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再次獲批,這個(gè)賽道一掃23年陰霾

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再次獲批,這個(gè)賽道一掃23年陰霾

第一個(gè)吃螃蟹的人是如何落后的?

圖片來源:界面新聞 范劍磊

文|動(dòng)脈網(wǎng)

從首次臨床發(fā)現(xiàn)到獲FDA批準(zhǔn),RDN產(chǎn)品經(jīng)歷了23年。

2023年11月8日,美國(guó)首個(gè)經(jīng)皮去腎交感神經(jīng)術(shù)(RDN)產(chǎn)品獲批,來自Recor Medical的Paradise uRDN系統(tǒng),用于治療高血壓。九天之后,美敦力的Symplicity Spyral射頻消融系統(tǒng)也獲得FDA批準(zhǔn),成為美國(guó)第二款獲批的RDN產(chǎn)品,用于藥物治療不受控制的高血壓患者。

這兩個(gè)重磅消息再次震撼了行業(yè)。此前,美敦力的Symplicity Spyral系統(tǒng)在8月FDA召開的評(píng)審聽證會(huì)上,獲益風(fēng)險(xiǎn)比指標(biāo)得到專家的7個(gè)反對(duì)票、6個(gè)贊成票、1個(gè)棄權(quán)票。以至于有人認(rèn)為這將使Symplicity Spyral系統(tǒng)無法獲批或延緩獲批。畢竟,F(xiàn)DA的決定在大多數(shù)情況下與Panel推薦的投票結(jié)果一致。

而Recor Medical的Paradise uRDN系統(tǒng)成為美國(guó)首個(gè)RDN產(chǎn)品,在大多數(shù)人看來是意料之內(nèi)。之前,F(xiàn)DA針對(duì)Paradise uRDN系統(tǒng)也召開了評(píng)審聽證會(huì),其在安全性方面獲得12票贊成,有效性方面獲得8票贊成,收益風(fēng)險(xiǎn)比方面獲得10票贊成、2票反對(duì)。

這一數(shù)據(jù)使美敦力的Symplicity Spyral系統(tǒng)在整體上輸給了ReCor的Paradise uRDN系統(tǒng)。而且,由于兩者在技術(shù)路徑上存在差異,市場(chǎng)開始爭(zhēng)論投票結(jié)果的差異是源自臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)還是技術(shù)路徑優(yōu)劣。不同的答案將影響行業(yè)走向不同的技術(shù)路徑。

本次美敦力的Symplicity Spyral系統(tǒng)獲批,或許能給這個(gè)持續(xù)三個(gè)月的爭(zhēng)論畫上句號(hào)。但是,本次Recor Medical、美敦力的RDN產(chǎn)品陸續(xù)獲批,將給行業(yè)帶來新的沖擊和影響,讓市場(chǎng)再次掀起關(guān)于不同技術(shù)路徑產(chǎn)品的大論戰(zhàn)。

中國(guó)科學(xué)家參與的原始創(chuàng)新,從心衰到高血壓

23年,對(duì)于某個(gè)公司或是創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)來說,都是一個(gè)漫長(zhǎng)的時(shí)間。而美敦力等企業(yè)之所以能夠堅(jiān)持23年持續(xù)研發(fā)RDN產(chǎn)品,是源于一個(gè)重磅的臨床發(fā)現(xiàn)。

2000年,美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院。王捷教授、Dr. Howard Levin、Dr. Joshua Weintraub在治療一位腎絞痛患者時(shí)發(fā)現(xiàn):注射到腎動(dòng)脈周圍的局部麻醉藥可阻斷腎動(dòng)脈周圍的神經(jīng),達(dá)到降壓作用。

據(jù)了解,血壓是通過體內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)的信號(hào)相互作用來控制的。其中,腎動(dòng)脈上富含交感神經(jīng)叢,腎交感神經(jīng)過度激活會(huì)導(dǎo)致腎上腺素分泌、鈉重吸收和腎灌注減少,而交感神經(jīng)活動(dòng)的增加在原發(fā)性高血壓的病理生理學(xué)中起關(guān)鍵作用。

腎臟影響血壓的路徑,圖源自:Recor medical 官網(wǎng)

之后,通過查詢醫(yī)學(xué)文獻(xiàn),他們發(fā)現(xiàn)歷史上已有醫(yī)生研究過“通過干涉腎動(dòng)脈周圍神經(jīng)治療高血壓”。但是,當(dāng)時(shí)的外科手術(shù)存在技術(shù)難度大、術(shù)后并發(fā)癥嚴(yán)重等問題,在治療高血壓的藥物出現(xiàn)后,外科手術(shù)就被藥物治療所取代。

基于這一重要臨床發(fā)現(xiàn),王捷教授與Dr. Howard Levin作為心衰醫(yī)生首先想到的是:高交感張力是心衰的主要病理機(jī)制之一,阻斷腎交感神經(jīng)可以降低高交感張力,從而治療心衰。他們?cè)诤罄m(xù)開展的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也驗(yàn)證了這一結(jié)果:阻斷腎神經(jīng)可以利尿、利鈉、改善動(dòng)物的心衰癥狀。

憑借這些數(shù)據(jù),王捷教授等人在經(jīng)歷多次融資挫折后終于接觸到合適的投資人:美國(guó)西海岸醫(yī)療器械孵化器The Foundry。初步探討后,The Foundry負(fù)責(zé)人認(rèn)為阻斷腎交感神經(jīng)療法將有巨大潛力,決定投資這一項(xiàng)目,并成立運(yùn)作該項(xiàng)目的企業(yè):Ardian Inc。

獲得天使投資后,王捷教授團(tuán)隊(duì)迅速在美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院?jiǎn)?dòng)藥物阻滯腎交感神經(jīng)治療心衰的臨床試驗(yàn),但由于進(jìn)度緩慢,后前往中國(guó)開展該試驗(yàn)。

