文|動脈網(wǎng)
溶瘤病毒療法能夠特異性地在腫瘤細胞內(nèi)復(fù)制并造成腫瘤細胞裂解而不影響正常細胞，具有復(fù)制高效、殺傷效果優(yōu)良和毒副作用小等特點，曾被視為癌癥治療的“里程碑”，但多年以來的臨床試驗都不算順利。
近期，一項小型3期試驗的積極臨床結(jié)果讓溶瘤病毒領(lǐng)域再次掀起希望的波瀾。12月初，CG Oncology宣布FDA已授予其溶瘤病毒療法CG0070快速通道指定和突破療法認定，這是一種膀胱內(nèi)給藥的溶瘤病毒療法，臨床3期試驗的中期分析結(jié)果顯示，75.5%可評估療效的患者在任何時候都達到了完全緩解。
業(yè)界評論其“可能撼動溶瘤病毒世界”，甚至表示“可能成為在美國獲批的第二個溶瘤病毒療法”。
中后期成果有所收獲之外，溶瘤病毒領(lǐng)域今年也有不少早期研究進入臨床，如美國FDA批準了兩種更具創(chuàng)新性的、以新型嵌合病毒為基礎(chǔ)的溶瘤病毒療法進入IND，嵌合病毒可自主優(yōu)化組合、表達對抗腫瘤免疫起關(guān)鍵作用的細胞因子或信號分子；國內(nèi)也有多家企業(yè)獲得批件，進入臨床階段的溶瘤病毒研究數(shù)量大幅增加，其中不乏中美雙報項目。
在今年國內(nèi)的一些溶瘤病毒會議中，能明顯從人頭攢動的現(xiàn)場感受到參會熱情的提升。有從業(yè)者表示：“這幾年下來，大家對溶瘤病毒療法的認知更深了，安全性和接受度較以前有很大提高，PI也持更加積極的態(tài)度。新機制、新靶點不斷涌現(xiàn)，國內(nèi)源頭創(chuàng)新充足，國家政策支持力度也大，可以說是充滿希望的?！?/p>
溶瘤病毒已有百年歷史，但唯一在世界范圍獲廣泛認可并且通過FDA批準的溶瘤病毒是安進的Imlygic。FDA自2015年批準Imlygic后，便再也沒有批準一款溶瘤病毒產(chǎn)品。其他四款在不同國家地區(qū)上市的藥品分別為賽百諾的今又生、Latima的Rigvir、三維生物的安柯瑞以及第一三共的Delytact。
沙利文數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計2025年全球溶瘤病毒市場規(guī)模達到67.9億美元，2020~2025年復(fù)合年增長率為171.2%；2025年中國溶瘤病毒市場規(guī)模達到10.4億美元，2020~2025年復(fù)合年增長率為213.4%。
2023年對溶瘤病毒來說，是黎明嗎？
美國明星公司倒下，國內(nèi)百花齊放
對溶瘤病毒領(lǐng)域來說，今年的一大噩耗是美國溶瘤病毒明星公司Oncorus的倒下。Oncorus誕生于FDA首肯溶瘤病毒的2015年，股價曾一度超越35美元/股，公司市值接近10億美元。Oncorus還曾與默沙東合作，評估核心管線ONCR-177針對晚期和/或復(fù)發(fā)性皮膚、皮下或轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)實體瘤患者的與K藥聯(lián)用效果。
但Oncorus的研發(fā)進展緩慢，ONCR-177和K藥聯(lián)用的1期臨床結(jié)果不盡如人意，隨后這條管線被砍，剩下的3條研發(fā)管線直到公司在今年6月宣布解散時，也還未進入臨床1期。
Oncorus的技術(shù)路線較為復(fù)雜，旨在利用LNP將能夠編碼病毒的RNA（vRNA）遞送至腫瘤細胞，并在腫瘤細胞中進行復(fù)制擴增，從而殺傷腫瘤細胞。既是溶瘤病毒，也是RNA藥物，被稱為靜脈給藥自我擴增RNA藥物。
