界面新聞記者 | 黃華
界面新聞編輯 | 謝欣
近日，金斯瑞公告稱，公司旗下非全資附屬公司傳奇生物獲美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)CARVYKTI的標(biāo)簽更新，以納入CARTITUDE-1研究長期隨訪（中位持續(xù)時間為28個月）的額外療效和安全性信息。
CARVYKTI的中文名稱為西達(dá)基奧侖賽，是一項靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的嵌合抗原受體T細(xì)胞療法，通俗理解就是CAR-T抗癌療法中的一種。它的標(biāo)簽更新意味著該療法有了新的需要說明的注意事項。
具體而言，在本次標(biāo)簽更新中，美國處方信息的方框警告中添加了一項說明——在接受西達(dá)基奧侖賽治療后，有患者發(fā)生了繼發(fā)性血液系統(tǒng)惡性腫瘤，包括骨髓增生異常綜合癥和急性髓系白血病。
這項標(biāo)簽更新的數(shù)據(jù)是基于西達(dá)基奧侖賽的一項長期隨訪研究。金斯瑞公告顯示，在CARTITUDE-1研究中，10%（10/97）的患者在接受西達(dá)基奧侖賽治療后觀察到了髓系腫瘤，包括骨髓增生異常綜合征（MDS）、急性髓系白血病（AML），或是MDS后繼發(fā)AML。
骨髓增生異常綜合征是一類造血干細(xì)胞的疾病，表現(xiàn)為無效造血和難治性血細(xì)胞減少，臨床患者表現(xiàn)差異較大，可大致分為低危、高危兩類，高危時易向急性髓系白血病轉(zhuǎn)換，因此也被認(rèn)為是“白血病的前期”。
而急性髓系白血病的發(fā)生，往往是患者骨髓、外周血或髓外組織中髓系原始細(xì)胞出現(xiàn)了惡性增殖，從而影響了正常血細(xì)胞的產(chǎn)生。該類疾病的分型較多，是一種較為兇險的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。
簡單理解金斯瑞的公告就是，患者在接受西達(dá)基奧侖賽治療后，血液系統(tǒng)出現(xiàn)了比較棘手的狀況，因此當(dāng)前更新標(biāo)簽，以提請使用者評估和警示。
在具體的病程方面，金斯瑞公告顯示，患者接受西達(dá)基奧侖賽治療后，髓系腫瘤發(fā)作的中位時間為485天（范圍：162至1040天）。10名患者中，有9名在罹患骨髓腫瘤后死亡，有4例的發(fā)生時間是在后續(xù)抗骨髓瘤治療開始后。
不過，金斯瑞的公告也提出，前述10名患者接受了多重既往治療，其中一些患者在接受西達(dá)基奧侖賽治療之前就存在基因突變；截至目前，西達(dá)基奧侖賽與髓系腫瘤發(fā)展之間的潛在機(jī)制尚未確定。
另外，在當(dāng)前的醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，骨髓增生異常綜合征（MDS）以及急性髓系白血?。ˋML）產(chǎn)生的原因也未能確定。
傳奇生物西達(dá)基奧侖賽的標(biāo)簽更新一事之所以引發(fā)關(guān)注，是因為在大約一個月前的11月28日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于官網(wǎng)宣布，收到CAR-T療法引發(fā)惡性腫瘤的案例報告。
具體而言，F(xiàn)DA收到了靶向BCMA或CD19的自體CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用中，存在患者出現(xiàn)T細(xì)胞惡性腫瘤（包括嵌合抗原受體CAR陽性淋巴瘤）的案例，來源包括臨床試驗及（或）產(chǎn)品上市后不良事件數(shù)據(jù)庫。
FDA確定，T細(xì)胞惡性腫瘤風(fēng)險適用于所有目前批準(zhǔn)的BCMA和CD19靶向的自體CAR-T細(xì)胞免疫療法。由此，F(xiàn)DA正在調(diào)查已確定的T細(xì)胞惡性腫瘤的風(fēng)險，并正在評估監(jiān)管行動的必要性。
FDA表示，在美國批準(zhǔn)的BCMA和CD19靶向自體T細(xì)胞免疫療法的處方信息中，發(fā)生繼發(fā)性惡性腫瘤的潛在風(fēng)險被標(biāo)記為一類警告。這些產(chǎn)品批準(zhǔn)后，需要進(jìn)行15年的長期隨訪研究，以評估長期安全性和治療后發(fā)生繼發(fā)性惡性腫瘤的風(fēng)險。接受這類療法治療的患者和臨床試驗參與者應(yīng)終生監(jiān)測新的惡性腫瘤情況，如若發(fā)生新的惡性腫瘤，應(yīng)聯(lián)系企業(yè)報告情況，并開展樣本收集和檢測研究。
同一時間，F(xiàn)DA于官網(wǎng)公開了目前已獲批的六款療法的具體名稱，包括：百時美施貴寶的Abecma和Breyanzi，傳奇生物和強(qiáng)生共同研發(fā)的Carvykti（西達(dá)基奧侖賽），諾華的Kymriah以及吉利德的Tecartus和Yescarta。
對于FDA的調(diào)查，這些公司也已經(jīng)作出了回應(yīng)?？偨Y(jié)這些公司的觀點就是，抗癌治療中確實有繼發(fā)性腫瘤產(chǎn)生的情況，但并無論證因果關(guān)系。
例如，據(jù)中新經(jīng)緯11月29日報道，金斯瑞在回應(yīng)時表示，第一，多發(fā)性骨髓瘤無論是否有CAR-T治療，都會有繼發(fā)性癌癥的風(fēng)險；第二，針對繼發(fā)性癌癥風(fēng)險，現(xiàn)在全球市場上大約有2.5萬病人使用過CAR-T產(chǎn)品，只有19例患者出現(xiàn)此情況，比例不算高；第三，從傳奇生物自身來看，以前確有一例病例出現(xiàn)這種情況（引發(fā)T細(xì)胞惡性腫瘤），但是無法完全認(rèn)為其與CAR-T產(chǎn)品有關(guān)，因為末線病人還會接受了化療等一系列治療。
11月30日，科濟(jì)藥業(yè)回應(yīng)稱，T細(xì)胞惡性腫瘤在接受CAR-T治療患者中的發(fā)病率非常低。該公司還引用了Moffitt癌癥中心的Frederick Locke教授在MedPage Today的采訪中的觀點——接受CAR-T治療的患者中，T細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生率約為萬分之一或二。
事實上，CAR-T療法作為一種較新型的抗腫瘤治療方案，它的安全性風(fēng)險和病人獲益評估問題一直備受關(guān)注。除了一個月前熱議的致癌風(fēng)險，諸如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性也是臨床使用關(guān)注的問題。
所謂CAR-T療法，它的治療過程大體是從患者血液中收集分離T細(xì)胞，然后進(jìn)行基因修飾，以增強(qiáng)其對抗癌細(xì)胞的靶向和殺傷能力，T細(xì)胞在體外大量培養(yǎng)擴(kuò)增后，再回輸至患者體內(nèi)，從而起到抗癌的作用。
具體到西達(dá)基奧侖賽，它曾是首款被FDA批準(zhǔn)的國產(chǎn)CAR-T療法。在2022年3月，作為靶向BCMA的CAR-T療法，西達(dá)基奧侖賽獲批上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者，這些患者既往接受過四種或四種以上的治療，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體。
在商業(yè)能力方面，據(jù)金斯瑞半年報，截至今年上半年末，西達(dá)基奧侖賽的銷售凈額約1.17億美元。