另一方面,Ardian公司在分析了臨床預(yù)試驗(yàn)結(jié)果及以往關(guān)于心衰研究的案例后,認(rèn)為阻斷腎神經(jīng)療法用于治療心衰將花費(fèi)巨額資金及漫長(zhǎng)時(shí)間才能獲批上市。因?yàn)槊绹?guó)藥監(jiān)局規(guī)定:治療心衰的注冊(cè)試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)以受試者死亡率為主要臨床終點(diǎn)。

基于此,Ardian公司將適應(yīng)癥改為高血壓,并在澳大利亞開展阻斷腎神經(jīng)療法治療高血壓的臨床試驗(yàn)。

被誤認(rèn)為簡(jiǎn)單的高血壓,阻擋了RDN十余年

更換適應(yīng)癥后,Ardian公司同時(shí)也優(yōu)化了術(shù)式及產(chǎn)品。

相較于此前通過藥物注射阻斷腎神經(jīng)的方式,Ardian公司研發(fā)出了經(jīng)皮介入射頻消融系統(tǒng),并搭配了腎動(dòng)脈消融術(shù)以阻斷腎神經(jīng)。該術(shù)式簡(jiǎn)單易操作,且心臟介入醫(yī)生較為熟悉,易于推廣、使用。

在按部就班的臨床試驗(yàn)下,Ardian公司取得了喜人成果。其發(fā)布的關(guān)于RDN療法的Symplicity HTN-1試驗(yàn)和Symplicity HTN-2試驗(yàn)結(jié)果顯示:患者術(shù)后六個(gè)月時(shí)診室收縮壓血壓分別降低了22mmHg和32mmHg,效果顯著。

這一數(shù)據(jù)直接引爆了醫(yī)療行業(yè)。2010年,美敦力率先入局,以8億美元現(xiàn)金、5.5億美元里程碑支付收購(gòu)Ardian。接著,波科、圣猶達(dá)、ReCor、美敦力、泰爾茂、強(qiáng)生等企業(yè)均強(qiáng)勢(shì)布局了RDN產(chǎn)品。有數(shù)據(jù)顯示,全球?yàn)槭召?gòu)RDN技術(shù)產(chǎn)生的并購(gòu)金額超過50億美金。

一時(shí)之間,全球有六十余家從事RDN設(shè)備的研發(fā)公司,RDN賽道迅速白熱化。

但是,這種熱鬧很快消散。完成收購(gòu)后,美敦力將此前的消融導(dǎo)管改為單電極消融導(dǎo)管Flex,并使用該產(chǎn)品開展Symplicity HTN-3臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示:RDN組和假手術(shù)組的血壓下降無顯著差異,試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)預(yù)期。這次,率先入局RDN行業(yè)并引爆整個(gè)賽道的美敦力,親手給這個(gè)賽道潑了一盆冷水。波士頓科學(xué)、雅培、強(qiáng)生等巨頭紛紛放棄這一產(chǎn)品線。

不過,美敦力仍在堅(jiān)持,醫(yī)學(xué)界也仍然十分看好RDN的前景。王捷教授此前曾表示:“歐美的基礎(chǔ)和臨床學(xué)術(shù)界始終對(duì)這一療法抱著相當(dāng)?shù)男判?,因?yàn)檫@一領(lǐng)域積累了太多的解剖學(xué)、組織學(xué)、生理學(xué)、病理生理學(xué)證據(jù)支持這一療法?!?/p>

美敦高級(jí)副總裁兼心血管業(yè)務(wù)總裁Jason Weidman也表示:“美敦力一直相信這種療法的潛力。即使其他企業(yè)離開RDN領(lǐng)域,美敦力也會(huì)基于對(duì)該療法的信心而堅(jiān)持推進(jìn)?!?/p>

因此,美敦力在2015年改進(jìn)原有產(chǎn)品,研發(fā)出第二代Symplicity Spyral消融導(dǎo)管,并啟動(dòng)Spyral-Off Med和Spyral-On Med臨床試驗(yàn)。

2017年,美敦力在歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)發(fā)布SPYRAL HTN-OFF MED 先鋒試驗(yàn)結(jié)果:術(shù)后3個(gè)月與假手術(shù)組相比,RDN組的24小時(shí)平均動(dòng)態(tài)收縮壓和舒張壓分別下降5.0 mmHg和4.4 mmHg,診室收縮壓和舒張壓分別下降7.7 mmHg和4.9 mmHg,表明RDN組更為有效。(高血壓患者血壓下降10mmHg,腦血管意外將降低55%,心血管意外將降低33%。)

2018年,美敦力在歐洲心血管介入會(huì)議上公布SPYRAL HTN-ON MED研究結(jié)果:經(jīng)過6個(gè)月隨訪,RDN組24小時(shí)平均收縮壓和舒張壓分別下降9 mm Hg、6 mm Hg,對(duì)照組則是1.6 mm Hg、1.9 mm Hg,再次證明RDN組具有明顯效果。

基于RDN產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)及創(chuàng)新性,F(xiàn)DA認(rèn)定美敦力、ReCor Medical,Sonivies、魅麗緯葉四家公司的RDN產(chǎn)品為“突破性器械”。同時(shí),已有多個(gè)專家共識(shí)認(rèn)可RDN的有效性,將其推薦用于治療高血壓。

2023年11月,美敦力的Symplicity Spyral在經(jīng)歷了融資困難、更換適應(yīng)癥、臨床試驗(yàn)失敗、新冠疫情影響臨床試驗(yàn)方案實(shí)施、The Circulatory System Devices Panel 否決等五重挫折,終于獲FDA批準(zhǔn)上市。而從2000年的臨床發(fā)現(xiàn)到2023年的獲批上市,Symplicity Spyral走過了23年。

第一個(gè)吃螃蟹的人是如何落后的?

