文|動脈網(wǎng)
在今年GLP-1產(chǎn)品頻頻刷新數(shù)據(jù)的情況下，國內(nèi)市場對藥王和重磅炸彈有了新的期待：隨著藥物研究的發(fā)展，以及生活水平和疾病認(rèn)知水平提升，腫瘤領(lǐng)域之外有了更多藍(lán)海。
不少目光轉(zhuǎn)向了自免領(lǐng)域。全球范圍內(nèi)，自身免疫疾病是第二大疾病市場，但是自免創(chuàng)新藥始終未能在中國打開局面。2022年全球自身免疫疾病藥物市場規(guī)模約1317億美元，而中國自身免疫疾病藥物市場規(guī)模約36億美元，不及司庫奇尤單抗一個(gè)產(chǎn)品全球一年的銷售額。
藥王修美樂2010年就已進(jìn)入中國，但直到修美樂臨近專利期黃昏，這款產(chǎn)品在國內(nèi)銷量才剛剛來到10億人民幣的關(guān)口。修美樂在中國的歷程，是國內(nèi)自免領(lǐng)域發(fā)展歷程的一個(gè)縮影：很長一段時(shí)間內(nèi)自免藥物臨床滲透率都很低，能承擔(dān)高昂用藥費(fèi)用的患者稀少，進(jìn)入醫(yī)保后，修美樂又被本土企業(yè)以價(jià)格更優(yōu)的國產(chǎn)替代藥擠壓了空間。自免創(chuàng)新藥從無到有，從進(jìn)口到國產(chǎn)，從昂貴到價(jià)格適中，這一歷程正在快速發(fā)生。
自免創(chuàng)新藥的臨床療效是不可否認(rèn)的，且發(fā)病患者多為青壯年、女性患者占比高，用藥周期長，未被滿足的需求巨大。根據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，到2030年中國自免藥物市場規(guī)模約為230億美元。但結(jié)合自免創(chuàng)新藥供給、市場教育和藥物可及性來看，國內(nèi)自免領(lǐng)域成長為第二大疾病市場仍需要耐心等待，更不能將全球自免藥物的銷售情況照搬到中國。
來源：弗若斯特沙利文報(bào)告
千億市場是否真實(shí)？
自免領(lǐng)域出藥王，從全球市場來看，2022年全球藥品銷售額TOP100中共有22個(gè)自免類藥物，合計(jì)實(shí)現(xiàn)974億美元銷售額，平均每個(gè)藥物實(shí)現(xiàn)44億美元銷售額。
但從地區(qū)銷售構(gòu)成來看，美國市場才是締造藥王的關(guān)鍵。以2022年銷售額計(jì)，全球銷量最高的7款自免藥物中，美國市場營收占比均超過50%，其中修美樂（阿達(dá)木單抗）、度普利尤單抗和瑞莎珠單抗的美國市場營收貢獻(xiàn)更是超過75%。
2022年全球TOP 7自免藥物銷售情況，單位：億美元
美國的銷售數(shù)據(jù)是建立在美國的自免患者數(shù)量上的。根據(jù)美國國家環(huán)境健康科學(xué)研究所2022年更新的數(shù)據(jù)，自身免疫性疾病影響了美國超過2400萬人。而根據(jù)美國自身免疫相關(guān)疾病協(xié)會（AARDA）估計(jì)，全美的自免患者數(shù)量高達(dá)5000萬。也就是說，有10%-20%的美國人患有自免疾病。
美國的自免診斷市場也是全球之首，據(jù)Kalaroma Information在2016年的報(bào)告，北美市場占據(jù)全球自免診斷市場的42%，歐洲市場約為全球市場的37%，而中國市場僅占全球市場的3%。
國內(nèi)自免診斷市場至今仍在起步期，根據(jù)過敏和自免體外診斷公司浩歐博的招股書，國內(nèi)自免診斷市場規(guī)模在2018年時(shí)僅為11億元。行業(yè)人士稱，按體檢人群5%的自身抗體陽性率進(jìn)行保守估算，中國自身免疫疾病診斷市場總量應(yīng)在70億元左右。
