文|動脈網(wǎng)
從首次臨床發(fā)現(xiàn)到獲FDA批準(zhǔn)，RDN產(chǎn)品經(jīng)歷了23年。
2023年11月8日，美國首個(gè)經(jīng)皮去腎交感神經(jīng)術(shù)（RDN）產(chǎn)品獲批，來自Recor Medical的Paradise uRDN系統(tǒng)，用于治療高血壓。九天之后，美敦力的Symplicity Spyral射頻消融系統(tǒng)也獲得FDA批準(zhǔn)，成為美國第二款獲批的RDN產(chǎn)品，用于藥物治療不受控制的高血壓患者。
這兩個(gè)重磅消息再次震撼了行業(yè)。此前，美敦力的Symplicity Spyral系統(tǒng)在8月FDA召開的評審聽證會上，獲益風(fēng)險(xiǎn)比指標(biāo)得到專家的7個(gè)反對票、6個(gè)贊成票、1個(gè)棄權(quán)票。以至于有人認(rèn)為這將使Symplicity Spyral系統(tǒng)無法獲批或延緩獲批。畢竟，F(xiàn)DA的決定在大多數(shù)情況下與Panel推薦的投票結(jié)果一致。
而Recor Medical的Paradise uRDN系統(tǒng)成為美國首個(gè)RDN產(chǎn)品，在大多數(shù)人看來是意料之內(nèi)。之前，F(xiàn)DA針對Paradise uRDN系統(tǒng)也召開了評審聽證會，其在安全性方面獲得12票贊成，有效性方面獲得8票贊成，收益風(fēng)險(xiǎn)比方面獲得10票贊成、2票反對。
這一數(shù)據(jù)使美敦力的Symplicity Spyral系統(tǒng)在整體上輸給了ReCor的Paradise uRDN系統(tǒng)。而且，由于兩者在技術(shù)路徑上存在差異，市場開始爭論投票結(jié)果的差異是源自臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)還是技術(shù)路徑優(yōu)劣。不同的答案將影響行業(yè)走向不同的技術(shù)路徑。
本次美敦力的Symplicity Spyral系統(tǒng)獲批，或許能給這個(gè)持續(xù)三個(gè)月的爭論畫上句號。但是，本次Recor Medical、美敦力的RDN產(chǎn)品陸續(xù)獲批，將給行業(yè)帶來新的沖擊和影響，讓市場再次掀起關(guān)于不同技術(shù)路徑產(chǎn)品的大論戰(zhàn)。
中國科學(xué)家參與的原始創(chuàng)新，從心衰到高血壓
23年，對于某個(gè)公司或是創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)來說，都是一個(gè)漫長的時(shí)間。而美敦力等企業(yè)之所以能夠堅(jiān)持23年持續(xù)研發(fā)RDN產(chǎn)品，是源于一個(gè)重磅的臨床發(fā)現(xiàn)。
2000年，美國哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院。王捷教授、Dr. Howard Levin、Dr. Joshua Weintraub在治療一位腎絞痛患者時(shí)發(fā)現(xiàn)：注射到腎動脈周圍的局部麻醉藥可阻斷腎動脈周圍的神經(jīng)，達(dá)到降壓作用。
據(jù)了解，血壓是通過體內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)等多個(gè)系統(tǒng)的信號相互作用來控制的。其中，腎動脈上富含交感神經(jīng)叢，腎交感神經(jīng)過度激活會導(dǎo)致腎上腺素分泌、鈉重吸收和腎灌注減少，而交感神經(jīng)活動的增加在原發(fā)性高血壓的病理生理學(xué)中起關(guān)鍵作用。
腎臟影響血壓的路徑，圖源自：Recor medical 官網(wǎng)
之后，通過查詢醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，他們發(fā)現(xiàn)歷史上已有醫(yī)生研究過“通過干涉腎動脈周圍神經(jīng)治療高血壓”。但是，當(dāng)時(shí)的外科手術(shù)存在技術(shù)難度大、術(shù)后并發(fā)癥嚴(yán)重等問題，在治療高血壓的藥物出現(xiàn)后，外科手術(shù)就被藥物治療所取代。
