文|醫(yī)曜 青櫟
1980年，美國梅奧診所的醫(yī)生Jergen Ludwig觀察到一些病人沒有過度飲酒的歷史，卻出現(xiàn)了明顯的肝臟病變特征，后來這種新疾病被命名為NASH（非酒精性脂肪肝炎）。
然而，在NASH被發(fā)現(xiàn)后的四十余年中，卻始終沒有找到特效藥，所有針對NASH的藥物研發(fā)幾乎都以失敗告終。直到近日，美國biotech公司Madrigal研發(fā)的新藥Resmetirom（R藥）獲得美國FDA優(yōu)先審評資格，這才讓資本市場看到了NASH藥物的曙光。
自去年年底R藥關(guān)于NASH的臨床Ⅲ期試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)后，Madrigal股價就開啟暴漲模式，盡管今年股價有所回落，但也依然較披露臨床數(shù)據(jù)前上漲了141%。
圖：Madrigal股價走勢，來源：雪球
強(qiáng)大的財富效應(yīng)下，NASH重新成為各大藥企關(guān)注的焦點(diǎn)。R藥之外，實(shí)則國內(nèi)外多款不同靶點(diǎn)的NASH新藥臨床數(shù)據(jù)紛紛驚艷亮相，NASH已從創(chuàng)新藥“墳場”迅速逆襲成為熱門研發(fā)領(lǐng)域。
一場關(guān)于NASH新藥的爭奪戰(zhàn)，已經(jīng)悄然打響。
01、人類尚未攻克的“堡壘”
在確診NASH之前，患者會先經(jīng)歷非酒精性脂肪性肝病（NAFLD，普遍意義上的中輕度脂肪肝）階段。NAFLD為當(dāng)前世界上最流行的肝臟疾病，是由超過肝臟重量5%的脂肪堆積引起的肝臟變性，全球發(fā)病率高達(dá)25%左右。
雖然大多數(shù)NAFLD患者輕微無癥狀，但約有20%會發(fā)展成NASH，并逐漸引起肝纖維化，最終發(fā)展為肝硬化、肝衰竭乃至死亡。
根據(jù)弗若斯特沙利文報告，全球NASH患病人數(shù)從2016年的3.1億人上升到2020年的3.5億，并預(yù)計到2030年將達(dá)到4.9億人；其中，2020年中國NASH患病人數(shù)達(dá)到3870萬人，預(yù)計到2030年將加速增長至5550萬人。
圖：全球NASH流行病學(xué)分析，來源：弗若斯特沙利文
極高的發(fā)病率，龐大的患者基數(shù)，促使NASH有望成為肥胖后的又一重磅適應(yīng)癥?！盁o藥可用”的局面也誘惑大批藥企前赴后繼投入到NASH新藥的研發(fā)中。然而，殘酷的現(xiàn)實(shí)是，過去四十余年，上百款新藥研發(fā)紛紛折戟，NASH成了人類始終無法攻克的堡壘。
回溯這段歷史，第一個有望打破NASH治療空白的是吉利德，但其針對NASH的兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)卻在2019年4月宣告失敗。此后，諾華、輝瑞、默沙東等醫(yī)藥巨頭也因臨床數(shù)據(jù)不理想，紛紛砍掉在研的NASH管線或宣告終止臨床研究。
今年5月，備受期待的NASH候選藥奧貝膽酸（obeticholic acid）上市申請被FDA拒絕，再次給NASH藥物研發(fā)再澆了一盆冷水。
技術(shù)層面分析，NASH新藥研發(fā)舉步維艱的原因是多方面的。
首先，最主要的原因是科學(xué)界尚未摸清NASH的致病機(jī)理。NASH的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，與脂肪酸累積、胰島素抵抗、免疫信號異常、炎癥細(xì)胞等都有關(guān)系，單一的作用機(jī)制難以同時改善所有指標(biāo)，最關(guān)鍵的致病途徑仍舊充滿爭議。
其次，現(xiàn)有的NASH動物模型不能完全模擬人類NASH病例特征，包括遺傳因素、飲食方式、代謝以及肝臟病理特征等，臨床前的動物數(shù)據(jù)難以轉(zhuǎn)化為臨床結(jié)果，讓不少NASH管線到臨床后期階段才發(fā)現(xiàn)存在藥效不及預(yù)期或副作用明顯的情況。
最后，NASH作為慢性病，所需臨床時間較長，且評估終點(diǎn)復(fù)雜，除了肝臟穿刺尚無有效的非侵入替代性診斷指標(biāo)。2020年，印度批準(zhǔn)的Saroglitazar藥物就因臨床試驗(yàn)終點(diǎn)的設(shè)置存在爭議，并未被主流機(jī)構(gòu)認(rèn)可。
盡管NASH藥物研發(fā)之路充滿荊棘，但與血壓、血脂、血糖等慢性病領(lǐng)域類似，患者群體龐大，市場前景非常廣闊。據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測，如果未來NASH藥物新產(chǎn)品得以獲批，那么2025年全球NASH藥物市場將達(dá)到107億美元，并于2030年達(dá)到322億美元，期間復(fù)合年化增長率高達(dá)41.8%和24.6%。
