文|時代財經(jīng) 文若楠
創(chuàng)立14年，開拓藥業(yè)（09939.HK）還是沒有等來首款商業(yè)化的產(chǎn)品。它用于治療男性雄激素性脫發(fā)的KX-826（福瑞他恩）在11月末宣布三期臨床的頂線數(shù)據(jù)，與安慰劑組相比，未達到顯著性差異。
這是繼今年3月末宣布普克魯胺前列腺癌單藥III期臨床試驗失敗后，開拓藥業(yè)在又一新藥研發(fā)的關(guān)鍵節(jié)點上遇挫。
二級市場上，開拓藥業(yè)連續(xù)多日下跌。據(jù)時代財經(jīng)計算，從11月27日官宣結(jié)果至今，其累計跌幅超35%。
“心態(tài)復雜，KX-826的III期數(shù)據(jù)結(jié)果對我們公司來說打擊很大，這會直接導致公司商業(yè)化進程出現(xiàn)至少一年多的滯后?！贬槍δ行悦摪l(fā)藥物KX-826的III期臨床數(shù)據(jù)未達到顯著性差異以及股市變動事宜，開拓藥業(yè)創(chuàng)始人、CEO童友之如此告訴時代財經(jīng)。
2009年，童友之回國創(chuàng)辦開拓藥業(yè)，專注發(fā)展?jié)撛凇癇est-in-class（同類最優(yōu)）”和“First-in-class（全球首創(chuàng)）”創(chuàng)新藥物的研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化，創(chuàng)立初期以抗腫瘤藥物為主攻點，尤其是前列腺癌藥物。2020年5月，開拓藥業(yè)在港交所主板掛牌上市，成為港股18A藥企的一員。
不過，在過去14年，開拓藥業(yè)不但沒有產(chǎn)品進入商業(yè)化階段，反而接連遭遇了管線藥物III期臨床失敗的尷尬。在行業(yè)寒氣彌漫的當下，這對尚未盈利的開拓藥業(yè)來說，無疑是雪上加霜。
“在創(chuàng)新藥的臨床III期試驗上，我們確實遭遇了幾次挫折和失敗，但實際上我們一直在做一些很創(chuàng)新的項目，是First-in-class級別的，這也意味著項目的風險更大。反思自我，我有著不可推卸的責任。最近公司也在復盤，希望能找到KX-826數(shù)據(jù)不如預期的原因。不過可以肯定的是，未來我們?nèi)匀粫^續(xù)投入脫發(fā)藥物和其它外用藥物的研發(fā)，這將是未來開拓藥業(yè)的重點方向?！蓖阎f。
明星藥物倒在III期臨床
“超20余年無新藥上市，福瑞他恩/KX-826有望打破雄禿治療困局”。在未披露III期臨床數(shù)據(jù)前，KX-826一度被認為會成為雄激素性脫發(fā)（Androgenetic alopecia，AGA）的重磅藥物。
2021年9月，開拓藥業(yè)宣布KX-826治療男性雄激素性脫發(fā)的中國II期臨床試驗達到主要臨床終點，“治療24周后，5mg（0.5%濃度）BID（每日兩次）福瑞他恩組TAHC較基線變化與安慰劑組相比增加15.34根/cm2，且具有統(tǒng)計學差異（P=0.024）。
在今年10月舉辦的第32屆歐洲皮膚病學與性病學會上，開拓藥業(yè)還以口頭形勢報告了此次臨床研究的詳細數(shù)據(jù)，受到年會現(xiàn)場全球?qū)W者廣泛關(guān)注和討論。
然而，一月后，開拓藥業(yè)就宣布了“III期臨床數(shù)據(jù)顯示未達到主要終點”，中斷了此前的大好形勢，也讓KX-826的研發(fā)前景蒙上了一層陰影。
年報內(nèi)容披露，KX-826是一款小分子AR（雄激素受體）拮抗劑，用以治療雄激素性脫發(fā)和痤瘡，系開拓藥業(yè)進展較快的核心在研管線之一。
