文|動脈網(wǎng)
美國時(shí)間12月13日，Vertex Pharmaceuticals（以下簡稱Vertex）股價(jià)一天暴漲13%，市值超1000億美元，藥企千億美元俱樂部再添新成員。
Vertex市值的飆升主要得益于其VX-548慢性疼痛藥物獲得了較好的臨床數(shù)據(jù)。
鎮(zhèn)痛藥一直是一個(gè)熱門賽道，有廣泛的需求和巨大的市場潛力，并且受到政府重視。為人熟知的阿片類鎮(zhèn)痛藥物暴露出許多問題，使得非阿片類鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)受到重視和發(fā)展。VX-548的積極結(jié)果，為新型鎮(zhèn)痛藥帶來了希望的曙光。
熱門賽道產(chǎn)品和需求不匹配
鎮(zhèn)痛一直以來都是一個(gè)熱門賽道，據(jù)Mordor Intelligence2023年的市場研究報(bào)告，2023年全球疼痛管理市場的規(guī)模預(yù)計(jì)為754億美元，預(yù)計(jì)到2028年將達(dá)到900億美元。
所謂痛覺，是指身體組織受到實(shí)際或者潛在破壞所產(chǎn)生的感覺，并且其常常伴有不愉快的情緒或身體癥狀，它是機(jī)體的一種自我保護(hù)機(jī)制，也是臨床上的常見癥狀之一。對于鎮(zhèn)痛，面臨廣泛的臨床需求。
另一方面，盡管有著多種疼痛管理的藥物和治療方法，但仍有許多患者的疼痛沒有得到有效緩解。因此，對于更有效、更安全的疼痛治療方法，患者需求迫切，因而頗具市場潛力，特別是創(chuàng)新療法和新型藥物，都有機(jī)會占領(lǐng)市場。同時(shí)，政府對于慢性疼痛和鎮(zhèn)痛藥物濫用問題的關(guān)注，也使得該賽道頗受重視。
這里所說的鎮(zhèn)痛藥，特指對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中痛覺傳導(dǎo)通路有著針對性的作用效果，從而起到緩解疼痛效果的藥物。也就是說，這類藥物必須是作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的靶點(diǎn)，而非“直接解決或緩解導(dǎo)致疼痛產(chǎn)生的病因”的藥物，或是以麻醉藥為代表的“非選擇性地全面抑制了中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動”的藥物。
阿片類藥物是中度和重度疼痛的主流緩解藥物，它的核心作用機(jī)制是通過與阿片受體結(jié)合，減少疼痛信號的傳遞和感知，對中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)起到疼痛緩解作用。比較常見的受體包括μ受體、κ受體、δ受體以及傷害感受性阿片類肽受體（NOP）等，這些都是臨床上緩解中重度疼痛最常用的鎮(zhèn)痛靶點(diǎn)。
另一方面，人體內(nèi)并不僅僅只有痛覺傳導(dǎo)通路上存在著阿片受體，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的其他部位也存在著阿片受體，因此在使用阿片類藥物后會同時(shí)激動其他部位的阿片受體，從而產(chǎn)生其他副作用如便秘、呼吸抑制和成癮。尤其因?yàn)槌砂a性的關(guān)系，使其被重點(diǎn)管控，基數(shù)眾多的神經(jīng)性疼痛、急性痛、慢性痛患者，他們的臨床需求并不能得到滿足。此外，阿片類藥物的耐受性也是一個(gè)問題，長期使用需要增加劑量。
美國國會聯(lián)合經(jīng)濟(jì)委員會2022年發(fā)表報(bào)告指出，濫用阿片類藥物給美國造成近1.5萬億美元損失，約占當(dāng)年國內(nèi)生產(chǎn)總值的7%?！读~刀》雜志曾預(yù)測，伴隨著甲苯噻嗪和阿片類藥物混用的興起，如果不采取新措施，從2020年到2029年累計(jì)將有約122萬美國人死于過量服用阿片類藥物。
雖然阿片類藥物鎮(zhèn)痛效果極佳，但暴露出的諸多問題也使得臨床上對于非成癮性、特定性、更少副作用以及更長效的新型鎮(zhèn)痛的需求非常強(qiáng)烈。在巨大的市場吸引之下，很多制藥公司正在積極開發(fā)新一代的鎮(zhèn)痛藥產(chǎn)品。
VX-548率先沖線