在大環(huán)境不佳的2023年，這樣一家前路不明、產(chǎn)品缺乏說服力的公司倒閉，也是一種必然。
與此同時，大洋彼岸的中國在溶瘤病毒領(lǐng)域百花齊放，國內(nèi)布局的企業(yè)近50家，今年收獲頗豐。
國內(nèi)溶瘤病毒企業(yè)的管線模式分為License-in和自主研發(fā)。例如樂普生物、恒翼生物、阿諾醫(yī)藥與國外企業(yè)合作開發(fā)的溶瘤病毒候選產(chǎn)品，均已進入臨床3期試驗階段。其中樂普生物引進了前文中CG Oncology的CG0070。
自主研發(fā)的溶瘤病毒產(chǎn)品也在快速推進，公司以濱會生物、復(fù)諾健、亦諾微、康萬達等為代表。這些公司的共同特點是公司創(chuàng)始人都對皰疹病毒、腺病毒做了多年的科學(xué)研究。其中濱會生物的BS001針對黑色素瘤試驗已在中國進入臨床3期。
今年可以看到有近15款國內(nèi)自主研發(fā)的溶瘤病毒產(chǎn)品新獲臨床批件，病毒類型多樣，其中不乏靶點創(chuàng)新以突破現(xiàn)有瓶頸的潛在“first-in-class”創(chuàng)新藥。
更值得關(guān)注的是，今年6月，復(fù)諾健生物研發(fā)的用于治療晚期肝細胞癌的溶瘤病毒產(chǎn)品VG161，以及濱會生物研發(fā)的BS001用于治療抗PD-1單抗治療后耐藥或進展的不可切除的Ⅲ期或IV期黑色素瘤，接連被FDA授予快速通道資格。這意味著兩家公司將在后續(xù)的溶瘤病毒藥物研發(fā)與審評過程中，獲得更多與FDA溝通交流的機會；還可以在提交NDA或BLA時，向FDA滾動遞交新藥研究資料。
緊接著，濱會生物在8月初正式啟動A股上市輔導(dǎo)。一系列溶瘤病毒公司在研發(fā)或商業(yè)上的進展，預(yù)示著中國溶瘤病毒領(lǐng)域可能將進入新的熱潮期。
聯(lián)合療法“升級中”
溶瘤病毒是現(xiàn)貨型的治療手段，針對特定癌種的治療制劑不存在個性化差異，其安全性問題和作用機制與其他療法并不重疊，所以時常被考慮加入到聯(lián)合療法當中。
今年，溶瘤病毒T-VEC（Imlygic）聯(lián)合化療藥物蒽環(huán)霉素和紫杉醇針對適應(yīng)癥展現(xiàn)了積極臨床2期結(jié)果，讓市場對T-VEC有了新的期待：37名三陰性乳腺癌患者在手術(shù)前接受T-VEC溶瘤病毒聯(lián)合化標準化療，89%患者2年內(nèi)未復(fù)發(fā)堪稱亮眼，且安全性與標準化療沒有顯著差異。這再次表明腫瘤內(nèi)存在強大的免疫激活，T-VEC結(jié)合目前的化學(xué)免疫療法治療三陰性乳腺癌是有必要的。
聯(lián)合化療之外，在溶瘤病毒的臨床研究中，全球有超過一半的研究設(shè)計為溶瘤病毒聯(lián)合免疫抑制劑，但想要達到理想的聯(lián)用療效并不容易，例如今年破產(chǎn)的Oncorus正是在核心管線和K藥聯(lián)用試驗失敗后，走向了下坡路。
T-VEC也曾開啟與K藥的聯(lián)用臨床試驗，并獲得了前期突破性療效數(shù)據(jù)，但是，后期擴大樣本研究在2021年ESMO大會上的報告顯示，該項研究的3期臨床試驗并未達到主要終點。
2019年，韓國的一家Biotech企業(yè)SillaJen也宣布，其溶瘤病毒藥物JX-594聯(lián)合小分子藥物索拉菲尼治療肝細胞癌的3期臨床，因獨立數(shù)據(jù)評估委員會評估無法達到臨床終點而提前終止。