此次KX-826的III期臨床試驗是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，以評估每日外用兩次0.5%濃度KX-826治療中國成年男性脫發(fā)患者的有效性和安全性，主要終點為24周結(jié)束時目標區(qū)域內(nèi)非毳毛數(shù)（TAHC/cm2）對比基線的平均變化。
不過，最終的臨床結(jié)果顯示，雖然KX-826展示了極佳的安全性能，且在試驗過程未報告任何重大不良反應，在治療24周后，KX-826組TAHC結(jié)果顯示，KX-826與基線相比促進了毛發(fā)生長，具有統(tǒng)計學意義（P
根據(jù)公開資料，安慰劑指在臨床試驗中，不含有效成分或真正治療效果的藥物或治療方法，使用安慰劑的目的是研究新藥或治療方法的真實療效，通過與安慰劑進行比較來確定治療效果的真實性。這意味著，KX-826的III期臨床數(shù)據(jù)雖然顯示在治療脫發(fā)上安全，但沒有跟安慰劑拉開足夠差距。
針對數(shù)據(jù)不佳的情況，童友之對時代財經(jīng)坦言，“這個結(jié)果出乎我們公司所有人意料”。在童友之看來，一款藥物從II期臨床到III期臨床，當樣本量增大時，的確會出現(xiàn)藥效降低情況，這是因為參加中心增多，各個方面均有一些混雜因素影響效果，使得III期數(shù)據(jù)相對II期來說不會那么亮麗。
“但此次KX-826的II期和III期臨床出現(xiàn)的數(shù)據(jù)差異實在是變化太大了。”根據(jù)此前開拓藥業(yè)和童友之所述，在宣告III臨床數(shù)據(jù)效果不佳后，目前開拓藥業(yè)并未放棄KX-826的研發(fā)，而是繼續(xù)探索數(shù)據(jù)出現(xiàn)問題的原因所在。
“實際上，KX-826的安全性是相當不錯的，沒有發(fā)現(xiàn)性功能方面的副作用。我們目前還在仔細分析這個III期臨床數(shù)據(jù)結(jié)果，為什么安慰劑效應比較高？在觀察療效指標上，這是有兩點可以比較的，作為治療脫發(fā)藥物的臨床試驗，每個受試者要在接受6個月的治療后，與參加試驗時的基線進行比較；另外一個是與同樣接受6個月的安慰劑相比較。其實跟參加試驗的基線相比，受試者的頭發(fā)根數(shù)有很好的增長，在我們的III期臨床試驗中，受試者的頭發(fā)數(shù)量是出現(xiàn)了正向上升的，而且上升的根數(shù)也不少，但是現(xiàn)在的問題就出在為什么最后跟安慰劑沒拉開。所謂的安慰劑效應，并不是字面上的解釋，它包含了在臨床試驗過程中的操作、流程和質(zhì)量等諸多可能產(chǎn)生噪音的結(jié)果?！蓖阎畬r代財經(jīng)解釋道。
連續(xù)踏進同一條河
KX-826的III期臨床試驗未達到主要終點，并非開拓藥業(yè)首次倒在新藥研發(fā)的關(guān)鍵期。此前，其核心管線產(chǎn)品普克魯胺在新冠適應癥、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌適應癥均在III期臨床數(shù)據(jù)上出岔子。
2021年12月27日，開拓藥業(yè)宣布普克魯胺治療輕中癥新冠患者的全球多中心臨床試驗中期分析未達到統(tǒng)計學顯著性。
隨后，開拓藥業(yè)又在2022年4月6日披露了《普克魯胺治療輕中癥非住院新冠患者III期臨床試驗關(guān)鍵數(shù)據(jù)結(jié)果》，稱該藥物可有效降低新冠患者住院率、死亡率。