第一個(gè)吃螃蟹的人是如何落后的?或許是因?yàn)榕赃呌袃蓚€(gè)人盯著他吃螃蟹,并且他們后續(xù)的行動(dòng)力、行動(dòng)路徑都在第一個(gè)吃螃蟹的人的基礎(chǔ)上做了優(yōu)化。美敦力在RDN領(lǐng)域,大概就是這樣被趕超的。

2010年,美敦力重金收購(gòu)了RDN領(lǐng)域的絕對(duì)領(lǐng)先企業(yè)Ardian。與此同時(shí),作為全球知名的跨國(guó)械企,美敦力的一舉一動(dòng)都受到業(yè)內(nèi)人士的關(guān)注。他也因此帶動(dòng)了RDN創(chuàng)新熱潮。隨著美敦力的Symplicity HTN-3臨床試驗(yàn)失敗,一大批創(chuàng)新企業(yè)研究其失敗原因,并根據(jù)原因優(yōu)化產(chǎn)品、改進(jìn)臨床試驗(yàn)方案。

例如,信邁醫(yī)療在美敦力的基礎(chǔ)上,創(chuàng)新研發(fā)出了全球唯一具有腎神經(jīng)標(biāo)測(cè)功能的RDN產(chǎn)品,該產(chǎn)品可選擇性去除腎交感神經(jīng),保留腎副交感神經(jīng)和其它神經(jīng)組分。信邁醫(yī)療認(rèn)為標(biāo)測(cè)后的精準(zhǔn)消融能夠帶來更好的臨床效果,這在臨床試驗(yàn)中也得到了一定的驗(yàn)證。

百心安旗下安通醫(yī)療開發(fā)出了全球唯一一個(gè)可以經(jīng)橈動(dòng)脈和股動(dòng)脈進(jìn)行介入治療的RDN產(chǎn)品——Iberis腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)系統(tǒng)。

魅麗緯葉吸取了美敦力HTN-3的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn),在設(shè)計(jì)理念、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、操作流程上做了多方面改進(jìn)和創(chuàng)新,研發(fā)出網(wǎng)籃狀結(jié)構(gòu)使導(dǎo)管順應(yīng)性更強(qiáng)、血管中貼壁性能更優(yōu)異,360度螺旋排布的六電極設(shè)計(jì)則使其實(shí)現(xiàn)更高效的消融治療。

ReCor、SoniVie、Verve、啟明醫(yī)療、漢通醫(yī)療等創(chuàng)新企業(yè)則選擇了全新的能量源,使用超聲能量,而非射頻能量。他們認(rèn)為:超聲能量有更深的穿透、更大的360°覆蓋面積和幾乎不損傷血管內(nèi)膜的臨床優(yōu)勢(shì)。

此外,康灃生物采用了冷凍消融,并研發(fā)出了全球首款治療高血壓的冷凍消融系統(tǒng)Cryofocus??禐柹镎J(rèn)為:冷凍球囊消融腎交感神經(jīng),具有神經(jīng)損傷完全、消融位置精確、血管內(nèi)皮損傷小、不易形成血栓等優(yōu)勢(shì)。據(jù)悉,該產(chǎn)品已于2022年12月被FDA認(rèn)定為突破性器械。

通過改進(jìn)產(chǎn)品,創(chuàng)新企業(yè)拉近了與美敦力Symplicity Spyral的距離。通過改進(jìn)臨床試驗(yàn)方案,則使ReCor成功實(shí)現(xiàn)彎道超車。

據(jù)了解,RDN臨床試驗(yàn)的第一個(gè)挑戰(zhàn)是抗高血壓藥物對(duì)RDN降壓作用的干擾。具體來說,在長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月臨床試驗(yàn)隨訪期間要求患者在血壓入組時(shí)>150mmHg的情況下,不調(diào)整用藥,這與患者利益相悖且不合倫理。調(diào)整藥物,則會(huì)無法觀察RDN對(duì)血壓的凈效應(yīng)。

美敦力設(shè)置的SPYRAL HTN-ON MED臨床試驗(yàn)方案是:術(shù)后6個(gè)月的血壓為主要臨床重點(diǎn)。結(jié)果顯示,在試驗(yàn)中,大量患者變更了高血壓藥物,不但違背了試驗(yàn)方案,也使其On-Med試驗(yàn)6個(gè)月結(jié)果未達(dá)預(yù)計(jì)的臨床終點(diǎn)。

ReCor則將6個(gè)月的時(shí)間改為2個(gè)月,因?yàn)樵?個(gè)月內(nèi)控制患者不變換抗高血壓藥物是可行的。ReCor的優(yōu)異臨床數(shù)據(jù)也證明了這一方案的正確性、合理性。

第二個(gè)挑戰(zhàn)是臨床試驗(yàn)中對(duì)血壓的測(cè)量。美敦力以24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓為主要臨床終點(diǎn)。但是,在6個(gè)月時(shí),其有大量的24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓數(shù)據(jù)采集缺失,從而被反復(fù)質(zhì)詢。

ReCor的設(shè)計(jì)則更為巧妙,其預(yù)先設(shè)計(jì)以動(dòng)態(tài)血壓中的日間收縮壓為主要臨床終點(diǎn),并在三項(xiàng)臨床試驗(yàn)中都達(dá)到了預(yù)設(shè)終點(diǎn)。因此,盡管ReCor的臨床試驗(yàn)規(guī)模較小,但臨床試驗(yàn)結(jié)果足以證明其Paradise uRDN系統(tǒng)可以安全、有效地降低患者的血壓。