Nav1.8抑制劑VX-548到達(dá)主要終點(diǎn)，關(guān)鍵試驗(yàn)即將展開。
研究發(fā)現(xiàn)，疼痛信號傳導(dǎo)依賴于細(xì)胞膜上的電壓門控鈉離子通道(Nav)，抑制異常的鈉離子通道活動、開發(fā)Nav抑制劑有助于疼痛的治療、緩解。Nav家族存在9種亞型，除Nav1.8與Nav1.9僅分布于外周神經(jīng)元中外，其他亞型均廣泛分布于交感神經(jīng)元、心肌細(xì)胞、骨骼肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，抑制這些亞型會導(dǎo)致一些副作用。
正因?yàn)椴粎⑴c中樞神經(jīng)相關(guān)活動，所以他們不會存在類似阿片類藥物的成癮性問題，也不會對運(yùn)動功能產(chǎn)生影響。因此，目前的研究主要針對Nav1.8和Nav1.9鈉通道蛋白展開。
美國時(shí)間12月13日，Vertex宣布其選擇性NaV1.8抑制劑VX-548治療疼痛性糖尿病外周神經(jīng)病變（DPN）患者的2期劑量范圍研究獲得積極結(jié)果。
該研究的主要終點(diǎn)是使用標(biāo)準(zhǔn)疼痛評估數(shù)字疼痛評級量表（NPRS）評估服用VX-548的DPN患者12周平均每日疼痛強(qiáng)度的基線變化。臨床試驗(yàn)將患者隨機(jī)分為四個(gè)治療組：VX-548每天69毫克（高劑量）、46毫克（中劑量）、23毫克（低劑量），和普瑞巴林（Pregabalin）參考組100毫克，每天三次（TID），持續(xù)12周。
VX-548臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，圖片源于企業(yè)官網(wǎng)
數(shù)據(jù)顯示，從用藥的第一周開始，所有VX-548劑量組患者的平均疼痛較基線持續(xù)減輕，疼痛持續(xù)減輕直至第5周，并在整個(gè)治療期間保持鎮(zhèn)痛效果，此外，所有VX-548治療組均顯示疼痛較基線有統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義的減輕。高、中和低劑量下在第12周NPRS平均變化分別為-2.26、-2.11和-2.18。同時(shí)，第12周活性對照藥物普瑞巴林組的NPRS較基線的平均變化則為-2.09。
次要終點(diǎn)和其他終點(diǎn)分析也支持該試驗(yàn)的主要終點(diǎn)結(jié)果。在響應(yīng)者分析中，與基線相比，所有劑量組中有超過30%接受VX-548治療患者實(shí)現(xiàn)了超過50%的NPRS值的減少，中劑量和高劑量組中有超過20%的患者在第12周NPRS每周平均比基線減少了超70%。在普瑞巴林參考組中，與基線相比，有22%的患者在第12周時(shí)NPRS每周平均值降低超50%，有10%的患者降低超70%。
在長達(dá)12周的治療中，VX-548通常具有良好的耐受性。大多數(shù)不良事件為輕度或中度，未發(fā)生與VX-548相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。在接受VX-548治療的患者中，相關(guān)不良事件發(fā)生率為14.5%，而在接受普瑞巴林治療的患者中為27.8%。
Vertex計(jì)劃與監(jiān)管機(jī)構(gòu)討論后將VX-548推進(jìn)至關(guān)鍵試驗(yàn)。
目前，Vertex啟動了VX-548在外周神經(jīng)性疼痛中的第二次2期臨床試驗(yàn)，這項(xiàng)試驗(yàn)將評估VX-548對于腰骶神經(jīng)根病（LSR）患者的作用，LSR是由腰椎區(qū)域神經(jīng)根受損或損傷引起的疼痛。此外，VX-548治療急性疼痛的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果將于2024年第一季度公布。
當(dāng)下，最有效的鎮(zhèn)痛藥還是阿片類藥物，可它的成癮性等副作用使得臨床使用上的管制非常嚴(yán)格，導(dǎo)致臨床上存在明顯的需求缺口，如果VX-548能夠證明有路徑去填補(bǔ)這一空缺，無疑將大大提振對于新型鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)的信心。
