文|動(dòng)脈網(wǎng)
近期，腦中植入DBS（腦深部電極）作為“情緒開關(guān)”干預(yù)難治性抑郁癥引起大眾關(guān)注。
DBS干預(yù)難治性抑郁癥調(diào)節(jié)了患者情緒，也振奮著神經(jīng)調(diào)控產(chǎn)業(yè)。這意味著神經(jīng)調(diào)控有望打開難治性精神類疾病這一藍(lán)海市場的大門。
2018年后，神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)井噴，涌現(xiàn)出多家美股上市公司。例如，2018年，Axonics憑借革新的骶神經(jīng)刺激產(chǎn)品治療尿失禁在納斯達(dá)克IPO，2022年?duì)I收近20億元。2021年，開創(chuàng)了難治性癲癇閉環(huán)刺激產(chǎn)品的Neuropace IPO；同年，采用神經(jīng)調(diào)節(jié)治療心衰的CVRx在納斯達(dá)克上市。
這一領(lǐng)域創(chuàng)新活力還在迸發(fā)，全球范圍內(nèi)圍繞神經(jīng)調(diào)控發(fā)生了多起融資。其中全球神經(jīng)調(diào)節(jié)領(lǐng)域的先鋒Saluda Medical在今年5月獲得超10億元人民幣的C+輪融資。國內(nèi)神經(jīng)電刺激企業(yè)諾爾康也完成IPO上市輔導(dǎo)驗(yàn)收。
神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域全球融資事件
巨頭也將目光也聚焦在神經(jīng)調(diào)控。2023年9月，波士頓科學(xué)以8.5億美元（約合人民幣62億元）收購了Relievant Medsystems，擴(kuò)充神經(jīng)調(diào)控治療慢性疼痛產(chǎn)品組合。雅培正探索以DBS干預(yù)難治性抑郁癥。美敦力則是推出閉環(huán)DBS和SCS產(chǎn)品。
密集變化之下，不難發(fā)現(xiàn)神經(jīng)調(diào)控正處于產(chǎn)業(yè)變革之中。
四大巨頭主導(dǎo)神經(jīng)調(diào)控市場，疼痛市場增速最快
神經(jīng)調(diào)控市場主要由SCS（脊髓電刺激）、DBS（腦深部電刺激）、VNS（迷走神經(jīng)刺激）三大細(xì)分領(lǐng)域組成。全球市場份額中脊髓刺激器（SCS）占比最多，2018年占總市場將近55%；深部腦刺激器占16%，迷走神經(jīng)刺激器占14%，其他類占比約15%。
神經(jīng)調(diào)控產(chǎn)業(yè)圖譜
神經(jīng)調(diào)控賽道繞不開美敦力、雅培、波士頓科學(xué)、LivaNova四大巨頭。在SCS（脊髓神經(jīng)刺激）細(xì)分市場，美敦力、雅培、波士頓科學(xué)三分天下，各自占據(jù)了約三分之一的市場份額。在DBS（腦深部電刺激）市場，美敦力主導(dǎo)市場，擁有超過80%的市場份額，雅培和波士頓科學(xué)平分剩下的市場。VNS市場則由LivaNova占據(jù)超過80%的市場。
從美敦力、雅培、波士頓科學(xué)財(cái)報(bào)數(shù)據(jù)來看，神經(jīng)調(diào)控市場呈現(xiàn)高速增長。根據(jù)美敦力2023年年報(bào)中披露的數(shù)據(jù)，2023財(cái)年神經(jīng)調(diào)控營收16.93億美元，同比增長2.4%，增長主要來自疼痛調(diào)控產(chǎn)品的驅(qū)動(dòng)。雅培2023年Q2神經(jīng)調(diào)控營收為4.23億美元，同比增長13.2%，神經(jīng)調(diào)控是除了糖尿病護(hù)理外，增長最快的醫(yī)療器械業(yè)務(wù)。波士頓科學(xué)2023Q2財(cái)報(bào)顯示，神經(jīng)調(diào)節(jié)業(yè)務(wù)2023上半年收入為2.44億美元。
三大巨頭如何布局神經(jīng)調(diào)控市場
在產(chǎn)業(yè)變革之際，三大巨頭如何布局神經(jīng)調(diào)控產(chǎn)品？
波士頓科學(xué)通過收購擴(kuò)充SCS產(chǎn)品組合。2023年波士頓科學(xué)以8.5億美元收購了神經(jīng)消融治療椎間盤源性疼痛的企業(yè)Relievant Medsystems。