這使得FDA的The Circulatory System Devices Panel在評(píng)審聽證會(huì)中更認(rèn)可Paradise uRDN系統(tǒng),也使得FDA更迅速的批準(zhǔn)了Paradise uRDN系統(tǒng),使其成為美國(guó)首款RDN產(chǎn)品。美敦力的Symplicity Spyral則成了美國(guó)第二款RDN產(chǎn)品。

值得一提的是,The Circulatory System Devices Panel對(duì)美敦力的質(zhì)詢及否決,不是射頻消融系統(tǒng)的失敗,F(xiàn)DA批準(zhǔn)Paradise uRDN系統(tǒng)成為美國(guó)首款RDN產(chǎn)品也不意味著超聲消融系統(tǒng)的勝利。這很大程度上只是臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的差異。因?yàn)樵赗eCor和美敦力的臨床試驗(yàn)中,高血壓患者對(duì)RDN治療的應(yīng)答率非常相似。

ReCor和美敦力的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比

關(guān)于技術(shù)路徑,目前還需要更多真實(shí)世界數(shù)據(jù)才能做出判斷。不過,可以看到的是:現(xiàn)階段,市場(chǎng)上關(guān)于射頻消融的相關(guān)研究較多,技術(shù)較為成熟,超聲消融則還需更多的研究。另外,不同技術(shù)路徑也存在著不同的技術(shù)壁壘。其中,射頻消融路徑中,核心難點(diǎn)是射頻消融儀的生產(chǎn)和能量源的控制。超聲消融路徑中,核心難點(diǎn)是產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和復(fù)雜的工藝。

多款RDN產(chǎn)品即將獲批,行業(yè)格局如何演變?

除了Recor與美敦力,全球RDN領(lǐng)域的其他企業(yè)也各有進(jìn)展。

其中,魅麗緯葉、信邁醫(yī)療、安通醫(yī)療先后公布了各自RDN產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù),結(jié)果均達(dá)到預(yù)期。例如,魅麗緯葉公布的Netrod臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示:術(shù)后兩個(gè)月,治療組的診室血壓下降25mmHg,對(duì)照組下降6mmHg,兩組間有顯著差異。

信邁醫(yī)療公布腎神經(jīng)標(biāo)測(cè)/選擇性消融系統(tǒng)的注冊(cè)臨床試驗(yàn)六個(gè)月完整試驗(yàn)結(jié)果顯示:經(jīng)過msRDN治療的患者在高血壓用藥顯著低于對(duì)照組的情況下,95%的患者血壓控制達(dá)標(biāo)(診室收縮壓<140mmHg)。

不僅在臨床上取得進(jìn)展,國(guó)內(nèi)企業(yè)在其他方面也有所突破。例如,漢通醫(yī)療于6月初完成數(shù)千萬元融資,用于推進(jìn)核心產(chǎn)品。此外,漢通醫(yī)療的uRDN產(chǎn)品已遞交注冊(cè)檢驗(yàn),由國(guó)內(nèi)頂尖專家牽頭的臨床試驗(yàn)即將開啟。

海外方面,Verve Medical在2023年7月宣布獲得FDA批準(zhǔn),啟動(dòng)RDN關(guān)鍵IDE試驗(yàn),用于治療頑固性高血壓以降低血壓。

SoniVie在2022年6月宣布FDA為其“REDUCED1”試點(diǎn)研究授予了IDE批準(zhǔn)。REDUCED1研究將基于用前代TIVUS進(jìn)行的兩項(xiàng)腎去神經(jīng)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步擴(kuò)展公司的臨床經(jīng)驗(yàn)。值得一提的是,SoniVie除了將超聲神經(jīng)消融用于治療難治性高血壓,還推出了一款用于治療肺動(dòng)脈高壓的超聲消融產(chǎn)品。

在國(guó)內(nèi),有一家創(chuàng)新企業(yè)帕母醫(yī)療原創(chuàng)研發(fā)出了肺動(dòng)脈高壓新療法:基于經(jīng)皮肺動(dòng)脈去神經(jīng)術(shù)(PADN)的器械產(chǎn)品,利用射頻消融術(shù)阻斷肺血管內(nèi)膜交感神經(jīng),從而降低肺動(dòng)脈壓力,延緩疾病進(jìn)展。

據(jù)悉,帕母醫(yī)療已于2023年3月發(fā)布PADN-5研究隨訪結(jié)果:PADN于3年隨訪期間展現(xiàn)出極佳長(zhǎng)期獲益,且始終顯著優(yōu)于對(duì)照組。對(duì)比西地那非聯(lián)合心衰標(biāo)準(zhǔn)藥物治療,PADN聯(lián)合心衰標(biāo)準(zhǔn)藥物治療可以顯著降低臨床惡化發(fā)生率。

另外,憑借PADN射頻消融導(dǎo)管,帕母醫(yī)療在短短16天內(nèi)就快速獲得FDA突破性器械資質(zhì),屬于該領(lǐng)域國(guó)內(nèi)首家獲此資質(zhì)的企業(yè)。

總的來看,RDN領(lǐng)域多個(gè)產(chǎn)品即將獲批,而臨床專家的推廣、指南與共識(shí)的納入、易操作的術(shù)式,都將推動(dòng)RDN產(chǎn)品迅速切入市場(chǎng)。不過,我們預(yù)計(jì)行業(yè)不會(huì)一開始就陷入白熱化,畢竟花費(fèi)了巨量資金,各企業(yè)都想在集采前先回回本。

參考文獻(xiàn)

