文|動脈網(wǎng)
雖然2024近在咫尺，但還是有一些企業(yè)撐不住而倒下了。
12月4日，由全球知名風投Flagship Pioneering孵化的生物技術(shù)公司 Axcella Health宣布即將倒閉。作為一家NASH領(lǐng)域的明星企業(yè)，Axcella成立以來共完成7輪融資，并于2019年成功在納斯達克IPO。但過去兩年，Axcella一直徘徊在破產(chǎn)邊緣，雖然做了很多嘗試，甚至在2022年孤注一擲地將主營業(yè)務(wù)轉(zhuǎn)向Long COVID領(lǐng)域，但仍無力回天，股東最后還是以壓倒性票數(shù)批準了其解散和清算。
不過，沒能熬過這個冬天的不只有Axcella。據(jù)動脈網(wǎng)不完全統(tǒng)計，截至目前，今年倒閉的美股上市biotech數(shù)量已經(jīng)超過30家，其中由Flagship孵化的就有多達4家，除了Axcella Health，還有紅細胞療法公司Rubius Therapeutics、外泌體制藥公司Codiak BioSciences和微生物組療法公司Evelo Biosciences。
圖1.2023年倒閉的四家由Flagship孵化的biotech企業(yè)（資料來源:動脈橙）
而一個又一個明星企業(yè)的倒下，也讓曾經(jīng)風光無限的Flagship一時間站在了風口浪尖。作為美國風投界的“神話”，自創(chuàng)立以來，F(xiàn)lagship已發(fā)起和孵化超過100家生命科技公司，并且目前已經(jīng)有25家公司成功IPO，另外30余家公司則通過收購或并購形式繼續(xù)發(fā)展。而在這之中，最成功的案例莫過于“生物科技IPO之王”Moderna，其一度為Flagship帶來了數(shù)千倍的投資回報。
但正如Moderna因新冠疫苗紅利散去，逐漸進入了迷茫階段一樣，如今的Flagship似乎也在創(chuàng)新藥研發(fā)“九死一生”的定律中困難重重。
投資的60%醫(yī)藥公司走向慘淡，F(xiàn)lagship要負多大責？
據(jù)Flagship Pioneering官網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，在其投資孵化的87家生物醫(yī)藥公司中，有近50家都在這一兩年走向了瓶頸。
首先在“關(guān)門大吉”端，除了今年接連倒閉的四家，2022年也有多家折戟，典型代表就是微生物療法明星企業(yè)Kaleido Therapeutics，其在去年4月宣布破產(chǎn)，并從納斯達克退市。
當然，“活著的”日子也沒好過到哪去，首當其沖是Moderna，其Q3凈虧損36.3億美元，2023年內(nèi)股價已經(jīng)跌去一半。另外還有T細胞療法公司Repertoire Immune Medicines，雖然在2021年被評為全球“Fierce 15”（全球知名年度生物技術(shù)猛公司榜單，旨在展現(xiàn)業(yè)界具有創(chuàng)新精神的生物技術(shù)公司），但2022年立馬進入裁員潮，且裁員比例高達45%。
那么，這與Flagship到底有多大關(guān)系呢？
重點以今年倒閉的四家biotech為例，動脈網(wǎng)觀察發(fā)現(xiàn)，其走向終點的原因無外乎一點，即臨床試驗接連受阻，同時也缺乏穩(wěn)定現(xiàn)金流，導致其財務(wù)壓力持續(xù)增大，最終不堪重負。
比如Evelo，其專注于通過腸道菌群作用來開發(fā)具有消炎作用的微生物療法，共有EDP1815、EDP1867、EDP2939三款產(chǎn)品，其中EDP1867的Ⅰb期臨床試驗沒有展示出療效證據(jù)，甚至沒有進入Ⅱ期臨床；而EDP1815和EDP2939在2022年后的多項Ⅱ期臨床試驗均得出失敗結(jié)果，尤其是EDP1815，其對照組（安慰劑組）的EASI-50（即特應性皮炎病情評分改善50%）高達56%，比3個試驗隊列還要高。
不過更為棘手的是，雖然臨床數(shù)據(jù)“感人”，但Evelo的真金白銀倒是實打?qū)嵉鼗ǔ鋈チ恕?jù)悉，在Evelo破產(chǎn)前期，其賬上只有1730萬美元的現(xiàn)金，而赤字則高達5.88億美元。