這些聯(lián)合療法從理論上講都非常具有前景，但是缺乏“系統(tǒng)”的概念。PD-1抗體與Imlygic聯(lián)用時，如果同時給藥，可能會由于沒有協(xié)調(diào)好抗原遞呈細胞及腫瘤殺傷細胞等系列抗腫瘤免疫機制，而無法做到“三峰重疊”，導(dǎo)致聯(lián)合療效無法體現(xiàn)；索拉菲尼與溶瘤痘苗病毒藥物聯(lián)用時，其在一定程度上可能破壞了溶瘤痘苗病毒在腫瘤細胞內(nèi)的復(fù)制基礎(chǔ)，導(dǎo)致病毒無法在腫瘤中大量增殖，釋放全息抗原，保證不了“三道的暢通”。
康萬達總經(jīng)理蔡金露博士表示，大藥企的臨床試驗設(shè)計是經(jīng)過精細考量的，其挫折可以給之后的研究更多啟示，以提高成功幾率。例如，康萬達最具代表性的核心產(chǎn)品溶瘤痘苗病毒TT3，利用生物信息大數(shù)據(jù)篩選取得非人源的靶點，設(shè)計制導(dǎo)型溶瘤病毒，有效標記腫瘤細胞，聯(lián)合精準藥物/療法（如CAR-T、ADC等）實現(xiàn)對被標記腫瘤細胞的殺傷，達成“里應(yīng)外合”的抗腫瘤治療效果。
對于聯(lián)合治療設(shè)計的探索，蔡金露博士總結(jié)了幾點：
1）選擇合適的聯(lián)合對象。例如痘苗病毒和抗體類或細胞治療聯(lián)用效果好，或腺病毒和放療聯(lián)合效果佳。
2）優(yōu)化給藥順序和時間間隔。溶瘤病毒應(yīng)先行給藥，且時間上要保證協(xié)同作用。
3）匹配給藥劑量。充分發(fā)掘單藥和聯(lián)合用藥的最佳劑量，不能簡單疊加。
4）動態(tài)調(diào)整方案。在試驗過程中跟蹤數(shù)據(jù)、評估效果，必要時改進給藥方案設(shè)計。
也有公司在嘗試做新的聯(lián)用，例如復(fù)諾健提出聯(lián)合溶瘤病毒與mRNA疫苗，利用mRNA疫苗建立外周的系統(tǒng)抗腫瘤免疫，同時采用溶瘤病毒打破瘤內(nèi)免疫抑制，改善腫瘤微環(huán)境。一方面讓mRNA疫苗的抗腫瘤免疫活性能夠更好在瘤內(nèi)發(fā)揮作用，另一方面通過腫瘤細胞的裂解暴露更多的腫瘤抗原，從而強化腫瘤免疫的效果。目前復(fù)諾健已構(gòu)建多個mRNA腫瘤疫苗。
等待溶瘤病毒界的DS-8201？
聯(lián)合療法的研究和應(yīng)用潛力巨大，但仍需一個“爆款”誕生。有業(yè)界人士提出：“溶瘤病毒與免疫療法聯(lián)合的多通道探索是重要課題。聯(lián)用給藥順序、給藥劑量等都會影響溶瘤病毒藥效，需要大量的臨床前和臨床研究來證實。當然，第一步是溶瘤病毒要跑出單藥?！?/p>
溶瘤病毒的境遇或許和此前的ADC有相似之處，全球第一個ADC藥物Mylotarg用于治療急性粒細胞白血病，但因嚴重肝毒性反應(yīng)和無明顯生存獲益，于2010年遺憾退市。之后也有不少ADC藥物紛紛折戟，ADC藥物陷入過很長一段時間的低谷期。
第一三共的DS-8201橫空出世徹底顛覆了ADC領(lǐng)域，但在DS-8201以驚艷結(jié)果亮相之前打磨了良久，在毒素、偶聯(lián)方式、連接、DAR、旁殺效應(yīng)模塊進行了海量研究和實驗，也打破了很多ADC領(lǐng)域原有的認知。
例如第一三共認為毒素分子也不一定需要pM級別的活性水平，而是可以通過一個單抗上連接多個毒素分子和旁觀者效應(yīng)進行效果彌補，這使得小分子毒素的選擇范圍可以在nM活性水平，而不用艱難地尋找高活性小分子毒素，這一創(chuàng)新給ADC領(lǐng)域后續(xù)的發(fā)展打開了局面。