嚴(yán)道醫(yī)聲網(wǎng)《王捷:溯本清源,RDN技術(shù)的前世今生》

MedTF《RDN:超聲消融領(lǐng)跑,誰有望成為中國(guó)Recor?》

動(dòng)脈網(wǎng)《FDA連批三個(gè)突破性設(shè)備,美敦力折戟的高血壓治療起死回生?》

動(dòng)脈網(wǎng)《千億市場(chǎng)美敦力再遇挑戰(zhàn),背后落敗原因折射兩大產(chǎn)業(yè)難題》

本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容,授權(quán)事宜請(qǐng)聯(lián)系原著作權(quán)人。

美敦力

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從首次臨床發(fā)現(xiàn)到獲FDA批準(zhǔn),RDN產(chǎn)品經(jīng)歷了23年。

2023年11月8日,美國(guó)首個(gè)經(jīng)皮去腎交感神經(jīng)術(shù)(RDN)產(chǎn)品獲批,來自Recor Medical的Paradise uRDN系統(tǒng),用于治療高血壓。九天之后,美敦力的Symplicity Spyral射頻消融系統(tǒng)也獲得FDA批準(zhǔn),成為美國(guó)第二款獲批的RDN產(chǎn)品,用于藥物治療不受控制的高血壓患者。

這兩個(gè)重磅消息再次震撼了行業(yè)。此前,美敦力的Symplicity Spyral系統(tǒng)在8月FDA召開的評(píng)審聽證會(huì)上,獲益風(fēng)險(xiǎn)比指標(biāo)得到專家的7個(gè)反對(duì)票、6個(gè)贊成票、1個(gè)棄權(quán)票。以至于有人認(rèn)為這將使Symplicity Spyral系統(tǒng)無法獲批或延緩獲批。畢竟,F(xiàn)DA的決定在大多數(shù)情況下與Panel推薦的投票結(jié)果一致。

而Recor Medical的Paradise uRDN系統(tǒng)成為美國(guó)首個(gè)RDN產(chǎn)品,在大多數(shù)人看來是意料之內(nèi)。之前,F(xiàn)DA針對(duì)Paradise uRDN系統(tǒng)也召開了評(píng)審聽證會(huì),其在安全性方面獲得12票贊成,有效性方面獲得8票贊成,收益風(fēng)險(xiǎn)比方面獲得10票贊成、2票反對(duì)。

這一數(shù)據(jù)使美敦力的Symplicity Spyral系統(tǒng)在整體上輸給了ReCor的Paradise uRDN系統(tǒng)。而且,由于兩者在技術(shù)路徑上存在差異,市場(chǎng)開始爭(zhēng)論投票結(jié)果的差異是源自臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)還是技術(shù)路徑優(yōu)劣。不同的答案將影響行業(yè)走向不同的技術(shù)路徑。

本次美敦力的Symplicity Spyral系統(tǒng)獲批,或許能給這個(gè)持續(xù)三個(gè)月的爭(zhēng)論畫上句號(hào)。但是,本次Recor Medical、美敦力的RDN產(chǎn)品陸續(xù)獲批,將給行業(yè)帶來新的沖擊和影響,讓市場(chǎng)再次掀起關(guān)于不同技術(shù)路徑產(chǎn)品的大論戰(zhàn)。

中國(guó)科學(xué)家參與的原始創(chuàng)新,從心衰到高血壓

23年,對(duì)于某個(gè)公司或是創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)來說,都是一個(gè)漫長(zhǎng)的時(shí)間。而美敦力等企業(yè)之所以能夠堅(jiān)持23年持續(xù)研發(fā)RDN產(chǎn)品,是源于一個(gè)重磅的臨床發(fā)現(xiàn)。

2000年,美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院。王捷教授、Dr. Howard Levin、Dr. Joshua Weintraub在治療一位腎絞痛患者時(shí)發(fā)現(xiàn):注射到腎動(dòng)脈周圍的局部麻醉藥可阻斷腎動(dòng)脈周圍的神經(jīng),達(dá)到降壓作用。

據(jù)了解,血壓是通過體內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)的信號(hào)相互作用來控制的。其中,腎動(dòng)脈上富含交感神經(jīng)叢,腎交感神經(jīng)過度激活會(huì)導(dǎo)致腎上腺素分泌、鈉重吸收和腎灌注減少,而交感神經(jīng)活動(dòng)的增加在原發(fā)性高血壓的病理生理學(xué)中起關(guān)鍵作用。

腎臟影響血壓的路徑,圖源自:Recor medical 官網(wǎng)

之后,通過查詢醫(yī)學(xué)文獻(xiàn),他們發(fā)現(xiàn)歷史上已有醫(yī)生研究過“通過干涉腎動(dòng)脈周圍神經(jīng)治療高血壓”。但是,當(dāng)時(shí)的外科手術(shù)存在技術(shù)難度大、術(shù)后并發(fā)癥嚴(yán)重等問題,在治療高血壓的藥物出現(xiàn)后,外科手術(shù)就被藥物治療所取代。

基于這一重要臨床發(fā)現(xiàn),王捷教授與Dr. Howard Levin作為心衰醫(yī)生首先想到的是:高交感張力是心衰的主要病理機(jī)制之一,阻斷腎交感神經(jīng)可以降低高交感張力,從而治療心衰。他們?cè)诤罄m(xù)開展的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也驗(yàn)證了這一結(jié)果:阻斷腎神經(jīng)可以利尿、利鈉、改善動(dòng)物的心衰癥狀。

憑借這些數(shù)據(jù),王捷教授等人在經(jīng)歷多次融資挫折后終于接觸到合適的投資人:美國(guó)西海岸醫(yī)療器械孵化器The Foundry。初步探討后,The Foundry負(fù)責(zé)人認(rèn)為阻斷腎交感神經(jīng)療法將有巨大潛力,決定投資這一項(xiàng)目,并成立運(yùn)作該項(xiàng)目的企業(yè):Ardian Inc。