NASH藥物強(qiáng)大的市場潛力，足以吸引無數(shù)藥企投入大量人力、資金、時間去進(jìn)行研發(fā)。
02、技術(shù)路線尚未清晰
由于致病機(jī)理尚未摸清，因此NASH新藥的技術(shù)路線也存在諸多爭議，現(xiàn)階段可謂百花齊放。目前，全球范圍內(nèi)針對NASH的新藥研發(fā)，大致可歸結(jié)為調(diào)節(jié)代謝、抗炎和抑制纖維化三個大方向，涵蓋20多個靶點(diǎn)、超百種藥物進(jìn)入臨床研究。
具體而言，目前研究表明，F(xiàn)XR、FGF21、GLP-1R、PPAR、ASK1、THR-β等靶點(diǎn)在體內(nèi)的失衡與NASH緊密相關(guān)，但是哪個靶點(diǎn)才是真正開啟NASH治療的“鑰匙”仍充滿爭議。
（1）THR-β靶點(diǎn)
在人體生長過程中，甲狀腺激素(THs)起到十分關(guān)鍵的作用，直接參與生長發(fā)育、新陳代謝等過程。THs想要發(fā)揮作用，往往需要甲狀腺激素受體(THR)介導(dǎo)，共分為THR-α和THR-β兩種亞型，而THR-β亞型則主要負(fù)責(zé)介導(dǎo)肝臟。
THR-β在肝臟中，能夠調(diào)節(jié)脂代謝，降低低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯和致動脈粥樣硬化性脂蛋白，還可以通過促進(jìn)脂肪酸的分解和刺激線粒體的生物發(fā)生來減少脂肪毒性并改善肝功能，進(jìn)而減少肝臟脂肪。
圖：THR-β激動劑作用機(jī)制，來源：凱萊英藥聞
Madrigal的NASH新藥R藥就是一款THR-β激動劑，已于2022年12月19日宣布在III期臨床中達(dá)到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，并于近日獲得FDA優(yōu)先審評資格，是目前最接近于獲批的NASH藥物，也有望成為首款獲批藥物。
除R藥外，目前行業(yè)內(nèi)在研的THR-β激動劑多達(dá)40款，其中有1款進(jìn)入III期臨床，6款進(jìn)入II期臨床，8款進(jìn)入I期臨床。產(chǎn)業(yè)內(nèi)如此多的布局也預(yù)示著，THR-β激動劑為最主流的NASH藥物技術(shù)路線。
（2）FXR靶點(diǎn)
法尼醇X受體(FXR) 可調(diào)控多個涉及脂質(zhì)代謝、炎癥和纖維化的基因表達(dá)，是膽酸、炎癥反應(yīng)、纖維化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。
在R藥之前最受期待的NASH藥物是Intercept研發(fā)的一款FXR特異性激動劑奧貝膽酸，其通過激活肝臟和小腸中的FXR來減少膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化以及降低回腸對膽汁酸的攝取，從而調(diào)節(jié)膽汁酸代謝和炎癥反應(yīng)?？墒怯捎跐撛诘膰?yán)重副作用問題，奧貝膽酸最終被FDA拒絕。
FXR激動劑是市場重視的另一類NASH藥物，目前仍有包括諾華Tropifexor、吉利德Cilofexor等管線在研。
（3）FGF21靶點(diǎn)
成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）是一種主要由肝細(xì)胞分泌的蛋白，可以作用于不同的FGFR受體，介導(dǎo)對脂肪組織代謝的直接自分泌作用，減少肝臟脂肪和炎癥，逆轉(zhuǎn)纖維化。
美國Akero公司的長效Fc-FGF21融合蛋白Efruxifermin是這一路線中進(jìn)度最快的管線，IIb期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，接受Efruxifermin治療后，肝臟脂肪顯著減少，纖維化獲得逆轉(zhuǎn)。FDA已授予Efruxifermin快速通道資格。
（4）GLP-1靶點(diǎn)
GLP-1激動劑已在糖尿病和減肥領(lǐng)域大放異彩，隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)GLP-1與肝臟細(xì)胞受體結(jié)合后能降低肝臟脂肪變性、肝細(xì)胞損傷和葡萄糖輸出，在NASH中能降低肝細(xì)胞炎性反應(yīng)和纖維化。