同樣被資金困住的還有Axcella，由于囊中羞澀，其在2022年被迫在NASH和Long COVID兩項適應癥中選擇了Long COVID，并因此裁員85%，雖然“輕裝上陣”后有一定成效，今年8月還被美國商標專利局授予專利，但仍是亡羊補牢。據(jù)財務(wù)報表披露，截至最近一個季度，Axcella累計赤字已達4.258億美元。
當然，任何事物都具有兩面性，在巨額赤字背后，一個客觀事實也不容忽視，即這些公司均崇尚創(chuàng)新，并且都試圖在冷門賽道中掘金。比如Axcella，其最初聚焦的NASH一度被認為是制藥界的研發(fā)“黑洞”，諾華、強生和默克都曾半途而廢，而其后期轉(zhuǎn)型的Long COVID同樣也是“地獄”難度，雖然市場需求大，但截至目前，全球還沒有一款Long COVID療法上市。
同理的還有Evelo，其專注于微生物療法，但截至2023年年底，全球有且僅有2款微生物療法上市，且全部針對“艱難梭菌感染”這一個適應癥。另外兩家也是如此，Codiak是全球首家外泌體療法公司；Rubius則是全球首家通過基因工程改造造血干細胞進行細胞治療的公司，同時也是目前唯一一家進入臨床試驗的紅細胞療法公司。
因此，在很多專業(yè)人士看來，這些企業(yè)的“失敗”往往是大概率事件，因為其選擇了一條幾乎無人的賽道，自然會面臨更高難度的創(chuàng)新以及更高風險的研發(fā)，再加上近一兩年全球醫(yī)藥行業(yè)危機重重，其所經(jīng)受的挑戰(zhàn)也在更進一步放大。
不過，這正是Flagship的特質(zhì)之一，即熱衷于在“無人占領(lǐng)”的領(lǐng)域創(chuàng)新。對此，F(xiàn)lagship還特意在2016年更名為Flagship Pioneering，這是因為相比于Ventures，Pioneering更具創(chuàng)新和探索意義，是一種開拓式的“制度創(chuàng)業(yè)”進程。
所以，如果非要在Flagship身上找這些企業(yè)破產(chǎn)或者遇阻的原因，一味追求獨特性算是其中之一。當然還有一點，即“保姆式”的孵化體系，在一定程度上削弱了企業(yè)面向市場化的能力。
以Axcella為例，F(xiàn)lagship不僅為其搭建團隊，深度參與運營，還提供源源不斷的資金，據(jù)悉，在Axcella的7輪融資中，F(xiàn)lagship參與了5輪，甚至IPO后前的E輪融資及IPO的一輪增發(fā)都由Flagship獨家參與，這就造成Axcella融資方過于集中，缺乏更多外部股東支持，再加上內(nèi)部又沒有傳出什么大合作流入資金，在實現(xiàn)商業(yè)化之前，越往后已經(jīng)越難滿足藥物研發(fā)這只“吞金獸”。
不過，這也是Flagship的特質(zhì)之一，即從頭開始創(chuàng)建公司，并在這個過程中最大限度地投入，以此占據(jù)“主動權(quán)”。據(jù)資深投資人介紹，不同于常規(guī)早期風投基金一般占所投公司20%左右股份，F(xiàn)lagship往往擁有所投公司超過50%甚至100%的股份，甚至在該公司IPO時還擁有50%左右的股份。
所以，這些公司最終的結(jié)局，與Flagship有一定關(guān)系，但也不全是。
Flagship模式正在“失速”，要為此做出改變嗎？
坦白來說，F(xiàn)lagship今年的成績確實不太好看，但究竟原因，很大程度上是因為整個資本市場遇冷，而導致項目風向的改變。
對此，某資深投資人談道，“在寒冬侵襲下，市場會更加青睞于有晚期管線甚至已有藥物上市的公司，前沿技術(shù)性公司則面臨較大的資金壓力”。換句話來說，就是市場當前會更喜歡確定性強并能產(chǎn)生穩(wěn)定現(xiàn)金流的醫(yī)藥企業(yè)，而對于那些不確定性大且還需要持續(xù)投入的創(chuàng)新醫(yī)藥企業(yè)，雖然有十足的潛力，但現(xiàn)階段也是“愛莫能助”。