不過，就兩次披露的數(shù)據(jù)情況，市場上對其臨床試驗設計、入組人數(shù)以及藥物效果等產(chǎn)生質(zhì)疑。
針對新冠藥物開發(fā)事宜，童友之承認公司在臨床試驗上出現(xiàn)過誤判。他告訴時代財經(jīng)，“當時在美國做III期臨床試驗時，美國FDA（食品藥品監(jiān)督管理局）有提醒過我們把打過新冠疫苗的人排除在外，但我們當時覺得把打過疫苗的人也入組作為受試者，將來是可以在全人群中使用的。如果把打過新冠疫苗的人排除在外，那就意味著將來藥物批準了，也只能在沒有打過疫苗的人群中使用。一旦之后打過疫苗的人越來越多了，即使藥物做出陽性結(jié)果，在使用患者群體上受到限制。所以我們基于巴西前期的結(jié)果， 堅持在全人群上試驗而不是按照PFizer（美國生物制藥公司“輝瑞”）分開高危和標準風險人群來完成3期臨床，在這點上的關(guān)鍵判斷失誤是導致我們新冠藥沒有做成功的重要原因?！?/p>
如其所言，在開拓藥業(yè)2021年12月份發(fā)布的《普克魯胺治療輕中癥新冠患者III期臨床試驗中期分析進展》中，公司提到“公司將向各監(jiān)管機構(gòu)，包括美國FDA尋求同意以修改臨床試驗方案，計劃繼續(xù)招募只有基礎(chǔ)性疾病和/或無新冠疫苗接種史的高風險新冠患者”，而其也在2021年12月23日前按原方案完成了普克魯胺（治療新冠）III期臨床試驗患者的招募。但在2022年4月關(guān)鍵數(shù)據(jù)結(jié)果中，開拓藥業(yè)并未提到修改后的臨床試驗方案進展，此后其也并未再就普克魯胺（新冠適應癥）的研發(fā)做進一步的數(shù)據(jù)披露。
今年3月28日，開拓藥業(yè)宣布大幅減少普克魯胺（新冠適應癥）的研發(fā)投入，從預計的約3.56億港元減少到0.76億港元。根據(jù)今年的中期報告，目前開拓藥業(yè)仍在尋求其新冠藥在東南亞國家附條件上市批準或藥物緊急使用授權(quán)（EUA）。
不止新冠藥沉淪，就在開拓藥業(yè)宣布減少新冠藥物投入的同一則公告里，開拓藥業(yè)還宣布普克魯胺針對轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌的III期臨床數(shù)據(jù)亦出現(xiàn)問題，“OS主要終點未達到統(tǒng)計顯著性差異，某些亞組觀察到普克魯胺存在積極作用，且顯示出良好的安全性和耐受性”。
前后兩次適應癥的失敗，或宣告了普克魯胺藥物的潰敗。根據(jù)開拓藥業(yè)官方微信公眾號12月9日發(fā)布內(nèi)容，開拓藥業(yè)還探索了普克魯胺的乳腺癌適應癥，不過童友之告訴時代財經(jīng)，“普克魯胺現(xiàn)在完成了二個乳腺癌試驗，目前沒有進一步計劃”。
另外，同時，在普克魯胺（轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌）失敗后，開拓藥業(yè)并未有其他前列腺癌藥物在研。
創(chuàng)新藥研發(fā)本就“九死一生”，開拓藥業(yè)屢屢與成功擦肩而過。有醫(yī)藥研發(fā)資深人士告訴時代財經(jīng)，“在新藥研發(fā)的投入中，有近70%-80%的費用是花在臨床試驗上，臨床試驗的重要性可想而知。有時候，臨床設計做得好，藥物就做成了，甚至早幾年上市，如果沒做好臨床設計，有可能這個藥物就埋沒掉了?！?/p>