Relievant Medsystems的核心產(chǎn)品Intracept系統(tǒng)正是通過椎體神經(jīng)消融治療慢性椎體源性下腰痛，是目前FDA唯一批準(zhǔn)的治療慢性椎體源性下腰痛的方法。收購Relievant Medsystems幫助波科擴(kuò)充了慢性疼痛解決方案，可以滿足不同患者需求。
神絡(luò)醫(yī)療創(chuàng)始人王守東表示：“對(duì)于慢性疼痛市場，神經(jīng)調(diào)控、減壓和射頻消融通過不同方式緩解慢性疼痛。壓迫造成的疼痛首先需要減壓。例如有的患者患有腰椎間盤突出，手術(shù)后可以很大程度上減輕疼痛。射頻消融治療則是通過損毀神經(jīng)治療疼痛。SCS脈沖電流刺激脊髓神經(jīng)，阻斷疼痛信號(hào)經(jīng)脊髓向大腦傳遞，緩解頑固性疼痛。三大方式都有一定的臨床需求， SCS作為一種安全性高的“綠色療法”越來越受到臨床的重視。”
這筆收購雖然沒有直接收購神經(jīng)調(diào)控企業(yè)，但是卻能增強(qiáng)波士頓科學(xué)在緩解慢性疼痛市場競爭力，形成了神經(jīng)調(diào)控+間接減壓系統(tǒng)（IDS）+射頻消融（RFA）的產(chǎn)品組合，覆蓋更多患者需求，也將帶動(dòng)神經(jīng)調(diào)控滲透。
在DBS領(lǐng)域，波士頓科學(xué)則是推出了方向性電極，實(shí)現(xiàn)定向刺激，從而解決傳統(tǒng)DBS環(huán)形電極缺陷。通過方向性電極的刺激方向調(diào)整，精準(zhǔn)刺激目標(biāo)神經(jīng)核團(tuán)，避免患者出現(xiàn)語言障礙、視覺障礙等不良反應(yīng)。
美敦力的策略則是在神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域推出閉環(huán)產(chǎn)品。2020年，美敦力推出了Percept PC DBS產(chǎn)品，是首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的具備“感知”腦深部神經(jīng)活動(dòng)能力的DBS產(chǎn)品。
2023年，美敦力又推出了首個(gè)閉環(huán)SCS產(chǎn)品Inceptiv。Inceptiv閉環(huán)刺激的亮點(diǎn)在于采用ECAP作為刺激的反饋信號(hào)，隨時(shí)感知每個(gè)人獨(dú)特的生物信號(hào)，并根據(jù)需要隨時(shí)調(diào)整刺激。
雅培在神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域則是探索未知的抑郁癥。雅培應(yīng)用DBS干預(yù)難治性抑郁癥在2022年獲得了FDA突破性設(shè)備認(rèn)證。有證據(jù)表明，在調(diào)節(jié)情緒的大腦部分植入電極可以幫助減輕難治性抑郁癥的癥狀。
DBS應(yīng)用于干預(yù)難治性精神疾病成為主要探索領(lǐng)域。包括抑郁癥、阿茲海默病、抽動(dòng)癥、成癮、神經(jīng)性厭食癥和精神分裂領(lǐng)域都在開展相關(guān)實(shí)驗(yàn)。
探索者不止雅培，國內(nèi)企業(yè)景昱醫(yī)療的DBS干預(yù)難治性抑郁癥，在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院開展臨床研究，目前已經(jīng)有23位患者完成植入，抑郁狀況平均改善60%。
神經(jīng)調(diào)控兩大發(fā)展趨勢(shì)：小型化、智能化
從三大巨頭的布局方向不難看出，神經(jīng)調(diào)控朝著適應(yīng)癥拓展和產(chǎn)品閉環(huán)化兩大方向發(fā)展。
神經(jīng)調(diào)控技術(shù)曾經(jīng)僅限于中斷與慢性疼痛和運(yùn)動(dòng)障礙有關(guān)的神經(jīng)信號(hào)，現(xiàn)在正在擴(kuò)展到新的領(lǐng)域。尿失禁、心衰、卒中康復(fù)、難治性抑郁癥、強(qiáng)迫癥都成為神經(jīng)調(diào)控探索之地。