事實上，F(xiàn)lagship創(chuàng)始人Noubar Afeyan早就預料到了今年的結(jié)局，在2023年年初，他就發(fā)文表示，“經(jīng)濟的低迷給新興生物技術(shù)公司的發(fā)展道路蒙上了陰影，并使許多原本前景光明的初創(chuàng)公司倒閉，其中也包括Flagship創(chuàng)辦的一些公司?！?/p>
不過，F(xiàn)lagship并沒打算就此妥協(xié)，反倒是依舊樂觀，其創(chuàng)始人Noubar Afeyan談道，“不確定性就等同于一種機會，無論這場不確定性的風暴多么令人不安，重要的是要記住，它與生物技術(shù)的機會、前景和價值無關(guān)?！币簿褪钦f，F(xiàn)lagship仍然會選擇創(chuàng)新，仍然會選擇重押那些風險指數(shù)極高的前沿技術(shù)。
而這就是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)當前的大方向。一方面，隨著人口結(jié)構(gòu)的顯著變化和社會環(huán)境的影響，新一輪的臨床需求正在萌芽；另一方面，諸多細分領(lǐng)域在經(jīng)歷過去十年的快速發(fā)展之后，當前也已經(jīng)接近飽和，正深陷于“內(nèi)卷”泥潭，急需找到新的產(chǎn)業(yè)突破點。再加上AI、云計算、半導體等新興技術(shù)逐漸成熟，也為醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新打開了更大的想象空間。
所以，全球醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在進入新一輪的創(chuàng)新周期，未來產(chǎn)業(yè)的大量機會也藏在這里。對此，F(xiàn)lagship創(chuàng)始人Noubar Afeyan特別舉了一個例子，他談到，細胞和基因治療、mRNA、蛋白質(zhì)降解物、多特異性抗體和抗體藥物偶聯(lián)物等創(chuàng)新技術(shù)，正在從不確定的領(lǐng)域跨越到接近確定的治療領(lǐng)域，但在最開始，這些開創(chuàng)性的科學看起來是行不通的，直到它最終被實現(xiàn)。
不過，F(xiàn)lagship也不是“盲目”創(chuàng)新，在其創(chuàng)建并孵化創(chuàng)新項目的四個階段中，前兩個階段分別是假設(shè)探索（Explorations）和科學驗證(ProtoCos)，而其最大的目的就是“試錯”，通過反復地科學論證，最終篩選出真正有創(chuàng)新價值的“結(jié)果”。
圖2.Flagship創(chuàng)建并孵化企業(yè)的四個階段（資料來源:官網(wǎng)）
具體而言，以科學驗證(ProtoCos)階段為例，F(xiàn)lagship會為每個項目組建一支具有相關(guān)科學和運營背景的人才團隊，同時開始吸收外部科學顧問，然后分配相應的項目編號：“FL1”、“FL2”、“FL3”、……，并分別進行可能暴露其致命缺陷的實驗——“殺手實驗”，來對每個項目進行科學概念驗證，而通過“考驗”的會成為一家真正的初創(chuàng)公司。
當然，更大的“考驗”還在后面，對此，F(xiàn)lagship創(chuàng)始人Noubar Afeyan直言，“當前，我們可用于探測未知生物領(lǐng)域深度的工具還非常有限，為了解決生物學問題，我們不得不進行‘猜測’和過度簡化，這是一個昂貴且耗時的命題，成功幾率很低?！?/p>
而為了盡可能地提高成功率，系統(tǒng)且及時的孵化服務(wù)必不可少，這也正是Flagship孵化創(chuàng)新醫(yī)藥項目的后兩個階段，即新公司成立（NewCo）和外部風險投資（External Venture），具體的落地場景包括投入大量內(nèi)部資金以及提供一位得力的CEO干將，而在大部分情況下，F(xiàn)lagship內(nèi)部合伙人會擔任這些初創(chuàng)企業(yè)的臨時CEO。就比如Moderna，Noubar Afeyan就是其創(chuàng)始人。