三次失敗后，童友之亦在反思開拓藥業(yè)的臨床試驗能力。他對時代財經(jīng)坦言，“從我個人背景來說，有化學和生物的背景，團隊也有互補性，其實做創(chuàng)新藥是有獨特優(yōu)勢的，但是臨床上存在很多不確定、不可控的因素。公司內(nèi)部的人經(jīng)常說，我們選擇的靶點早期是AR（雄激素受體）現(xiàn)在注重于cMyc（一種固有的無序蛋白（IDP）），化合物的成藥物性都不錯，但最后都需要在臨床上特別是后期臨床上取得成功?！?/p>
勇闖雄激素受體靶點藥物
作為國內(nèi)早期創(chuàng)辦的新藥研發(fā)企業(yè)，開拓藥業(yè)在港股18A藥企中的資歷不算“淺”，只是其始終沒有交給市場一款進入商業(yè)化的產(chǎn)品。
根據(jù)今年披露的半年報來看，從一開始專注腫瘤新藥尤其是前列腺癌方向，到現(xiàn)在，開拓藥業(yè)的管線已經(jīng)擴充至新冠、前列腺癌、脫發(fā)、痤瘡、肝癌和乳腺癌等領(lǐng)域。
就研發(fā)管線來看，雄激素受體是開拓藥業(yè)主要探究的方向，亦是其多年堅持的重要方向，如普克魯胺系第二代雄激素受體拮抗劑，前后拓展了轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌以及新冠等適應癥；KX-826系外用雄激素受體拮抗劑，主要開發(fā)用于治療脫發(fā)和痤瘡。
目前，開拓藥業(yè)還有一項AR PROTAC（GT20029）在研項目，適應癥為雄激素性脫發(fā)、痤瘡。
此前，童友之多次公開解釋脫發(fā)和新冠適應癥的擴充都是“無心插柳”的結(jié)果。如在新冠藥上，系于疫情早期，開拓藥業(yè)的研發(fā)團隊發(fā)現(xiàn)新冠疾病進展或與雄激素水平之間存在某種聯(lián)系，而當時擬開發(fā)用于治療前列腺癌的新藥普克魯胺正是雄激素受體拮抗劑，能起到調(diào)節(jié)人體雄激素水平的作用。
不過，隨著3次藥物開發(fā)均在臨床III期出問題，市場上對“雄激素受體藥物的開發(fā)前景”重新打上了問號。
“雄激素在人體內(nèi)到處都存在，它會對人體生理功能產(chǎn)生很多影響，比如有的脫發(fā)，有的長毛發(fā)，甚至會導致疾病的發(fā)生。通過雄激素的微觀調(diào)整，進而治療一些疾病，我覺得這個作用應該是存在的?！蓖阎嬖V時代財經(jīng)，雄激素受體是一個老靶點，但沒有得到更多的重視，以致于沒有研究透徹，開拓藥業(yè)想做的事情即“老靶點新用”，探索雄激素受體靶點的作用機制。
童友之介紹，此前公司嘗試將雄激素受體藥物開發(fā)用于治療乳腺癌，在當時北京大學腫瘤醫(yī)院的用藥中，原本患者已經(jīng)用過許多線抗癌藥物治療，都沒有效果，但患者在進入開拓藥業(yè)乳腺癌藥物I期試驗用藥后，存活至今。另外，在巴西開展的新冠藥物試驗中，巴西的臨床醫(yī)生還發(fā)現(xiàn)患者在用藥后，汗腺炎也被治療好了。不止如此，據(jù)童友之了解，雄激素與前列腺增生、嚼檳榔引發(fā)的口腔癌治療亦存在作用機制。
西南證券今年6月19日發(fā)布的研報顯示，全球范圍內(nèi)雄激素受體靶點適應癥分布大部分都在癌癥上，且前列腺癌是雄激素受體靶點藥物的主要適應癥，其他如脫發(fā)、痤瘡、肌肉萎縮等適應癥亦有分布，但是數(shù)量較少。
在童友之看來，雄激素受體藥物的開發(fā)前景是可觀的，它的復雜性在于如何實現(xiàn)精準的調(diào)控。不過，頻頻失敗后，勇闖雄激素受體靶點藥物研發(fā)到底是一次真創(chuàng)新，還是一場豪賭，都需要童友之帶領(lǐng)開拓藥業(yè)向市場進一步證明。
開發(fā)腫瘤藥的性價比不容樂觀