新一代鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)現(xiàn)曙光
今年8月，VX-548就曾登上過《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，顯示對Nav1.8具有高度選擇性（3萬倍）。
饒毅教授對此給出了高度評價(jià)：“這一結(jié)果，顯示痛覺分子機(jī)理的基礎(chǔ)研究已經(jīng)在臨床上初現(xiàn)曙光。這一曙光，是物理學(xué)家、生理學(xué)家、遺傳學(xué)家、藥理學(xué)家、臨床醫(yī)生前赴后繼上百年研究的結(jié)果。如果這條路能夠走下去，那么，不僅可以探討特異性的化學(xué)藥物，可能還有其他藥物，包括基因編輯的可能性?！?/p>
之所以能給出如此高的評價(jià)，在于過去幾十年研究非阿片類鎮(zhèn)痛藥的過程中，始終難以突破的安全性這個(gè)節(jié)點(diǎn)，而安全性的關(guān)鍵又在于選擇性。
以鎮(zhèn)痛藥物研發(fā)的主流靶點(diǎn)離子通道為例，痛覺信號產(chǎn)生與傳輸過程中的眾多離子通道為何不能成藥？核心問題在于每種離子通道存在多種亞型，不同亞型之間分布與功能各異，可結(jié)構(gòu)相似度又極高，要針對研發(fā)獲得某一種特定亞型的離子通道拮抗劑難度極大。
多年以來，研究已經(jīng)證實(shí)通過阻斷外周神經(jīng)系統(tǒng)中動作電位的形成，來阻斷痛覺信號傳導(dǎo)實(shí)現(xiàn)鎮(zhèn)痛是可行的技術(shù)路徑，也探明了Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9對于痛覺信號傳遞的重要性，卻苦于沒有一款基于該機(jī)制研發(fā)出的藥物。
VX-548對于Nav1.8高達(dá)30000倍的亞型選擇性，并選擇性產(chǎn)生抑制效應(yīng)，安全性方面表現(xiàn)良好，在提供更好鎮(zhèn)痛效果的同時(shí)，可以避免成癮等副作用。為未來開發(fā)基于離子通道的高選擇性鎮(zhèn)痛藥物夯實(shí)了信心，也一掃之前VX-150和輝瑞的PF-04531083止步于臨床2期的陰霾。
目前，也有一些其他新型鎮(zhèn)痛藥物上市，都很注重安全性。如愛爾蘭Elan公司研制的N-型鈣通道阻滯劑齊考諾肽（Ziconotide），因其給藥途徑也稱為鞘內(nèi)齊考諾肽，是一種用于緩解嚴(yán)重和慢性疼痛的非典型鎮(zhèn)痛劑。它的生物體來源為一種錐形海蝸牛體內(nèi)的芋螺毒素肽，能夠通過與N-型鈣離子通道結(jié)合，抑制大腦和脊髓中的促傷害性神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)，如谷氨酸、降鈣素基因相關(guān)肽 (CGRP) 和P物質(zhì)的釋放，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。
今年9月，諾華引進(jìn)的依瑞奈尤單抗注射液安默唯正式獲批上市，這是國內(nèi)首個(gè)批準(zhǔn)的靶向作用于降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）受體的全人源單抗，用于預(yù)防成人偏頭痛。當(dāng)自發(fā)性偏頭痛發(fā)作時(shí)腦血管收縮，CGRP從顱內(nèi)血管周圍的三叉神經(jīng)纖維中釋放出來，與CGRP受體結(jié)合，引起腦膜炎癥，表現(xiàn)為劇烈疼痛。依瑞奈尤單抗通過阻斷CGRP與CGRP受體的結(jié)合，阻斷疼痛傳導(dǎo)，進(jìn)而預(yù)防性治療偏頭痛。
針對CGRP，國外研發(fā)熱度較高，諾華、默沙東、禮來和輝瑞都有布局，國內(nèi)僅有君實(shí)生物的JS010進(jìn)入1期臨床階段。
對于臨床來說，沒有成癮作用的高效鎮(zhèn)痛藥是長期存在的需求，Nav1.8等新靶點(diǎn)的突破，或?qū)椭覀兇蜷_這扇塵封已久的大門。
國內(nèi)藥企全面布局