再向下探究原因，是國內(nèi)普遍還不關(guān)注自免疾病，尤其是基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)。由于自免患者癥狀往往不危重，可能導(dǎo)致醫(yī)療工作者不重視，患者也有充分的時(shí)間去上級醫(yī)院就診，多數(shù)二級及以下醫(yī)院尚不具備診斷自身免疫性疾病的能力。同時(shí)低診斷水平導(dǎo)致了自身免疫性疾病的低確診率，自免患者往往被分流至腎內(nèi)科、肝病科、血液內(nèi)科、內(nèi)分泌科等進(jìn)行診療，致使中國還存在龐大的潛在患者群體。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)顯示，中國自免疾病患者數(shù)量約5000萬人，但如果把“自免疾病”替換為“風(fēng)濕病”，國內(nèi)市場空間的廣闊就更加顯而易見。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、過敏性哮喘等常見疾病均被包含至風(fēng)濕免疫科。
2019年，衛(wèi)健委發(fā)文要求和鼓勵(lì)醫(yī)院建設(shè)風(fēng)濕免疫科，全國的三級醫(yī)院必須建風(fēng)濕科室且配備10張床位，同時(shí)醫(yī)院應(yīng)具有獨(dú)立的檢驗(yàn)科支持風(fēng)濕免疫疾病的常規(guī)檢查。
風(fēng)濕科雖然是國內(nèi)自免的重點(diǎn)科室，但據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科專家胡朝軍，2021年全國2427家三級醫(yī)院大概只有770多家有獨(dú)立的風(fēng)濕科，意味著還有1657家三級醫(yī)院必須設(shè)立獨(dú)立的風(fēng)濕免疫科。
參考國內(nèi)腫瘤醫(yī)院的發(fā)展歷程，在2000年-2009年的快速發(fā)展階段，腫瘤醫(yī)院數(shù)量迅速發(fā)展并很快突破了100家，腫瘤醫(yī)療服務(wù)市場規(guī)模隨之提升。
不論是橫向?qū)Ρ瘸墒焓袌?，還是縱向回望腫瘤領(lǐng)域，自免領(lǐng)域發(fā)展都有廣闊前景，藥物市場也的確有千億潛力，但我國整體基礎(chǔ)薄弱，放量仍會較為緩慢。
藥物供給，本土企業(yè)可否跟上？
某種意義上，自免藥物與耗材器械的發(fā)展趨勢可以說非常相似。從需求缺口滿足看，在提高滲透率方面壓力非常明確：根據(jù)《中國銀屑病疾病負(fù)擔(dān)和患者生存質(zhì)量調(diào)研項(xiàng)目研究報(bào)告》和《中國特應(yīng)性皮炎患者生存狀況調(diào)研報(bào)告》，國內(nèi)近62%以上的患者對銀屑病治療結(jié)果不滿意，超過75%的醫(yī)生對特應(yīng)性皮炎現(xiàn)有治療方案不滿意；從供給側(cè)，自免藥物仍是優(yōu)質(zhì)的創(chuàng)新切入領(lǐng)域：國內(nèi)非甾體抗炎藥（NSAIDs）、傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）、糖皮質(zhì)激素等傳統(tǒng)療法仍是主流，已上市自免生物藥基本來自MNC。
自免疾病機(jī)制復(fù)雜，新靶點(diǎn)藥物的藥效和毒副作用評估難度大、研發(fā)存在壁壘，治療方法與商業(yè)化模式和腫瘤有巨大差異。根據(jù)研發(fā)客統(tǒng)計(jì)，國內(nèi)眾多入局自免產(chǎn)品研發(fā)的企業(yè)中，深耕者仍是少數(shù)。A股和H股上市近80家新藥研發(fā)“活躍分子”，有43家企業(yè)入局自免賽道，但28家（65%）自免管線產(chǎn)品在2個(gè)以下，僅5家（12%）公司在研產(chǎn)品超過3個(gè)。
不過，本土部分藥企在特應(yīng)性皮炎、銀屑病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病領(lǐng)域，已取得了初步的研發(fā)成效。就銀屑病領(lǐng)域而言，有多款藥物走到上市申請獲3期臨床階段，研發(fā)進(jìn)度靠前的藥企包括恒瑞醫(yī)藥、康方生物、荃信生物、三生國健等。