獲得天使投資后,王捷教授團(tuán)隊(duì)迅速在美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院?jiǎn)?dòng)藥物阻滯腎交感神經(jīng)治療心衰的臨床試驗(yàn),但由于進(jìn)度緩慢,后前往中國(guó)開展該試驗(yàn)。

另一方面,Ardian公司在分析了臨床預(yù)試驗(yàn)結(jié)果及以往關(guān)于心衰研究的案例后,認(rèn)為阻斷腎神經(jīng)療法用于治療心衰將花費(fèi)巨額資金及漫長(zhǎng)時(shí)間才能獲批上市。因?yàn)槊绹?guó)藥監(jiān)局規(guī)定:治療心衰的注冊(cè)試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)以受試者死亡率為主要臨床終點(diǎn)。

基于此,Ardian公司將適應(yīng)癥改為高血壓,并在澳大利亞開展阻斷腎神經(jīng)療法治療高血壓的臨床試驗(yàn)。

被誤認(rèn)為簡(jiǎn)單的高血壓,阻擋了RDN十余年

更換適應(yīng)癥后,Ardian公司同時(shí)也優(yōu)化了術(shù)式及產(chǎn)品。

相較于此前通過藥物注射阻斷腎神經(jīng)的方式,Ardian公司研發(fā)出了經(jīng)皮介入射頻消融系統(tǒng),并搭配了腎動(dòng)脈消融術(shù)以阻斷腎神經(jīng)。該術(shù)式簡(jiǎn)單易操作,且心臟介入醫(yī)生較為熟悉,易于推廣、使用。

在按部就班的臨床試驗(yàn)下,Ardian公司取得了喜人成果。其發(fā)布的關(guān)于RDN療法的Symplicity HTN-1試驗(yàn)和Symplicity HTN-2試驗(yàn)結(jié)果顯示:患者術(shù)后六個(gè)月時(shí)診室收縮壓血壓分別降低了22mmHg和32mmHg,效果顯著。

這一數(shù)據(jù)直接引爆了醫(yī)療行業(yè)。2010年,美敦力率先入局,以8億美元現(xiàn)金、5.5億美元里程碑支付收購(gòu)Ardian。接著,波科、圣猶達(dá)、ReCor、美敦力、泰爾茂、強(qiáng)生等企業(yè)均強(qiáng)勢(shì)布局了RDN產(chǎn)品。有數(shù)據(jù)顯示,全球?yàn)槭召?gòu)RDN技術(shù)產(chǎn)生的并購(gòu)金額超過50億美金。

一時(shí)之間,全球有六十余家從事RDN設(shè)備的研發(fā)公司,RDN賽道迅速白熱化。

但是,這種熱鬧很快消散。完成收購(gòu)后,美敦力將此前的消融導(dǎo)管改為單電極消融導(dǎo)管Flex,并使用該產(chǎn)品開展Symplicity HTN-3臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示:RDN組和假手術(shù)組的血壓下降無顯著差異,試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)預(yù)期。這次,率先入局RDN行業(yè)并引爆整個(gè)賽道的美敦力,親手給這個(gè)賽道潑了一盆冷水。波士頓科學(xué)、雅培、強(qiáng)生等巨頭紛紛放棄這一產(chǎn)品線。

不過,美敦力仍在堅(jiān)持,醫(yī)學(xué)界也仍然十分看好RDN的前景。王捷教授此前曾表示:“歐美的基礎(chǔ)和臨床學(xué)術(shù)界始終對(duì)這一療法抱著相當(dāng)?shù)男判模驗(yàn)檫@一領(lǐng)域積累了太多的解剖學(xué)、組織學(xué)、生理學(xué)、病理生理學(xué)證據(jù)支持這一療法?!?/p>

美敦高級(jí)副總裁兼心血管業(yè)務(wù)總裁Jason Weidman也表示:“美敦力一直相信這種療法的潛力。即使其他企業(yè)離開RDN領(lǐng)域,美敦力也會(huì)基于對(duì)該療法的信心而堅(jiān)持推進(jìn)?!?/p>

因此,美敦力在2015年改進(jìn)原有產(chǎn)品,研發(fā)出第二代Symplicity Spyral消融導(dǎo)管,并啟動(dòng)Spyral-Off Med和Spyral-On Med臨床試驗(yàn)。

2017年,美敦力在歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)發(fā)布SPYRAL HTN-OFF MED 先鋒試驗(yàn)結(jié)果:術(shù)后3個(gè)月與假手術(shù)組相比,RDN組的24小時(shí)平均動(dòng)態(tài)收縮壓和舒張壓分別下降5.0 mmHg和4.4 mmHg,診室收縮壓和舒張壓分別下降7.7 mmHg和4.9 mmHg,表明RDN組更為有效。(高血壓患者血壓下降10mmHg,腦血管意外將降低55%,心血管意外將降低33%。)

2018年,美敦力在歐洲心血管介入會(huì)議上公布SPYRAL HTN-ON MED研究結(jié)果:經(jīng)過6個(gè)月隨訪,RDN組24小時(shí)平均收縮壓和舒張壓分別下降9 mm Hg、6 mm Hg,對(duì)照組則是1.6 mm Hg、1.9 mm Hg,再次證明RDN組具有明顯效果。

基于RDN產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)及創(chuàng)新性,F(xiàn)DA認(rèn)定美敦力、ReCor Medical,Sonivies、魅麗緯葉四家公司的RDN產(chǎn)品為“突破性器械”。同時(shí),已有多個(gè)專家共識(shí)認(rèn)可RDN的有效性,將其推薦用于治療高血壓。

2023年11月,美敦力的Symplicity Spyral在經(jīng)歷了融資困難、更換適應(yīng)癥、臨床試驗(yàn)失敗、新冠疫情影響臨床試驗(yàn)方案實(shí)施、The Circulatory System Devices Panel 否決等五重挫折,終于獲FDA批準(zhǔn)上市。而從2000年的臨床發(fā)現(xiàn)到2023年的獲批上市,Symplicity Spyral走過了23年。

第一個(gè)吃螃蟹的人是如何落后的?