宣布KX-826中國男性脫發(fā)藥物III期臨床數(shù)據(jù)未達主要終點的第二天，童友之告訴時代財經(jīng)，在最具商業(yè)化潛力的產(chǎn)品延遲后，開拓藥業(yè)已經(jīng)在大幅精簡人員，節(jié)省非必要支出，保證公司能夠順利度過寒冬，等到核心產(chǎn)品上市。
“這一兩年新藥前后幾次出現(xiàn)問題，是我們成立以來遇到的比較大的坎。但好在，我們對藥物、對治療領(lǐng)域、對怎么做臨床等方面的認識都在加強。我們希望能夠繼續(xù)再試一次、兩次，甚至三次?！蓖阎畬r代財經(jīng)坦言。
根據(jù)招股書以及年報數(shù)據(jù)，自2020年港股敲鐘上市后，開拓藥業(yè)2020年年末的現(xiàn)金及現(xiàn)金等價物以及定期存款由2019年年末的1.955億元增至13.89億元。不過，到今年上半年，這一數(shù)值已經(jīng)減少至7.019億元。
而隨著2022年年末寒氣侵入生物醫(yī)藥行業(yè)，開拓藥業(yè)在臨床連連失敗的情況下，想要拿到新的融資或變得尤為困難。
被問及屢次失敗原因時，童友之對時代財經(jīng)坦言，“導致我們臨床試驗沒有達到終點的因素很多，作為CEO，我肯定要負起領(lǐng)導的責任，每次失敗都有不同方面的原因，這給了我們非常慘痛的教訓。針對計劃中的脂溢性脫發(fā)的后續(xù)試驗，考慮KX-826目前還是在中國進度最快的和唯一的First-in-Class新藥，我們有信心能在下次試驗中做的更好?！?/p>
在反思之外，童友之始終強調(diào)其管線是全球首創(chuàng)的新藥，而創(chuàng)新的底色便是“不能輕易成功”。“從創(chuàng)立開拓藥業(yè)開始，我們就不滿足于只做一些Me-too或者Fast-follow藥物，全球首創(chuàng)是我們一直以來的追求，做藥人的喜悅就是能夠做出解決臨床問題的新藥。創(chuàng)新藥是很難的，哪怕一個很小的判斷失誤，都會導致全盤皆輸。新冠和脫發(fā)項目都是全球性的，這些失敗并不是說完全意義上的，本來是有可能成功，但我們失敗了，這是讓我很揪心的地方?！?/p>
不過，對于眼下的開拓藥業(yè)而言，要如何利用現(xiàn)有的資源突出重圍，向市場交出一份亮眼的III期數(shù)據(jù)及商業(yè)化產(chǎn)品至關(guān)重要。
童友之告訴時代財經(jīng)，隨著這些年在創(chuàng)新藥領(lǐng)域的摸爬滾打，他這個做藥人的理想逐漸與現(xiàn)實接軌。在精簡人員后，他準備將研發(fā)管線重點放到脫發(fā)藥物和其它外用藥物創(chuàng)新藥上。
“實際上，現(xiàn)在我們也感受到腫瘤藥物的投入是巨大的。一個腫瘤病人的III期費用在25萬元～50萬元，而做一個脫發(fā)藥物平均費用在6萬元-9萬元，僅為腫瘤藥試驗費用的1/4~1/5左右。而且除了投入，還要考慮能否上市、上市后的效益如何。目前國內(nèi)的腫瘤藥開發(fā)很‘卷’，企業(yè)也面臨著醫(yī)保談判等，現(xiàn)在開發(fā)腫瘤藥的性價比已經(jīng)不容樂觀了，開拓藥業(yè)不再打算投入資源進入腫瘤藥物的臨床試驗。作為一家公司，我們需要產(chǎn)品和盈利?！蓖阎畬r代財經(jīng)坦言，“就現(xiàn)在的公司資源來說，我們可能會集中在做外用藥的研發(fā)和臨床，及一些國際領(lǐng)先的癌癥管線臨床前研究比如難成藥的CMyc靶點，將其他中期管線對外授權(quán)或者出售。但是KX-826和GT20029這兩個管線在今后兩三年里仍然會持續(xù)投入，這是我們預計能把公司重新引上正軌的重點項目。”
