人們紛紛感嘆，跨國巨頭開始掃貨估值低谷的Biotech。
實際上，在海外，跨國藥企早已開始掃貨Biotech。10月初，禮來宣布以14億美元收購核藥Biotech POINT Biopharma，就在阿斯利康收購消息公布的次日，這筆收購宣布正式完成。此外，從事肌肉生物學(xué)和肌肉運動力學(xué)疾病藥物開發(fā)的Biotech Cytokinetics，近期股價大漲，有消息稱，這家公司即將被收購。
另一方面，Biotech之間，也頻繁通過股權(quán)合并的方式，抱團取暖。3月初，在宣布裁員40%來降低開支的2個月后，美國TCR-T細胞療法領(lǐng)軍企業(yè)TCR2 Therapeutics宣布與另一家領(lǐng)先的同行Adaptimmune Therapeutics合并，共同開發(fā)用于實體腫瘤的細胞治療產(chǎn)品。消息一出，TCR2 Therapeutics股價上漲超過40%。根據(jù)協(xié)議，新公司將保留Adaptimmune的名稱，繼續(xù)研發(fā)針對實體瘤的T細胞療法，預(yù)計合并后的公司的現(xiàn)金跑道將延長到2026年。此外，在1月和4月連續(xù)裁員后，Talaris Therapeutics在10月宣布與Tourmaline Bio合并，共同開發(fā)細胞治療產(chǎn)品。
無論是被跨國藥企收購，還是同行間并購，蒙眼狂奔多年后，細胞與基因治療企業(yè)開始由分散走向集中。相比討論單個企業(yè)的成敗，這樣的行業(yè)趨勢變化，或許更加值得關(guān)注。
從某種意義上講，2023年，細胞與基因治療走出了資本的風(fēng)暴眼，但作為一種有極大潛力滿足臨床需求的創(chuàng)新療法，細胞與基因治療的成熟，無疑是外部的客觀壓力很難擋住的。