第一個(gè)吃螃蟹的人是如何落后的?或許是因?yàn)榕赃呌袃蓚€(gè)人盯著他吃螃蟹,并且他們后續(xù)的行動(dòng)力、行動(dòng)路徑都在第一個(gè)吃螃蟹的人的基礎(chǔ)上做了優(yōu)化。美敦力在RDN領(lǐng)域,大概就是這樣被趕超的。

2010年,美敦力重金收購(gòu)了RDN領(lǐng)域的絕對(duì)領(lǐng)先企業(yè)Ardian。與此同時(shí),作為全球知名的跨國(guó)械企,美敦力的一舉一動(dòng)都受到業(yè)內(nèi)人士的關(guān)注。他也因此帶動(dòng)了RDN創(chuàng)新熱潮。隨著美敦力的Symplicity HTN-3臨床試驗(yàn)失敗,一大批創(chuàng)新企業(yè)研究其失敗原因,并根據(jù)原因優(yōu)化產(chǎn)品、改進(jìn)臨床試驗(yàn)方案。

例如,信邁醫(yī)療在美敦力的基礎(chǔ)上,創(chuàng)新研發(fā)出了全球唯一具有腎神經(jīng)標(biāo)測(cè)功能的RDN產(chǎn)品,該產(chǎn)品可選擇性去除腎交感神經(jīng),保留腎副交感神經(jīng)和其它神經(jīng)組分。信邁醫(yī)療認(rèn)為標(biāo)測(cè)后的精準(zhǔn)消融能夠帶來更好的臨床效果,這在臨床試驗(yàn)中也得到了一定的驗(yàn)證。

百心安旗下安通醫(yī)療開發(fā)出了全球唯一一個(gè)可以經(jīng)橈動(dòng)脈和股動(dòng)脈進(jìn)行介入治療的RDN產(chǎn)品——Iberis腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)系統(tǒng)。

魅麗緯葉吸取了美敦力HTN-3的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn),在設(shè)計(jì)理念、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、操作流程上做了多方面改進(jìn)和創(chuàng)新,研發(fā)出網(wǎng)籃狀結(jié)構(gòu)使導(dǎo)管順應(yīng)性更強(qiáng)、血管中貼壁性能更優(yōu)異,360度螺旋排布的六電極設(shè)計(jì)則使其實(shí)現(xiàn)更高效的消融治療。

ReCor、SoniVie、Verve、啟明醫(yī)療、漢通醫(yī)療等創(chuàng)新企業(yè)則選擇了全新的能量源,使用超聲能量,而非射頻能量。他們認(rèn)為:超聲能量有更深的穿透、更大的360°覆蓋面積和幾乎不損傷血管內(nèi)膜的臨床優(yōu)勢(shì)。

此外,康灃生物采用了冷凍消融,并研發(fā)出了全球首款治療高血壓的冷凍消融系統(tǒng)Cryofocus??禐柹镎J(rèn)為:冷凍球囊消融腎交感神經(jīng),具有神經(jīng)損傷完全、消融位置精確、血管內(nèi)皮損傷小、不易形成血栓等優(yōu)勢(shì)。據(jù)悉,該產(chǎn)品已于2022年12月被FDA認(rèn)定為突破性器械。

通過改進(jìn)產(chǎn)品,創(chuàng)新企業(yè)拉近了與美敦力Symplicity Spyral的距離。通過改進(jìn)臨床試驗(yàn)方案,則使ReCor成功實(shí)現(xiàn)彎道超車。

據(jù)了解,RDN臨床試驗(yàn)的第一個(gè)挑戰(zhàn)是抗高血壓藥物對(duì)RDN降壓作用的干擾。具體來說,在長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月臨床試驗(yàn)隨訪期間要求患者在血壓入組時(shí)>150mmHg的情況下,不調(diào)整用藥,這與患者利益相悖且不合倫理。調(diào)整藥物,則會(huì)無法觀察RDN對(duì)血壓的凈效應(yīng)。

美敦力設(shè)置的SPYRAL HTN-ON MED臨床試驗(yàn)方案是:術(shù)后6個(gè)月的血壓為主要臨床重點(diǎn)。結(jié)果顯示,在試驗(yàn)中,大量患者變更了高血壓藥物,不但違背了試驗(yàn)方案,也使其On-Med試驗(yàn)6個(gè)月結(jié)果未達(dá)預(yù)計(jì)的臨床終點(diǎn)。

ReCor則將6個(gè)月的時(shí)間改為2個(gè)月,因?yàn)樵?個(gè)月內(nèi)控制患者不變換抗高血壓藥物是可行的。ReCor的優(yōu)異臨床數(shù)據(jù)也證明了這一方案的正確性、合理性。

第二個(gè)挑戰(zhàn)是臨床試驗(yàn)中對(duì)血壓的測(cè)量。美敦力以24小時(shí)動(dòng)態(tài)收縮壓為主要臨床終點(diǎn)。但是,在6個(gè)月時(shí),其有大量的24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓數(shù)據(jù)采集缺失,從而被反復(fù)質(zhì)詢。

ReCor的設(shè)計(jì)則更為巧妙,其預(yù)先設(shè)計(jì)以動(dòng)態(tài)血壓中的日間收縮壓為主要臨床終點(diǎn),并在三項(xiàng)臨床試驗(yàn)中都達(dá)到了預(yù)設(shè)終點(diǎn)。因此,盡管ReCor的臨床試驗(yàn)規(guī)模較小,但臨床試驗(yàn)結(jié)果足以證明其Paradise uRDN系統(tǒng)可以安全、有效地降低患者的血壓。