在技術(shù)變革上，神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域顯著的趨勢(shì)是走向小型化和閉環(huán)刺激。
小型化縮小產(chǎn)品體積，減少耗電量，帶來更好的患者植入體驗(yàn)。
閉環(huán)刺激是對(duì)開環(huán)刺激模式的變革。上一代神經(jīng)刺激器（DBS、SCS、VNS）以開環(huán)刺激系統(tǒng)為主。開環(huán)刺激系統(tǒng)固定了刺激強(qiáng)度與刺激間隔，采用固定頻率的方式發(fā)射電脈沖。
以SCS植入手術(shù)為例，術(shù)中，根據(jù)患者的感覺異常、疼痛緩解程度選擇有效的刺激參數(shù)，確定后固定刺激參數(shù)。術(shù)后一段時(shí)間，需要通過遠(yuǎn)程控制改變刺激幅度，降低刺激過大或不足的可能性，但存在治療效果減弱的風(fēng)險(xiǎn)。
而閉環(huán)刺激則是閉環(huán)刺激通過實(shí)時(shí)感知神經(jīng)信號(hào)，調(diào)整電刺激強(qiáng)度和頻率。全球范圍內(nèi)獲批的代表性產(chǎn)品是NeuroPace公司開發(fā)的用于治療難治性癲癇的反應(yīng)性神經(jīng)刺激器（RNS）和美敦力的可感知腦起搏器Percept PC。
NeuroPace的RNS刺激器而RNS System能夠通過放置在患者致癇灶附近的電極片收集腦電信號(hào)，識(shí)別癲癇發(fā)作前患者特有的異常電模式，刺激器內(nèi)設(shè)數(shù)套刺激參數(shù),當(dāng)探測(cè)到患者腦電出現(xiàn)異常時(shí)刺激器自動(dòng)開啟，再通過電極對(duì)皮層或目標(biāo)腦區(qū)釋放相應(yīng)的刺激程序進(jìn)行電刺激,抑制腦細(xì)胞形成過度同步化放電，從而達(dá)到抑制癲癇發(fā)作的目的。
同時(shí)，產(chǎn)品設(shè)計(jì)上將脈沖發(fā)生器由VNS和DBS植入的胸口位點(diǎn)移至腦部，減少皮肉創(chuàng)傷與手術(shù)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。RNS系統(tǒng)為不同患者提供個(gè)性化治療，進(jìn)行反饋式刺激，減少耗電量，也提供更好治療效果。
美敦力的可感知腦起搏器Percept PC，具備16個(gè)可獨(dú)立調(diào)節(jié)的刺激通道，6個(gè)感知通道，在對(duì)患者大腦實(shí)施電刺激治療的同時(shí)，感知腦內(nèi)與疾病癥狀相關(guān)的特定腦電信號(hào)，并加以智能算法分析，為醫(yī)生的治療策略提供客觀依據(jù)，從而向患者提供個(gè)體化精準(zhǔn)治療。
神經(jīng)調(diào)控實(shí)現(xiàn)真正的閉環(huán)難點(diǎn)在于對(duì)信號(hào)的判讀。感知技術(shù)的實(shí)現(xiàn)難度曾被科學(xué)界譽(yù)為“在飛機(jī)轟鳴下聽到耳語”。難點(diǎn)首先在于識(shí)別聽到神經(jīng)信號(hào)，進(jìn)一步的難點(diǎn)是讀懂神經(jīng)信號(hào)。如果做不到準(zhǔn)確的精準(zhǔn)的信號(hào)判斷，就會(huì)給予很多無效的刺激，達(dá)不到精準(zhǔn)刺激。
神經(jīng)調(diào)控如何實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的信號(hào)判讀和準(zhǔn)確的刺激，腦機(jī)接口技術(shù)或許是答案。
從廣義范圍上看，NeuroPace的RNS系統(tǒng)已經(jīng)形成了一個(gè)腦機(jī)接口，但是RNS系統(tǒng)采集的是粗略的場電位信號(hào)（LFPs）或皮層腦電信號(hào)（EcoG），也沒有對(duì)信號(hào)進(jìn)行解析。而新型高通量神經(jīng)電極，旨在采集spikes信號(hào)（鋒電位），即單個(gè)神經(jīng)元層面釋放出的高頻脈沖電信號(hào)，這種信號(hào)可以被解析、編碼，有望在解釋疾病機(jī)理方面帶來突破。
國內(nèi)企業(yè)如何突破
雖然神經(jīng)調(diào)控在全球范圍內(nèi)呈現(xiàn)高增長，但是在國內(nèi)市場滲透率卻一直較低。