溶瘤病毒領(lǐng)域曾經(jīng)迎來過一段高光，2015年后伴隨著FDA批準的第一款溶瘤病毒療法上市，各家MNC開始在這一賽道競相布局：2016年BMS以9.36億美元獲得Psioxus Therapeutics開發(fā)的NG-348的全球商業(yè)許可；2018年2月默沙東3.94億美元收購Viralytics；2018年5月強生以10.4億美元收購BeneVir。
可隨著幾年來都缺乏振奮人心的新研究成果，且上市產(chǎn)品Imlygic的銷售額平平，MNC逐漸將注意力轉(zhuǎn)移出了溶瘤病毒領(lǐng)域。
相比ADC，溶瘤病毒顯然更加復(fù)雜，但出色的單藥并非溶瘤病毒領(lǐng)域難以逾越的問題。
“單藥獲批上市不一定要十分驚天動地的成果，也可以是解決部分患者臨床需求，優(yōu)先獲批的單藥適應(yīng)癥可以成為后續(xù)探索創(chuàng)新聯(lián)合治療方案的基石。即使是PD-1抗體，在最開始獲批時也是從小范圍的適應(yīng)癥做起的?！辈探鹇恫┦繉Υ吮硎?，“接下來的趨勢之一，是可以利用免疫組學(xué)和基因組學(xué)等數(shù)字化手段進行個體的方案設(shè)計，選擇對特定溶瘤病毒敏感性高的適宜人群，可大幅提高溶瘤病毒療法的精確度與效果?！?/p>
以國內(nèi)溶瘤病毒研發(fā)熱度，中國公司有望在這一領(lǐng)域搶得先機。此外，中國監(jiān)管全球領(lǐng)先：FDA還未有針對溶瘤病毒的指南，CDE已先行一步。2021年2月，為指導(dǎo)和規(guī)范溶痛病毒類藥物臨床試驗設(shè)計，CDE頒布《溶瘤病毒類藥物臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則（試行）》。今年2月，為規(guī)范和指導(dǎo)溶瘤病毒產(chǎn)品的藥學(xué)研發(fā)、生產(chǎn)和注冊，CDE頒布《溶瘤病毒產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。
另外，國內(nèi)基因工程技術(shù)是溶瘤病毒領(lǐng)域發(fā)展的重要基礎(chǔ)。例如科創(chuàng)板首家CGT CDMO和元生物就是以溶瘤病毒和基因治療載體為主要業(yè)務(wù)，其溶瘤病毒大規(guī)模生產(chǎn)技術(shù)在行業(yè)內(nèi)處于領(lǐng)先地位，并采用新的檢測技術(shù)用于管控監(jiān)測之前無法檢測的風(fēng)險。
“溶瘤病毒的研發(fā)的確經(jīng)歷了挺長一段時間的沉默，但近年來先是G47Δ在日本獲批上市、RP1公布I期臨床結(jié)果時公司股票大漲、CG0070也獲得了很不錯的3期中期數(shù)據(jù)。越來越多的證據(jù)在證明溶瘤病毒的優(yōu)越性?！睘I會生物創(chuàng)始人劉濱磊博士此前接受采訪時提到。
業(yè)界認為，伴隨著賽道內(nèi)企業(yè)在溶瘤病毒聯(lián)合療法、靜脈給藥等方面的不斷創(chuàng)新和突破，溶瘤病毒療法出現(xiàn)下一個“爆款”并不是完全沒有可能性。只是在這個前沿領(lǐng)域，探索和失敗是共生的，而有科學(xué)價值與啟發(fā)意義的新藥研究，應(yīng)是被尊重的，而不是因為創(chuàng)新性而在當下環(huán)境中被“敬而遠之”。