國內(nèi)部分銀屑病管線
國內(nèi)自免領(lǐng)域起步較晚，因此還處在一個(gè)可以摘低垂果實(shí)的時(shí)候。不少自免的靶點(diǎn)和PD-1一樣是廣譜的。PD-1雖然早已是內(nèi)卷代名詞，但是當(dāng)時(shí)在PD-1競爭中能名列前三、前四的廠家，都已憑借著它蛻變成Biopharma。IL-17、IL-5、IL-4等都是已經(jīng)驗(yàn)證過的大品種，如果臨床進(jìn)度在國內(nèi)排在前列，完全有機(jī)會做me-better產(chǎn)品出來，用差異化設(shè)計(jì)不斷擴(kuò)增市場空間，搶占仍被MNC主導(dǎo)的國內(nèi)市場。
這也意味著本土企業(yè)與巨頭之間的商業(yè)化博弈將逐漸激烈。例如最早被爭奪市場的修美樂即阿達(dá)木單抗，目前國內(nèi)已有7款生物類似藥阿達(dá)木單抗上市，進(jìn)了醫(yī)保的修美樂首年費(fèi)用和每年維持費(fèi)用仍在3萬元以上，而國產(chǎn)阿達(dá)木單抗如格樂立、漢達(dá)遠(yuǎn)、蘇立信等，通過援助計(jì)劃等方式首年費(fèi)用和每年維持費(fèi)用僅需1.5萬元左右。
今年8月，首款國產(chǎn)烏司奴單抗也申報(bào)上市，這款生物類似藥QX001S由荃信生物和中美華東聯(lián)合開發(fā)，用于治療成年中重度斑塊狀銀屑病。
值得一提的是，國內(nèi)自免領(lǐng)域由于發(fā)展時(shí)間不長，靶向小分子免疫抑制劑近年開始出現(xiàn)并展現(xiàn)了和生物制劑顯示出“分庭抗禮”的能力。小分子免疫抑制劑特別是JAK抑制劑的主要特點(diǎn)是藥效好、起效快。以烏帕替尼為代表的第二代JAK抑制劑2019年在美國上市，2022年在中國上市，2023年僅上半年全球銷售額已超過16億美元，2023年第三季度銷售11億美元，增長約為60%。
烏帕替尼全球銷售額數(shù)據(jù)，單位：億美元
“烏帕替尼的銷售額迅速增長，體現(xiàn)了市場的接受程度非常之高。在歐洲一個(gè)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中對JAK抑制劑和生物制劑治療的滿意度調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，患者和醫(yī)生對JAK抑制劑治療的滿意度都已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了生物制劑。另外，一個(gè)在澳洲患者的真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎首發(fā)患者中使用JAK抑制劑的比例和一線用藥選用JAK抑制劑的比例呈現(xiàn)升高趨勢?！绷杩扑帢I(yè)創(chuàng)始人萬昭奎博士稱。凌科藥業(yè)是以第二代高選擇性JAK抑制劑和第三代組織特異性JAK抑制劑的開發(fā)為核心的自免創(chuàng)新藥研發(fā)公司，公司多個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床，并于今年成功完成C輪融資。
“相對生物制劑，小分子抑制劑的生產(chǎn)、運(yùn)輸、儲藏更加方便，監(jiān)管機(jī)制也比較成熟，價(jià)格優(yōu)勢突出。因?yàn)椴捎每诜o藥方式，病人依從性高。從公開的數(shù)據(jù)上能看到，相較于生物制劑，新上市的類似小分子JAK抑制劑在臨床上展現(xiàn)了較生物制劑更優(yōu)的的療效，同時(shí)起效也較快。根據(jù)市場反饋，國內(nèi)患者和醫(yī)生對小分子免疫抑制劑的接受程度比海外更高，除了療效和起效速度之外，價(jià)格也是一個(gè)重要因素?？梢哉f，國內(nèi)小分子免疫制劑的推廣程度遠(yuǎn)快于海外?！?/p>