據(jù)智研咨詢的數(shù)據(jù)，中國麻醉鎮(zhèn)痛類藥物的市場規(guī)模已從 2016年的 197.5億元增長至 2022年的303.4億元，麻醉藥和鎮(zhèn)痛藥是其中最重要的兩個(gè)細(xì)分領(lǐng)域，合計(jì)占據(jù)整個(gè)市場的80%以上。
面對這樣一條賽道，國內(nèi)藥企顯然不會放過。
12月初，海思科藥業(yè)發(fā)布公告，自主研發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛治療藥物HSK36357 IND獲得受理，之前其神經(jīng)痛新藥HSK16149膠囊新適應(yīng)癥申報(bào)上市并獲得受理。HSK16149是一種電壓門控鈣離子通道類新型鎮(zhèn)痛藥，該藥用于糖尿病周圍神經(jīng)痛（DPNP）和帶狀皰疹后神經(jīng)痛。
今年6月的美國糖尿病協(xié)會（ADA）科學(xué)大會上，海思科公布了HSK16149在中國DPNP患者中有效性和安全性的多中心臨床研究，取得了積極的結(jié)果，有望成為國內(nèi)首個(gè)獲批用于DPNP的治療藥物。
除了新型鎮(zhèn)痛藥，對于阿片類藥物的改進(jìn)也是創(chuàng)新的一個(gè)方向。海思科的HSK-21542是一款外周選擇性κ阿片受體激動劑，因其作用于外周不進(jìn)入中樞、不通過血腦屏障所以成癮性風(fēng)險(xiǎn)較低，避免了中樞作用的副作用，嘔吐、便秘等不良反應(yīng)發(fā)生率很低。
對于Nav1.8抑制劑的研發(fā)，國內(nèi)也有不少企業(yè)布局。
如恒瑞醫(yī)藥的HRS-4800啟動一項(xiàng)2期臨床，用于阻生齒拔除術(shù)后鎮(zhèn)痛的研究；上海濟(jì)煜的JMKX000623，于2022年3月獲批臨床，同年5月，濟(jì)民可信旗下子公司上海濟(jì)煜與ORION達(dá)成合作，ORION獲得該藥大中華區(qū)以外的開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)利，首付款超1億元；海博為藥業(yè)的HBW-004285也于今年4月在國內(nèi)獲批臨床。
廣州費(fèi)米子科技與健康元藥業(yè)于今年11月簽署協(xié)議，將其自主開發(fā)的鎮(zhèn)痛新藥FZ008-145在大中華區(qū)的獨(dú)家權(quán)益授予上市公司健康元。FZ008-145是一款高選擇性第二代Nav1.8抑制劑，目前已獲得5項(xiàng)POC驗(yàn)證臨床數(shù)據(jù)。今年10月，F(xiàn)Z008-145已向CDE遞交IND申請。其他包括明慧醫(yī)藥、彭濟(jì)凱豐也處于臨床前階段。
此外，神經(jīng)生長因子抗體（NGF）抑制劑單克隆抗體也是一個(gè)布局方向。
研究發(fā)現(xiàn)注射神經(jīng)生長因子受體（NGF）會引起非炎性、持久的熱痛覺過敏和機(jī)械性痛覺過敏，同時(shí)在多種神經(jīng)病理性疼痛的動物模型神經(jīng)系統(tǒng)中均出現(xiàn)NGF水平增高的現(xiàn)象。因此開發(fā)出的單克隆NGF抗體可以通過選擇性靶向結(jié)合并抑制NGF發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。
之前，輝瑞的Tanezumab、強(qiáng)生的Fulranumab和再生元的Fasinumab先后因安全性問題而終止，不過國內(nèi)一些藥企并未就此放棄。
達(dá)石藥業(yè)的DS002是國內(nèi)首款靶向NGF的單克隆抗體藥物，在公布的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果中顯示其有良好的安全性。未名醫(yī)藥的SMR7694于2021年3月在國內(nèi)獲批臨床，用于治療骨關(guān)節(jié)炎痛。泰諾麥博生物的TNM009于今年4月獲批臨床，用于治療癌痛（包括骨轉(zhuǎn)移癌痛），在臨床前體內(nèi)藥效研究中也表現(xiàn)出良好的鎮(zhèn)痛效果和安全性。
目前，全球中度及重度疼痛還是以阿片類藥物為主，這些藥物普遍存在安全性和耐受性問題，臨床和市場都在期待新藥的加入。2024年第一季度，VX548將有3個(gè)關(guān)于急性疼痛的臨床3期將公布，如能取得優(yōu)異結(jié)果，鎮(zhèn)痛藥市場或?qū)⒂瓉泶笞兙帧?/p>