文|氨基觀察
11月16日，注定是生物技術(shù)發(fā)展的一個新的里程碑。
當(dāng)日，英國正式批準(zhǔn)福泰制藥與CRISPR Therapeutics共同研發(fā)的基因編輯藥物Casgevy上市申請。由此，Casgevy成為全球第一個上市的CRISPR基因編輯療法。
這意味著，經(jīng)過了十多年的漫長遠(yuǎn)征，CRISPR基因編輯療法終于等到了曙光，醫(yī)學(xué)屆也將有能力，通過CRISPR技術(shù)進(jìn)一步打開基因編輯世界的大門，從而治療更多遺傳病。
“基因組編輯很特別，它可能會重新定義未來30-40年的醫(yī)學(xué)范式。Casgevy的批準(zhǔn)代表了它的開始。”CRISPR Therapeutics的首席執(zhí)行官Samarth Kulkarni博士對此說道。
一夜之間，基因組編輯療法的競爭來到了新起點(diǎn)。
/ 01 / “基因魔剪”新時代
基因編輯領(lǐng)域的發(fā)展，依賴于“編輯工具”。
畢竟，基因編輯的核心，是對生物體基因組特定目標(biāo)基因，進(jìn)行修飾、改造。因此，對于科學(xué)家們來說，一個襯手的“編輯工具”至關(guān)緊要。
而CRISPR基因編輯，正是這樣一款技術(shù)工具。
CRISPR-Cas系統(tǒng)原本是原核生物的一種天然免疫系統(tǒng)。某些細(xì)菌在遭到病毒入侵后，會將病毒的一小段基因，存儲到一個稱為“CRISPR”的存儲空間。
當(dāng)該細(xì)菌再次遇到相同的病毒入侵時，它能靠“記憶”識別病毒，并派出“工兵” Cas蛋白（有多種蛋白，Cas9即為代號9的蛋白），根據(jù)記錄的基因片段，在相應(yīng)位置剪斷病毒DNA，從而殲滅病毒。
CRISPR-Cas系統(tǒng)的誕生，讓基因編輯從直板機(jī)步入智能機(jī)時代。相比此前的ZFN、TALENs基因編輯技術(shù)，CRISPR-Cas系統(tǒng)有三大顯著優(yōu)點(diǎn)：操作簡單、精準(zhǔn)度高、花費(fèi)便宜。
手起刀落、快準(zhǔn)狠，CRISPR-Cas9有著“基因魔剪”之稱。知乎上，便有博士生打趣道，以前用TALENs技術(shù)KO斑馬魚，靶點(diǎn)不好選，效率也一般，要6-7年才能畢業(yè)；自從有了基因魔剪，一打一個準(zhǔn)，5-6年就能畢業(yè)了。
更權(quán)威的認(rèn)可，則是2020年諾貝爾化學(xué)獎，頒給了為CRISPR技術(shù)作出貢獻(xiàn)的科學(xué)家。
過去十年，該技術(shù)已在全球無數(shù)生物實(shí)驗(yàn)室落地開花，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著極高的潛力。
全世界有超過7000種罕見病，病患人數(shù)超過3億人，其中80%是單基因突變造成的。而目前95%的罕見病仍沒有有效的治療藥物。
利用基因編輯技術(shù)，對發(fā)生突變的單個堿基進(jìn)行剪斷、加入或替換等修正操作，就極有可能挽救罕見病人的生命，還他們健康。
理論上，任何突變的基因都可以通過CRISPR-Cas系統(tǒng)糾正。如今，Casgevy的上市，正式意味著這一時代的開啟。
/ 02 / Casgevy的魔力
盡管仍缺乏完整和全面的臨床數(shù)據(jù)，但某種程度上，Casgevy已經(jīng)證明了其潛力。
Casgevy的核心機(jī)制，是借助CRISPR基因編輯手段，改造患者自身的造血干細(xì)胞，讓細(xì)胞能產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白。