根據(jù)公開數(shù)據(jù)，目前由國內(nèi)公司主導(dǎo)研發(fā)的JAK抑制劑數(shù)量已超20個(gè)。
有行業(yè)人士表示：接下來，申報(bào)上市的國產(chǎn)自免創(chuàng)新藥會越來越多，對患者來說是福音，對整個(gè)市場發(fā)展來說是利好。但國內(nèi)自免藥物仍需要突破壁壘、解決安全性隱患以及面對可能出現(xiàn)的“新內(nèi)卷”，為市場提供更高療效、安全、經(jīng)濟(jì)方便的產(chǎn)品。
“可及性”與“大單品”能否共存？
除了供給不足，藥物可及性低一直是自免賽道在國內(nèi)發(fā)展受阻的重要原因。在美國，高企的藥價(jià)和不斷的漲價(jià)是締造自免藥物大單品的條件，2009年至2019年，艾伯維將修美樂的價(jià)格提高了18倍，2021年修美樂的價(jià)格又漲了7.4%。
但在國內(nèi)，想獲得市場的藥物基本繞不開“以價(jià)換量”。
諾華是最先意識到這點(diǎn)的MNC之一，根據(jù)諾華今年4月份的統(tǒng)計(jì)顯示，自2019年上市以來中國使用司庫奇尤單抗（可善挺）的患者人數(shù)已經(jīng)超過30萬，占全球患者人數(shù)的30%。這和諾華在國內(nèi)的價(jià)格策略密不可分，司庫奇尤單抗進(jìn)入中國時(shí)定價(jià)為2998元一支，和在美國無醫(yī)保情況下的7301美元有著天壤之別，隨后司庫奇尤單抗在2022年進(jìn)入醫(yī)保降至1188元，今年再次降價(jià)為870元。
有數(shù)據(jù)顯示，司庫奇尤單抗是在近5年獲批上市新藥中，進(jìn)入北京三級醫(yī)院最多的藥物，超過一半的三級醫(yī)院可以提供司庫奇尤單抗。一線城市之外，諾華在下沉市場下了巨大功夫，例如在河南通化縣也有司庫奇尤單抗提供，在醫(yī)保報(bào)銷85%后，患者本人僅需承擔(dān)130.5元。
司庫奇尤單抗成為國內(nèi)銀屑病患者最為熟悉的藥物的同時(shí)，其增長速度由于降價(jià)而停滯。
醫(yī)保研究專家仲崇明表示：“自免藥物在中國不會像在國外一樣能有百億美金營收，特別是如果同時(shí)使用了醫(yī)保支付的話。就像索馬魯肽在同時(shí)使用醫(yī)保支付的場景里，也賣不到很高的銷售額?！?/p>
部分自免藥品進(jìn)入醫(yī)保目錄前后價(jià)格，注：因各地報(bào)銷政策以及藥品優(yōu)惠波動，價(jià)格會有所不同
仲崇明認(rèn)為，自免藥物因其特性和醫(yī)保有較強(qiáng)的利益綁定?！白悦馑幬锼鶎?yīng)的適應(yīng)癥疾病覆蓋全年齡段人口，且需長期用藥，醫(yī)保支付職責(zé)避無可避。一旦進(jìn)入醫(yī)保，可能造成‘福利剛性’。而自免藥物獲得醫(yī)保支付共付，對藥企來說是在以收入為指標(biāo)的金字塔人群中向下打開新用戶市場，且越是向下，人群的橫斷面越大。”
此外，自免藥物迭代迅速，重視醫(yī)保談判可以壓縮長期的不確定性，但也會考驗(yàn)短期內(nèi)藥企的策略和經(jīng)營。
自免領(lǐng)域疾病種類眾多、市場復(fù)雜，結(jié)合國內(nèi)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和支付水平，或許不應(yīng)該用千億賽道、百億單品推斷或想象其前景，但可以確定的是，自免創(chuàng)新藥企站到了醫(yī)保支持創(chuàng)新藥、支持國產(chǎn)替代的風(fēng)口上，如果能縱橫拓展自免市場，并借用醫(yī)保資金繼續(xù)創(chuàng)新，中國的Biopharma、Biotech將擁有腫瘤之外的另一條“大腿”，營收與品牌價(jià)值更進(jìn)一大步。
參考資料
1、市場規(guī)模來到30億元，“自免奇跡”跟隨者的突圍困惑 - 氨基財(cái)經(jīng)
2、創(chuàng)新藥：自免會不會是10年前的腫瘤？- 醫(yī)藥投資部落