基于這一重要臨床發(fā)現(xiàn)，王捷教授與Dr. Howard Levin作為心衰醫(yī)生首先想到的是：高交感張力是心衰的主要病理機(jī)制之一，阻斷腎交感神經(jīng)可以降低高交感張力，從而治療心衰。他們在后續(xù)開展的動物實(shí)驗(yàn)中也驗(yàn)證了這一結(jié)果：阻斷腎神經(jīng)可以利尿、利鈉、改善動物的心衰癥狀。
憑借這些數(shù)據(jù)，王捷教授等人在經(jīng)歷多次融資挫折后終于接觸到合適的投資人：美國西海岸醫(yī)療器械孵化器The Foundry。初步探討后，The Foundry負(fù)責(zé)人認(rèn)為阻斷腎交感神經(jīng)療法將有巨大潛力，決定投資這一項(xiàng)目，并成立運(yùn)作該項(xiàng)目的企業(yè)：Ardian Inc。
獲得天使投資后，王捷教授團(tuán)隊(duì)迅速在美國哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院啟動藥物阻滯腎交感神經(jīng)治療心衰的臨床試驗(yàn)，但由于進(jìn)度緩慢，后前往中國開展該試驗(yàn)。
另一方面，Ardian公司在分析了臨床預(yù)試驗(yàn)結(jié)果及以往關(guān)于心衰研究的案例后，認(rèn)為阻斷腎神經(jīng)療法用于治療心衰將花費(fèi)巨額資金及漫長時(shí)間才能獲批上市。因?yàn)槊绹幈O(jiān)局規(guī)定：治療心衰的注冊試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)以受試者死亡率為主要臨床終點(diǎn)。
基于此，Ardian公司將適應(yīng)癥改為高血壓，并在澳大利亞開展阻斷腎神經(jīng)療法治療高血壓的臨床試驗(yàn)。
被誤認(rèn)為簡單的高血壓，阻擋了RDN十余年
更換適應(yīng)癥后，Ardian公司同時(shí)也優(yōu)化了術(shù)式及產(chǎn)品。
相較于此前通過藥物注射阻斷腎神經(jīng)的方式，Ardian公司研發(fā)出了經(jīng)皮介入射頻消融系統(tǒng)，并搭配了腎動脈消融術(shù)以阻斷腎神經(jīng)。該術(shù)式簡單易操作，且心臟介入醫(yī)生較為熟悉，易于推廣、使用。
在按部就班的臨床試驗(yàn)下，Ardian公司取得了喜人成果。其發(fā)布的關(guān)于RDN療法的Symplicity HTN-1試驗(yàn)和Symplicity HTN-2試驗(yàn)結(jié)果顯示：患者術(shù)后六個(gè)月時(shí)診室收縮壓血壓分別降低了22mmHg和32mmHg，效果顯著。
這一數(shù)據(jù)直接引爆了醫(yī)療行業(yè)。2010年，美敦力率先入局，以8億美元現(xiàn)金、5.5億美元里程碑支付收購Ardian。接著，波科、圣猶達(dá)、ReCor、美敦力、泰爾茂、強(qiáng)生等企業(yè)均強(qiáng)勢布局了RDN產(chǎn)品。有數(shù)據(jù)顯示，全球?yàn)槭召廟DN技術(shù)產(chǎn)生的并購金額超過50億美金。
一時(shí)之間，全球有六十余家從事RDN設(shè)備的研發(fā)公司，RDN賽道迅速白熱化。
但是，這種熱鬧很快消散。完成收購后，美敦力將此前的消融導(dǎo)管改為單電極消融導(dǎo)管Flex，并使用該產(chǎn)品開展Symplicity HTN-3臨床試驗(yàn)。結(jié)果顯示：RDN組和假手術(shù)組的血壓下降無顯著差異，試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)預(yù)期。這次，率先入局RDN行業(yè)并引爆整個(gè)賽道的美敦力，親手給這個(gè)賽道潑了一盆冷水。波士頓科學(xué)、雅培、強(qiáng)生等巨頭紛紛放棄這一產(chǎn)品線。
不過，美敦力仍在堅(jiān)持，醫(yī)學(xué)界也仍然十分看好RDN的前景。王捷教授此前曾表示：“歐美的基礎(chǔ)和臨床學(xué)術(shù)界始終對這一療法抱著相當(dāng)?shù)男判模驗(yàn)檫@一領(lǐng)域積累了太多的解剖學(xué)、組織學(xué)、生理學(xué)、病理生理學(xué)證據(jù)支持這一療法。”