通常來說，胎兒血紅蛋白只會在胎兒發(fā)育過程中產(chǎn)生，出生后它的表達(dá)通路會被關(guān)閉。但某些特殊案例顯示，當(dāng)BCL11A基因突變時，一些成年人也能生成胎兒血紅蛋白。
Casgevy做的就是模擬這種突變，讓患者造血干細(xì)胞的BCL11A進(jìn)行切割，松開胎兒血紅蛋白的剎車。這也使得，Casgevy具有治療鐮狀細(xì)胞病、輸血依賴性β地中海貧血的潛力。
在鐮狀細(xì)胞病的臨床試驗(yàn)中，目前有45名患者接受了Casgevy治療。其中29名提供足夠成熟的患者數(shù)據(jù)顯示，28例在治療后至少12個月內(nèi)，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛跡象。
而在輸血依賴性地中海貧血β的臨床試驗(yàn)中，目前有54名患者接受了Casgevy治療?；?2名成熟患者的數(shù)據(jù)顯示，39例在治療后至少12個月內(nèi)不需要輸注紅細(xì)胞，另外3名患者對紅細(xì)胞輸注的需求減少了70%以上。
從短期安全性方面來看，副作用通常與自體干細(xì)胞移植一致。這些數(shù)據(jù)無疑表明，不管是針對鐮狀細(xì)胞病還是輸血依賴性地中海貧血，Casgevy都具有一定的競爭力。
/ 03 / 完成的與未完成的
Casgevy的上市，對于CRISPR編輯技術(shù)來說，還只是新時代探索的開始。
對于Casgevy本身來說，治療的繁瑣復(fù)雜與成本高昂的痛點(diǎn)，將是考驗(yàn)其商業(yè)化前景的因素。
治療方式層面，Casgevy首先需要通過從患者的骨髓中取出干細(xì)胞，并在實(shí)驗(yàn)室中編輯細(xì)胞然后進(jìn)行回輸。在回輸之前，還要消除掉骨髓中原本的天然造血干細(xì)胞，以減少后續(xù)異常血紅蛋白的表達(dá)，并為新造血干細(xì)胞的生長留出空間。
在回輸之后，患者可能需要在醫(yī)院觀察至少一個月，以避免潛在的感染等問題。
與此同時，Casgevy的定價也很關(guān)鍵。根據(jù)非營利組織臨床和經(jīng)濟(jì)評論研究所的一份報告，如果該療法獲得批準(zhǔn)，預(yù)計價格將極其昂貴，每位患者的費(fèi)用可能高達(dá)200萬美元。如此高昂的治療費(fèi)用，很可能將絕大部分的患者阻擋在外。
繁瑣的步驟、高昂的成本，是Casgevy需要面對的挑戰(zhàn)。而CRISPR編輯技術(shù)的前進(jìn)方向，則取決于長期安全性問題，以及是否能夠從體外編輯轉(zhuǎn)化為體內(nèi)編輯等。
其中，最為關(guān)鍵的必然是長期安全性問題。自2012年CRISPR基因編輯技術(shù)誕生以來，脫靶變成為其發(fā)展制約的主要因素之一。如果CRISPR基因編輯技術(shù)對預(yù)期靶標(biāo)以外的其他DNA片段進(jìn)行了切割，可能會破壞非靶向基因的功能或調(diào)節(jié)，引發(fā)嚴(yán)重后果。
為了確定Casgevy脫靶的分析是否可靠，F(xiàn)DA不久前還召集了智囊團(tuán)開會表決。雖然在會議上，專家小組對該藥物的安全性表示肯定，但仍需要藥企后續(xù)更長周期的臨床數(shù)據(jù)來證明。
CRISPR基因編輯技術(shù)還很年輕，未來還有很長的路要走。但毋庸置疑的是，Casgevy的上市將成為基因編輯療法的歷史性時刻，一個新的時代已經(jīng)拉開序幕。
國內(nèi)藥企也不會缺席。當(dāng)前，包括博雅基因、和度生物、天澤云泰、微光基因等均參與這一新時代的角逐。或許，不遠(yuǎn)的將來，國內(nèi)藥企也會帶來好消息。