基于此，F(xiàn)lagship就提出了一個新的概念，即“平行創(chuàng)業(yè)”，也就是從高校等源頭處挖掘一批全球尖端生物科技，之后收歸所有，內(nèi)化為一個內(nèi)部IP，植入進公司合伙人作為重要高管，同時包攬研發(fā)培育、搭建團隊、吸引外部投資等一系列事宜，再經(jīng)過大量的漏斗型篩選，最終成功的企業(yè)會獨立出來尋求IPO上市，但“根”還是屬于Flagship。
對此，某位一線投資人表示，“Flagship實際上是開創(chuàng)了風險投資界一種全新的風險投資模式，打破了該領(lǐng)域傳統(tǒng)的投資慣例，并將創(chuàng)新轉(zhuǎn)變成了一種可以‘復制’的過程，這和SPAC‘造殼’有很多相似性?！?/p>
當寒冬和創(chuàng)新雙向奔赴，有限彈藥該如何規(guī)劃？
事實上，不只有美股上市Biotch在經(jīng)歷倒閉潮，國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)當前同樣也在“渡劫”，比如在二級市場上，已經(jīng)上市的有不少都在面臨股價下跌以及盈利能力減弱的窘境，而一大批等待上市的，則因為IPO收緊，沖擊之路也在變得更為艱難，一年交表兩次甚至三次已成常態(tài)。
當然，一級市場也沒好過到哪去，初創(chuàng)企業(yè)融資難度正在加劇，最直觀的表現(xiàn)就是近一兩年我國醫(yī)藥領(lǐng)域的融資數(shù)量及金融相比于前幾年都有明顯下滑。而那些完成融資的醫(yī)藥企業(yè)，現(xiàn)階段也是在如履薄冰，據(jù)某一線投資人分享，一家技術(shù)前景很好的生物科技企業(yè)天使輪只融了一千萬元，核心團隊只能自掏腰包，再加集體降薪50%，才勉強能支撐企業(yè)正常運營和發(fā)展。
但在寒冬的另一面，創(chuàng)新也在醫(yī)藥領(lǐng)域變得越來越緊迫，一方面是因為我國醫(yī)藥行業(yè)還存在諸多卡脖子技術(shù)需要攻克；另一方面則是在于我國基礎(chǔ)研究能力正在快速提升，已經(jīng)能夠為更尖端的生命科技創(chuàng)新提供支撐。不過，困難和挑戰(zhàn)依然存在。
而在這個過程中，一個問題正在引發(fā)更多醫(yī)藥人的思考，即在寒冬之時，創(chuàng)新和創(chuàng)造價值到底該如何平衡？
據(jù)某一線投資人透露，近一兩年，其實有不少投資人都處于“躺平”狀態(tài)，這其中既有募資越來越難的原因，同時也有好的醫(yī)藥項目越來越難挖掘的根本因素。而對于部分醫(yī)藥企業(yè)來說，在當下也選擇了較為“保守”的方式，即盡可能地通過商業(yè)化運作在短期產(chǎn)生現(xiàn)金流，暫緩更高難度的創(chuàng)新和研發(fā)，先“活”著再說。
當然，也有很大一部分醫(yī)藥人依然選擇了逆風而行，就比如Flagship，雖然挫折不斷，但其并未停止創(chuàng)新的腳步。今年6月，F(xiàn)lagship推出了一家新的生物技術(shù)初創(chuàng)公司Empress Therapeutics，并為其提供5000萬美元的啟動資金，以通過DNA化學研究促進小分子藥物的發(fā)現(xiàn)。而國內(nèi)也是如此，不少投資人以及醫(yī)藥企業(yè)也都在進行不同維度地創(chuàng)新。
所以，這一問題其實并沒有標準答案，只不過Flagship選擇了創(chuàng)新，選擇了走向渺無人煙的荒漠，用創(chuàng)始人Noubar Afeyan的話來說，就是“遠離海岸，深入海洋更廣闊的地方”。
這和Flagship的內(nèi)生邏輯相關(guān)，在其看來，生命科技創(chuàng)新的價值很多時候都不是立馬顯現(xiàn)的，往往需要10年甚至是更長的時間才能被創(chuàng)造出來，因此對于 Flagship 而言，“屢戰(zhàn)屢敗”也算不上大事，畢竟致富之路千萬條，誰也不知道接下來哪條道路上會再走出一個 Moderna。
參考資料：
1.《倒閉潮蔓延，當biotech破產(chǎn)數(shù)量創(chuàng)新高 》——氨基觀察；
2.《又雙叒一家Biotech倒閉，F(xiàn)lagship真的傷不起》——智藥局；
3.《Flagship模式正在坍塌？孵化出Moderna后，投資的60%醫(yī)藥公司走向慘淡，最近3家公司倒閉》——深究科學。