美敦高級副總裁兼心血管業(yè)務(wù)總裁Jason Weidman也表示：“美敦力一直相信這種療法的潛力。即使其他企業(yè)離開RDN領(lǐng)域，美敦力也會基于對該療法的信心而堅(jiān)持推進(jìn)。”
因此，美敦力在2015年改進(jìn)原有產(chǎn)品，研發(fā)出第二代Symplicity Spyral消融導(dǎo)管，并啟動Spyral-Off Med和Spyral-On Med臨床試驗(yàn)。
2017年，美敦力在歐洲心臟病學(xué)會年會發(fā)布SPYRAL HTN-OFF MED 先鋒試驗(yàn)結(jié)果：術(shù)后3個(gè)月與假手術(shù)組相比，RDN組的24小時(shí)平均動態(tài)收縮壓和舒張壓分別下降5.0 mmHg和4.4 mmHg，診室收縮壓和舒張壓分別下降7.7 mmHg和4.9 mmHg，表明RDN組更為有效。（高血壓患者血壓下降10mmHg，腦血管意外將降低55%，心血管意外將降低33%。）
2018年，美敦力在歐洲心血管介入會議上公布SPYRAL HTN-ON MED研究結(jié)果：經(jīng)過6個(gè)月隨訪，RDN組24小時(shí)平均收縮壓和舒張壓分別下降9 mm Hg、6 mm Hg，對照組則是1.6 mm Hg、1.9 mm Hg，再次證明RDN組具有明顯效果。
基于RDN產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)及創(chuàng)新性，F(xiàn)DA認(rèn)定美敦力、ReCor Medical，Sonivies、魅麗緯葉四家公司的RDN產(chǎn)品為“突破性器械”。同時(shí)，已有多個(gè)專家共識認(rèn)可RDN的有效性，將其推薦用于治療高血壓。
2023年11月，美敦力的Symplicity Spyral在經(jīng)歷了融資困難、更換適應(yīng)癥、臨床試驗(yàn)失敗、新冠疫情影響臨床試驗(yàn)方案實(shí)施、The Circulatory System Devices Panel 否決等五重挫折，終于獲FDA批準(zhǔn)上市。而從2000年的臨床發(fā)現(xiàn)到2023年的獲批上市，Symplicity Spyral走過了23年。
第一個(gè)吃螃蟹的人是如何落后的？
第一個(gè)吃螃蟹的人是如何落后的？或許是因?yàn)榕赃呌袃蓚€(gè)人盯著他吃螃蟹，并且他們后續(xù)的行動力、行動路徑都在第一個(gè)吃螃蟹的人的基礎(chǔ)上做了優(yōu)化。美敦力在RDN領(lǐng)域，大概就是這樣被趕超的。
2010年，美敦力重金收購了RDN領(lǐng)域的絕對領(lǐng)先企業(yè)Ardian。與此同時(shí)，作為全球知名的跨國械企，美敦力的一舉一動都受到業(yè)內(nèi)人士的關(guān)注。他也因此帶動了RDN創(chuàng)新熱潮。隨著美敦力的Symplicity HTN-3臨床試驗(yàn)失敗，一大批創(chuàng)新企業(yè)研究其失敗原因，并根據(jù)原因優(yōu)化產(chǎn)品、改進(jìn)臨床試驗(yàn)方案。
例如，信邁醫(yī)療在美敦力的基礎(chǔ)上，創(chuàng)新研發(fā)出了全球唯一具有腎神經(jīng)標(biāo)測功能的RDN產(chǎn)品，該產(chǎn)品可選擇性去除腎交感神經(jīng)，保留腎副交感神經(jīng)和其它神經(jīng)組分。信邁醫(yī)療認(rèn)為標(biāo)測后的精準(zhǔn)消融能夠帶來更好的臨床效果，這在臨床試驗(yàn)中也得到了一定的驗(yàn)證。
百心安旗下安通醫(yī)療開發(fā)出了全球唯一一個(gè)可以經(jīng)橈動脈和股動脈進(jìn)行介入治療的RDN產(chǎn)品——Iberis腎動脈去交感神經(jīng)系統(tǒng)。
魅麗緯葉吸取了美敦力HTN-3的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，在設(shè)計(jì)理念、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)、試驗(yàn)設(shè)計(jì)、操作流程上做了多方面改進(jìn)和創(chuàng)新，研發(fā)出網(wǎng)籃狀結(jié)構(gòu)使導(dǎo)管順應(yīng)性更強(qiáng)、血管中貼壁性能更優(yōu)異，360度螺旋排布的六電極設(shè)計(jì)則使其實(shí)現(xiàn)更高效的消融治療。