目前，諾和諾德的司美格魯肽在NASH適應(yīng)癥上進(jìn)展已達(dá)臨床Ⅲ期階段，禮來的替爾泊肽、默沙東的Efinopegdutide緊隨其后。
（5）聯(lián)合療法
NASH的致病因素很多，再加上遲遲沒有單藥推出，因此業(yè)界逐漸將研發(fā)的方向調(diào)整至多種藥物的聯(lián)合療法。聯(lián)合療法通過多種藥物互補(bǔ)或協(xié)同作用提高療效，并通過降低單個化合物的劑量提高耐受性。
例如司美格魯肽聯(lián)合FXR激動劑Cilofexor，與司美格魯肽單藥相比，聯(lián)合治療均出現(xiàn)更明顯的肝部脂肪變性改善，但也仍需更多的后續(xù)補(bǔ)充試驗(yàn)。
除以上提到的靶點(diǎn)外，NASH療法仍有很多新靶點(diǎn)，如代謝靶點(diǎn)SREBP、GRP40和CB1，抗炎靶點(diǎn)CD3、CCL24，以及纖維化靶點(diǎn)αvβ3、MMP等。
在這場NASH藥物研發(fā)競速賽中，誰能第一個獲批，無疑就會瞬間擁有龐大的藍(lán)海市場，因此這也成為各大藥企密切關(guān)注的領(lǐng)域。不過，大量的失敗的管線也意味著，這豐厚的回報是沒有那么容易獲取的，其背后需要付出長周期的實(shí)驗(yàn)和大量的金錢。
基于NASH靶點(diǎn)機(jī)制的不確定性，藥企們?nèi)孕璐罅康脑囼?yàn)與數(shù)據(jù)去說服FDA，存在極大的不確定性，不排除后續(xù)有新技術(shù)路線彎道超車的可能。
03、國內(nèi)企業(yè)緊密布局
巨大的市場誘惑下，國內(nèi)企業(yè)也爭相布局NASH新藥。目前進(jìn)入臨床階段的管線超過20款，包括歌禮制藥、正大天晴、眾生藥業(yè)、軒竹生物、雅創(chuàng)醫(yī)藥、拓臻生物等。
（1）歌禮制藥
歌禮制藥是國內(nèi)較早布局NASH領(lǐng)域的企業(yè)之一，目前擁有3款口服小分子在研產(chǎn)品，包括ASC40、ASC41及ASC42。
其中ASC40和ASC41已處于臨床II期，靶點(diǎn)分別為FASN和THR-β，是潛在的“FIC”及“BIC”產(chǎn)品；ASC42是一款FXR激動劑，用于NASH和慢性乙型肝炎（CHB）治療，其于2020年12月被FDA授予治療NASH快速通道資格。
從多靶點(diǎn)布局看，歌禮制藥十分看重NASH的前景，是目前這一賽道國內(nèi)布局最深的公司之一。
（2）正大天晴
正大天晴于2022年9月以3.07億美元從Inventiva引進(jìn)PPAR激動劑Lanifibranor，也使得其成為國內(nèi)第一個進(jìn)入臨床Ⅲ期的NASH口服藥物。
與其他PPAR激動劑不同，Lanifibranor是全球唯一針對三種亞型的泛PPAR 激動劑，II期數(shù)據(jù)明顯優(yōu)于奧貝膽酸及Resmetirom，具備成為“BIC”的潛力。
（3）眾生藥業(yè)
眾生藥業(yè)雖然布局了5款治療NASH的小分子創(chuàng)新藥，不過大多在臨床前期。其中，ZSP-1601是一款泛磷酸二酯酶（PDE）抑制劑，為全新作用機(jī)制，其Ib/IIa期臨床研究已到達(dá)主要研究終點(diǎn)。
（4）拓臻生物
拓臻生物則布局了FXR激動劑TERN-101、THR-β激動劑TERN-501、VAP-1抑制劑TERN-201。其中，臨床進(jìn)展較快的是TERN-101，在拓臻生物招股書中，與其他FXR激動劑藥物的指標(biāo)對比，TERN-101具有相對最小的不良反應(yīng)表現(xiàn)。
（5）福瑞股份
福瑞股份的法國子公司Echosens在無創(chuàng)慢性肝病診斷領(lǐng)域具備一定技術(shù)積累，其核心產(chǎn)品Fibroscan可用于檢測和診斷高危人群的非酒精性脂肪肝。
除此以外，雅創(chuàng)醫(yī)藥的HPG-1860、軒竹生物的XZP-5610、東陽光藥的HEC-88473、豪森藥業(yè)的HS-10356等都處于臨床早期。
與國外NASH治療即將迎來收獲期相比，國內(nèi)的NASH藥物研發(fā)才剛剛起步不久。最快的項(xiàng)目還只處于臨床II期，且大多數(shù)管線都屬于Fast Follow，雖然也有一些原創(chuàng)性較強(qiáng)的靶點(diǎn)和新藥，但都處于臨床早期，有效性和安全性還充滿了不確定性。
不過，對于國內(nèi)的Biotech而言，由于存在著巨大的未滿足臨床需求，NASH藥物絕對是值得下注的領(lǐng)域，新機(jī)制新靶點(diǎn)雖然充滿風(fēng)險，但也是“彎道超車”的機(jī)會，一旦成功躍過龍門，或許就收獲一個數(shù)十億美元的大爆品，甚至一夜之間價值重估。