這使得FDA的The Circulatory System Devices Panel在評(píng)審聽證會(huì)中更認(rèn)可Paradise uRDN系統(tǒng),也使得FDA更迅速的批準(zhǔn)了Paradise uRDN系統(tǒng),使其成為美國(guó)首款RDN產(chǎn)品。美敦力的Symplicity Spyral則成了美國(guó)第二款RDN產(chǎn)品。

值得一提的是,The Circulatory System Devices Panel對(duì)美敦力的質(zhì)詢及否決,不是射頻消融系統(tǒng)的失敗,F(xiàn)DA批準(zhǔn)Paradise uRDN系統(tǒng)成為美國(guó)首款RDN產(chǎn)品也不意味著超聲消融系統(tǒng)的勝利。這很大程度上只是臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的差異。因?yàn)樵赗eCor和美敦力的臨床試驗(yàn)中,高血壓患者對(duì)RDN治療的應(yīng)答率非常相似。

ReCor和美敦力的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)比

關(guān)于技術(shù)路徑,目前還需要更多真實(shí)世界數(shù)據(jù)才能做出判斷。不過,可以看到的是:現(xiàn)階段,市場(chǎng)上關(guān)于射頻消融的相關(guān)研究較多,技術(shù)較為成熟,超聲消融則還需更多的研究。另外,不同技術(shù)路徑也存在著不同的技術(shù)壁壘。其中,射頻消融路徑中,核心難點(diǎn)是射頻消融儀的生產(chǎn)和能量源的控制。超聲消融路徑中,核心難點(diǎn)是產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和復(fù)雜的工藝。

多款RDN產(chǎn)品即將獲批,行業(yè)格局如何演變?

除了Recor與美敦力,全球RDN領(lǐng)域的其他企業(yè)也各有進(jìn)展。

其中,魅麗緯葉、信邁醫(yī)療、安通醫(yī)療先后公布了各自RDN產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù),結(jié)果均達(dá)到預(yù)期。例如,魅麗緯葉公布的Netrod臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示:術(shù)后兩個(gè)月,治療組的診室血壓下降25mmHg,對(duì)照組下降6mmHg,兩組間有顯著差異。

信邁醫(yī)療公布腎神經(jīng)標(biāo)測(cè)/選擇性消融系統(tǒng)的注冊(cè)臨床試驗(yàn)六個(gè)月完整試驗(yàn)結(jié)果顯示:經(jīng)過msRDN治療的患者在高血壓用藥顯著低于對(duì)照組的情況下,95%的患者血壓控制達(dá)標(biāo)(診室收縮壓<140mmHg)。

不僅在臨床上取得進(jìn)展,國(guó)內(nèi)企業(yè)在其他方面也有所突破。例如,漢通醫(yī)療于6月初完成數(shù)千萬元融資,用于推進(jìn)核心產(chǎn)品。此外,漢通醫(yī)療的uRDN產(chǎn)品已遞交注冊(cè)檢驗(yàn),由國(guó)內(nèi)頂尖專家牽頭的臨床試驗(yàn)即將開啟。

海外方面,Verve Medical在2023年7月宣布獲得FDA批準(zhǔn),啟動(dòng)RDN關(guān)鍵IDE試驗(yàn),用于治療頑固性高血壓以降低血壓。

SoniVie在2022年6月宣布FDA為其“REDUCED1”試點(diǎn)研究授予了IDE批準(zhǔn)。REDUCED1研究將基于用前代TIVUS進(jìn)行的兩項(xiàng)腎去神經(jīng)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步擴(kuò)展公司的臨床經(jīng)驗(yàn)。值得一提的是,SoniVie除了將超聲神經(jīng)消融用于治療難治性高血壓,還推出了一款用于治療肺動(dòng)脈高壓的超聲消融產(chǎn)品。

在國(guó)內(nèi),有一家創(chuàng)新企業(yè)帕母醫(yī)療原創(chuàng)研發(fā)出了肺動(dòng)脈高壓新療法:基于經(jīng)皮肺動(dòng)脈去神經(jīng)術(shù)(PADN)的器械產(chǎn)品,利用射頻消融術(shù)阻斷肺血管內(nèi)膜交感神經(jīng),從而降低肺動(dòng)脈壓力,延緩疾病進(jìn)展。

據(jù)悉,帕母醫(yī)療已于2023年3月發(fā)布PADN-5研究隨訪結(jié)果:PADN于3年隨訪期間展現(xiàn)出極佳長(zhǎng)期獲益,且始終顯著優(yōu)于對(duì)照組。對(duì)比西地那非聯(lián)合心衰標(biāo)準(zhǔn)藥物治療,PADN聯(lián)合心衰標(biāo)準(zhǔn)藥物治療可以顯著降低臨床惡化發(fā)生率。

另外,憑借PADN射頻消融導(dǎo)管,帕母醫(yī)療在短短16天內(nèi)就快速獲得FDA突破性器械資質(zhì),屬于該領(lǐng)域國(guó)內(nèi)首家獲此資質(zhì)的企業(yè)。

總的來看,RDN領(lǐng)域多個(gè)產(chǎn)品即將獲批,而臨床專家的推廣、指南與共識(shí)的納入、易操作的術(shù)式,都將推動(dòng)RDN產(chǎn)品迅速切入市場(chǎng)。不過,我們預(yù)計(jì)行業(yè)不會(huì)一開始就陷入白熱化,畢竟花費(fèi)了巨量資金,各企業(yè)都想在集采前先回回本。

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動(dòng)脈網(wǎng)《千億市場(chǎng)美敦力再遇挑戰(zhàn),背后落敗原因折射兩大產(chǎn)業(yè)難題》

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