ReCor、SoniVie、Verve、啟明醫(yī)療、漢通醫(yī)療等創(chuàng)新企業(yè)則選擇了全新的能量源，使用超聲能量，而非射頻能量。他們認(rèn)為：超聲能量有更深的穿透、更大的360°覆蓋面積和幾乎不損傷血管內(nèi)膜的臨床優(yōu)勢。
此外，康灃生物采用了冷凍消融，并研發(fā)出了全球首款治療高血壓的冷凍消融系統(tǒng)Cryofocus?？禐柹镎J(rèn)為：冷凍球囊消融腎交感神經(jīng)，具有神經(jīng)損傷完全、消融位置精確、血管內(nèi)皮損傷小、不易形成血栓等優(yōu)勢。據(jù)悉，該產(chǎn)品已于2022年12月被FDA認(rèn)定為突破性器械。
通過改進(jìn)產(chǎn)品，創(chuàng)新企業(yè)拉近了與美敦力Symplicity Spyral的距離。通過改進(jìn)臨床試驗(yàn)方案，則使ReCor成功實(shí)現(xiàn)彎道超車。
據(jù)了解，RDN臨床試驗(yàn)的第一個(gè)挑戰(zhàn)是抗高血壓藥物對RDN降壓作用的干擾。具體來說，在長達(dá)6個(gè)月臨床試驗(yàn)隨訪期間要求患者在血壓入組時(shí)＞150mmHg的情況下，不調(diào)整用藥，這與患者利益相悖且不合倫理。調(diào)整藥物，則會無法觀察RDN對血壓的凈效應(yīng)。
美敦力設(shè)置的SPYRAL HTN-ON MED臨床試驗(yàn)方案是：術(shù)后6個(gè)月的血壓為主要臨床重點(diǎn)。結(jié)果顯示，在試驗(yàn)中，大量患者變更了高血壓藥物，不但違背了試驗(yàn)方案，也使其On-Med試驗(yàn)6個(gè)月結(jié)果未達(dá)預(yù)計(jì)的臨床終點(diǎn)。
ReCor則將6個(gè)月的時(shí)間改為2個(gè)月，因?yàn)樵?個(gè)月內(nèi)控制患者不變換抗高血壓藥物是可行的。ReCor的優(yōu)異臨床數(shù)據(jù)也證明了這一方案的正確性、合理性。
第二個(gè)挑戰(zhàn)是臨床試驗(yàn)中對血壓的測量。美敦力以24小時(shí)動態(tài)收縮壓為主要臨床終點(diǎn)。但是，在6個(gè)月時(shí)，其有大量的24小時(shí)動態(tài)血壓數(shù)據(jù)采集缺失，從而被反復(fù)質(zhì)詢。
ReCor的設(shè)計(jì)則更為巧妙，其預(yù)先設(shè)計(jì)以動態(tài)血壓中的日間收縮壓為主要臨床終點(diǎn)，并在三項(xiàng)臨床試驗(yàn)中都達(dá)到了預(yù)設(shè)終點(diǎn)。因此，盡管ReCor的臨床試驗(yàn)規(guī)模較小，但臨床試驗(yàn)結(jié)果足以證明其Paradise uRDN系統(tǒng)可以安全、有效地降低患者的血壓。
這使得FDA的The Circulatory System Devices Panel在評審聽證會中更認(rèn)可Paradise uRDN系統(tǒng)，也使得FDA更迅速的批準(zhǔn)了Paradise uRDN系統(tǒng)，使其成為美國首款RDN產(chǎn)品。美敦力的Symplicity Spyral則成了美國第二款RDN產(chǎn)品。
值得一提的是，The Circulatory System Devices Panel對美敦力的質(zhì)詢及否決，不是射頻消融系統(tǒng)的失敗，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Paradise uRDN系統(tǒng)成為美國首款RDN產(chǎn)品也不意味著超聲消融系統(tǒng)的勝利。這很大程度上只是臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的差異。因?yàn)樵赗eCor和美敦力的臨床試驗(yàn)中，高血壓患者對RDN治療的應(yīng)答率非常相似。
ReCor和美敦力的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)對比