以神經(jīng)調(diào)控緩解頑固性疼痛為例。全球范圍內(nèi)超過15億人口患有各種類型慢性疼痛，已經(jīng)超越了心血管疾病，糖尿病以及癌癥患者的總和，其中超過四分之一是最頑固的神經(jīng)病理性疼痛，亟需更好治療方案。
在中國，疼痛患者遠(yuǎn)超3億人，且正以每年1000萬至2000萬的速度增長，慢性頑固性疼痛患者大約有5000萬患者。SCS主要用于治療頑固性疼痛，如治療外周神經(jīng)損傷性疼痛、糖尿病足神經(jīng)痛、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、截肢后疼痛等疼痛性疾病。
患者基數(shù)雖大，但由于SCS高昂的費(fèi)用，國內(nèi)每年植入量相比全球每年10萬例SCS植入量來看并不高。
費(fèi)用是導(dǎo)致國內(nèi)患者“忍痛”的主要原因。
神絡(luò)醫(yī)療創(chuàng)始人王守東告訴動(dòng)脈網(wǎng)：“國內(nèi)植入SCS總花費(fèi)大約在28萬左右，國產(chǎn)產(chǎn)品費(fèi)用在15-20萬。在醫(yī)保報(bào)銷上，國內(nèi)只有三四個(gè)省份支持SCS植入報(bào)銷。對(duì)于大部分人來說，火柴盒大小的刺激器植入體內(nèi)價(jià)格和一輛中型轎車相當(dāng)。高昂的費(fèi)用超過很多患者可負(fù)擔(dān)范圍?！?/p>
國內(nèi)外市場的差距和傳統(tǒng)植入式神經(jīng)調(diào)控產(chǎn)品臨床應(yīng)用的諸多痛點(diǎn)，給國內(nèi)企業(yè)切入的契機(jī)，多家企業(yè)獲得融資。
在慢性疼痛領(lǐng)域，神絡(luò)醫(yī)療希望推出可及性更高的SCS產(chǎn)品，自主研發(fā)SCS系統(tǒng)和外周神經(jīng)電刺激（PNS）兩大系統(tǒng)。SCS用于長期植入，治療頑固性疼痛；PNS用于短期植入，是可緩解急慢性疼痛的臨時(shí)性、短期外周神經(jīng)神經(jīng)調(diào)控系統(tǒng)，該物理治療形式無藥物副作用，填補(bǔ)了阿片類藥物與昂貴手術(shù)神經(jīng)調(diào)控之間的空白。
在閉環(huán)神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域，佳量醫(yī)療旗下諾為醫(yī)療與浙江大學(xué)聯(lián)合研發(fā)生產(chǎn)用于難治性癲癇反應(yīng)性神經(jīng)電刺激器Epilcure已在國內(nèi)開展前瞻性、多中心、對(duì)照的中國注冊(cè)臨床試驗(yàn)正式啟動(dòng)，本次臨床試驗(yàn)項(xiàng)目在全國8家頂級(jí)神經(jīng)外科中心實(shí)施。
在新領(lǐng)域探索并不容易，即使是海外神經(jīng)調(diào)控標(biāo)桿初創(chuàng)企業(yè)Axonics和Neuropace在上市多年后仍處于虧損狀態(tài)中。
Axonics研發(fā)了骶神經(jīng)刺激器為患有膀胱過度活動(dòng)癥或大便失禁的患者提供長效且安全的臨床治療。
2019年，Axonics可采取無線調(diào)控、可充電的微型r-SNM系統(tǒng)獲批，預(yù)計(jì)可使用壽命達(dá)到15年。2022年，Axonics的總凈收入約為2.736億美元，同比增長52%。
雖然增速和規(guī)模都比較亮眼，但Axonics仍處于持續(xù)虧損中，2022年凈虧損為4710萬美元，而2021年凈虧損為3610萬美元。多名分析師預(yù)計(jì)，Axonics預(yù)計(jì)2024年實(shí)現(xiàn)盈虧平衡。
全球閉環(huán)神經(jīng)調(diào)控先鋒Neuropace也同樣處于虧損狀態(tài)，Neuropace2023年上半年?duì)I收為3098萬美元，同比增長43%，凈虧損1949萬美元。
即使具備突破性創(chuàng)新性的產(chǎn)品，也需要數(shù)年的時(shí)間實(shí)現(xiàn)盈虧平衡。在期待神經(jīng)調(diào)控能夠帶來顛覆性創(chuàng)新的同時(shí)，也需要對(duì)產(chǎn)品商業(yè)化的長周期有足夠的準(zhǔn)備。