放棄腫瘤藥，將重心轉(zhuǎn)至脫發(fā)藥物及其他外用藥，似乎成為拯救開拓藥業(yè)的最后一根稻草，畢竟其腫瘤藥物目前均處于研發(fā)早期。根據(jù)今年披露的中期報告，開拓藥業(yè)的現(xiàn)有腫瘤相關(guān)管線中有適應癥為特發(fā)性肺纖維化（IPF）、血液腫瘤的Hedgehog/SMO 抑制劑（GT1708F），mTOR多激酶抑制劑（轉(zhuǎn)移性實體瘤）、PD-L1 / TGF-β雙靶點抗體（多類實體瘤）以及血管生成抑制劑ALK-1（GT90001，聯(lián)合PD-1治療轉(zhuǎn)移性肝細胞癌），其中僅有GT90001項目已經(jīng)進入臨床II期。
另外，PROTAC化合物（外用療法）以及ALK-1/VEGF 雙特異性抗體（實體瘤）尚處于臨床前階段，童友之提到的c-Myc 抑制劑和分子膠（血液腫瘤和實體瘤）亦處于臨床前階段。
“脫發(fā)領(lǐng)域?qū)砜隙芑穑S著生活水平的提高，人們對外貌方面的關(guān)注度會越來越高，而且目前這個賽道沒有那么卷，即使我們現(xiàn)在暫時面臨挫折，能直接威脅到我們公司的競爭對手也不多，即使在全球范圍內(nèi)?！蓖阎嬖V時代財經(jīng)。
根據(jù)民生證券今年11月出具的研報，雄激素性脫發(fā)患者占比超過 90%，是最常見的脫發(fā)類型。迄今為止，美國 FDA 只批準了兩種藥物用于治療雄激素性脫發(fā)，分別是非那雄胺和米諾地爾。非那雄胺是一種口服藥物，主要適用于男性患者，并且可能造成性功能障礙。在國內(nèi)，米諾地爾是主要的脫發(fā)治療藥物，其中三生制藥的蔓迪和振東制藥的達霏欣占據(jù)了絕大部分市場份額。
盡管童友之堅信脫發(fā)藥具有廣闊前景，但脫發(fā)藥物的開發(fā)并非易事，尤其是雄激素性脫發(fā)。多位醫(yī)藥行業(yè)相關(guān)人士均向時代財經(jīng)強調(diào)脫發(fā)機制的復雜性。
“藥物研發(fā)一直是困難且漫長的，開發(fā)新的藥物要明確疾病的發(fā)病機制，探索藥物的分子結(jié)構(gòu)并找到藥物作用于疾病的靶點，這需要大量的人力、物力支持。脫發(fā)是一項世界性難題，臨床常見脫發(fā)包括雄激素性脫發(fā)、斑禿、生長期脫發(fā)、靜止期脫發(fā)等。脫發(fā)的因素也比較多，比如生活習慣、免疫力、遺傳因素等?！焙贾菔械谝蝗嗣襻t(yī)院醫(yī)療美容科主任張菊芳告訴時代財經(jīng)。
童友之亦承認雄激素性脫發(fā)治療上的難點，他告訴時代財經(jīng)，“斑禿是免疫性疾病，脂溢性脫發(fā)與其不同，它是一個漸進惡化的疾病，隨著年齡的增長，隨著激素水平的改變，各方面因素造成的一個逐步惡化的疾病。而漸進惡化的疾病，有的發(fā)病機制非常復雜?！?/p>
盡管行業(yè)公認雄激素性脫發(fā)藥物研發(fā)難度大，而且開拓藥業(yè)系一家尚未盈利的創(chuàng)新藥企業(yè)，但是當下童友之仍然堅定認為，研發(fā)出全球首創(chuàng)的藥物是他創(chuàng)業(yè)的初衷，也是做藥人的喜悅所在。童友之透露，目前開拓藥業(yè)正考慮針對KX-826做下一個III期臨床試驗，或考慮加大用藥劑量。
“創(chuàng)新藥研發(fā)肯定是九死一生的，雖然我們受到了幾次挫折，但在脫發(fā)領(lǐng)域，我們還有比較好的領(lǐng)先狀態(tài)和豐富的經(jīng)驗，我們有沒有機會再做一次成功的事情？我個人還是不死心的?！蓖阎f。