關(guān)于技術(shù)路徑，目前還需要更多真實(shí)世界數(shù)據(jù)才能做出判斷。不過，可以看到的是：現(xiàn)階段，市場上關(guān)于射頻消融的相關(guān)研究較多，技術(shù)較為成熟，超聲消融則還需更多的研究。另外，不同技術(shù)路徑也存在著不同的技術(shù)壁壘。其中，射頻消融路徑中，核心難點(diǎn)是射頻消融儀的生產(chǎn)和能量源的控制。超聲消融路徑中，核心難點(diǎn)是產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和復(fù)雜的工藝。
多款RDN產(chǎn)品即將獲批，行業(yè)格局如何演變？
除了Recor與美敦力，全球RDN領(lǐng)域的其他企業(yè)也各有進(jìn)展。
其中，魅麗緯葉、信邁醫(yī)療、安通醫(yī)療先后公布了各自RDN產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)，結(jié)果均達(dá)到預(yù)期。例如，魅麗緯葉公布的Netrod臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：術(shù)后兩個(gè)月，治療組的診室血壓下降25mmHg，對照組下降6mmHg，兩組間有顯著差異。
信邁醫(yī)療公布腎神經(jīng)標(biāo)測/選擇性消融系統(tǒng)的注冊臨床試驗(yàn)六個(gè)月完整試驗(yàn)結(jié)果顯示：經(jīng)過msRDN治療的患者在高血壓用藥顯著低于對照組的情況下，95%的患者血壓控制達(dá)標(biāo)（診室收縮壓＜140mmHg）。
不僅在臨床上取得進(jìn)展，國內(nèi)企業(yè)在其他方面也有所突破。例如，漢通醫(yī)療于6月初完成數(shù)千萬元融資，用于推進(jìn)核心產(chǎn)品。此外，漢通醫(yī)療的uRDN產(chǎn)品已遞交注冊檢驗(yàn)，由國內(nèi)頂尖專家牽頭的臨床試驗(yàn)即將開啟。
海外方面，Verve Medical在2023年7月宣布獲得FDA批準(zhǔn)，啟動RDN關(guān)鍵IDE試驗(yàn)，用于治療頑固性高血壓以降低血壓。
SoniVie在2022年6月宣布FDA為其“REDUCED1”試點(diǎn)研究授予了IDE批準(zhǔn)。REDUCED1研究將基于用前代TIVUS進(jìn)行的兩項(xiàng)腎去神經(jīng)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步擴(kuò)展公司的臨床經(jīng)驗(yàn)。值得一提的是，SoniVie除了將超聲神經(jīng)消融用于治療難治性高血壓，還推出了一款用于治療肺動脈高壓的超聲消融產(chǎn)品。
在國內(nèi)，有一家創(chuàng)新企業(yè)帕母醫(yī)療原創(chuàng)研發(fā)出了肺動脈高壓新療法：基于經(jīng)皮肺動脈去神經(jīng)術(shù)（PADN）的器械產(chǎn)品，利用射頻消融術(shù)阻斷肺血管內(nèi)膜交感神經(jīng)，從而降低肺動脈壓力，延緩疾病進(jìn)展。
據(jù)悉，帕母醫(yī)療已于2023年3月發(fā)布PADN-5研究隨訪結(jié)果：PADN于3年隨訪期間展現(xiàn)出極佳長期獲益，且始終顯著優(yōu)于對照組。對比西地那非聯(lián)合心衰標(biāo)準(zhǔn)藥物治療，PADN聯(lián)合心衰標(biāo)準(zhǔn)藥物治療可以顯著降低臨床惡化發(fā)生率。
另外，憑借PADN射頻消融導(dǎo)管，帕母醫(yī)療在短短16天內(nèi)就快速獲得FDA突破性器械資質(zhì)，屬于該領(lǐng)域國內(nèi)首家獲此資質(zhì)的企業(yè)。
總的來看，RDN領(lǐng)域多個(gè)產(chǎn)品即將獲批，而臨床專家的推廣、指南與共識的納入、易操作的術(shù)式，都將推動RDN產(chǎn)品迅速切入市場。不過，我們預(yù)計(jì)行業(yè)不會一開始就陷入白熱化，畢竟花費(fèi)了巨量資金，各企業(yè)都想在集采前先回回本。
參考文獻(xiàn)
嚴(yán)道醫(yī)聲網(wǎng)《王捷：溯本清源，RDN技術(shù)的前世今生》
MedTF《RDN：超聲消融領(lǐng)跑，誰有望成為中國Recor？》
動脈網(wǎng)《FDA連批三個(gè)突破性設(shè)備，美敦力折戟的高血壓治療起死回生？》
動脈網(wǎng)《千億市場美敦力再遇挑戰(zhàn)，背后落敗原因折射兩大產(chǎn)業(yè)難題》