文|動脈網
近期，腦中植入DBS（腦深部電極）作為“情緒開關”干預難治性抑郁癥引起大眾關注。
DBS干預難治性抑郁癥調節(jié)了患者情緒，也振奮著神經調控產業(yè)。這意味著神經調控有望打開難治性精神類疾病這一藍海市場的大門。
2018年后，神經調控領域實現井噴，涌現出多家美股上市公司。例如，2018年，Axonics憑借革新的骶神經刺激產品治療尿失禁在納斯達克IPO，2022年營收近20億元。2021年，開創(chuàng)了難治性癲癇閉環(huán)刺激產品的Neuropace IPO；同年，采用神經調節(jié)治療心衰的CVRx在納斯達克上市。
這一領域創(chuàng)新活力還在迸發(fā)，全球范圍內圍繞神經調控發(fā)生了多起融資。其中全球神經調節(jié)領域的先鋒Saluda Medical在今年5月獲得超10億元人民幣的C+輪融資。國內神經電刺激企業(yè)諾爾康也完成IPO上市輔導驗收。
神經調控領域全球融資事件
巨頭也將目光也聚焦在神經調控。2023年9月，波士頓科學以8.5億美元（約合人民幣62億元）收購了Relievant Medsystems，擴充神經調控治療慢性疼痛產品組合。雅培正探索以DBS干預難治性抑郁癥。美敦力則是推出閉環(huán)DBS和SCS產品。
密集變化之下，不難發(fā)現神經調控正處于產業(yè)變革之中。
四大巨頭主導神經調控市場，疼痛市場增速最快
神經調控市場主要由SCS（脊髓電刺激）、DBS（腦深部電刺激）、VNS（迷走神經刺激）三大細分領域組成。全球市場份額中脊髓刺激器（SCS）占比最多，2018年占總市場將近55%；深部腦刺激器占16%，迷走神經刺激器占14%，其他類占比約15%。
神經調控產業(yè)圖譜
神經調控賽道繞不開美敦力、雅培、波士頓科學、LivaNova四大巨頭。在SCS（脊髓神經刺激）細分市場，美敦力、雅培、波士頓科學三分天下，各自占據了約三分之一的市場份額。在DBS（腦深部電刺激）市場，美敦力主導市場，擁有超過80%的市場份額，雅培和波士頓科學平分剩下的市場。VNS市場則由LivaNova占據超過80%的市場。
從美敦力、雅培、波士頓科學財報數據來看，神經調控市場呈現高速增長。根據美敦力2023年年報中披露的數據，2023財年神經調控營收16.93億美元，同比增長2.4%，增長主要來自疼痛調控產品的驅動。雅培2023年Q2神經調控營收為4.23億美元，同比增長13.2%，神經調控是除了糖尿病護理外，增長最快的醫(yī)療器械業(yè)務。波士頓科學2023Q2財報顯示，神經調節(jié)業(yè)務2023上半年收入為2.44億美元。
三大巨頭如何布局神經調控市場
在產業(yè)變革之際，三大巨頭如何布局神經調控產品？
波士頓科學通過收購擴充SCS產品組合。2023年波士頓科學以8.5億美元收購了神經消融治療椎間盤源性疼痛的企業(yè)Relievant Medsystems。
Relievant Medsystems的核心產品Intracept系統(tǒng)正是通過椎體神經消融治療慢性椎體源性下腰痛，是目前FDA唯一批準的治療慢性椎體源性下腰痛的方法。收購Relievant Medsystems幫助波科擴充了慢性疼痛解決方案，可以滿足不同患者需求。
神絡醫(yī)療創(chuàng)始人王守東表示：“對于慢性疼痛市場，神經調控、減壓和射頻消融通過不同方式緩解慢性疼痛。壓迫造成的疼痛首先需要減壓。例如有的患者患有腰椎間盤突出，手術后可以很大程度上減輕疼痛。射頻消融治療則是通過損毀神經治療疼痛。SCS脈沖電流刺激脊髓神經，阻斷疼痛信號經脊髓向大腦傳遞，緩解頑固性疼痛。三大方式都有一定的臨床需求， SCS作為一種安全性高的“綠色療法”越來越受到臨床的重視?！?/p>
這筆收購雖然沒有直接收購神經調控企業(yè)，但是卻能增強波士頓科學在緩解慢性疼痛市場競爭力，形成了神經調控+間接減壓系統(tǒng)（IDS）+射頻消融（RFA）的產品組合，覆蓋更多患者需求，也將帶動神經調控滲透。
在DBS領域，波士頓科學則是推出了方向性電極，實現定向刺激，從而解決傳統(tǒng)DBS環(huán)形電極缺陷。通過方向性電極的刺激方向調整，精準刺激目標神經核團，避免患者出現語言障礙、視覺障礙等不良反應。
美敦力的策略則是在神經調控領域推出閉環(huán)產品。2020年，美敦力推出了Percept PC DBS產品，是首個獲FDA批準的具備“感知”腦深部神經活動能力的DBS產品。
2023年，美敦力又推出了首個閉環(huán)SCS產品Inceptiv。Inceptiv閉環(huán)刺激的亮點在于采用ECAP作為刺激的反饋信號，隨時感知每個人獨特的生物信號，并根據需要隨時調整刺激。
雅培在神經調控領域則是探索未知的抑郁癥。雅培應用DBS干預難治性抑郁癥在2022年獲得了FDA突破性設備認證。有證據表明，在調節(jié)情緒的大腦部分植入電極可以幫助減輕難治性抑郁癥的癥狀。
DBS應用于干預難治性精神疾病成為主要探索領域。包括抑郁癥、阿茲海默病、抽動癥、成癮、神經性厭食癥和精神分裂領域都在開展相關實驗。
探索者不止雅培，國內企業(yè)景昱醫(yī)療的DBS干預難治性抑郁癥，在上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院開展臨床研究，目前已經有23位患者完成植入，抑郁狀況平均改善60%。
神經調控兩大發(fā)展趨勢：小型化、智能化
從三大巨頭的布局方向不難看出，神經調控朝著適應癥拓展和產品閉環(huán)化兩大方向發(fā)展。
神經調控技術曾經僅限于中斷與慢性疼痛和運動障礙有關的神經信號，現在正在擴展到新的領域。尿失禁、心衰、卒中康復、難治性抑郁癥、強迫癥都成為神經調控探索之地。
在技術變革上，神經調控領域顯著的趨勢是走向小型化和閉環(huán)刺激。
小型化縮小產品體積，減少耗電量，帶來更好的患者植入體驗。
閉環(huán)刺激是對開環(huán)刺激模式的變革。上一代神經刺激器（DBS、SCS、VNS）以開環(huán)刺激系統(tǒng)為主。開環(huán)刺激系統(tǒng)固定了刺激強度與刺激間隔，采用固定頻率的方式發(fā)射電脈沖。
以SCS植入手術為例，術中，根據患者的感覺異常、疼痛緩解程度選擇有效的刺激參數，確定后固定刺激參數。術后一段時間，需要通過遠程控制改變刺激幅度，降低刺激過大或不足的可能性，但存在治療效果減弱的風險。
而閉環(huán)刺激則是閉環(huán)刺激通過實時感知神經信號，調整電刺激強度和頻率。全球范圍內獲批的代表性產品是NeuroPace公司開發(fā)的用于治療難治性癲癇的反應性神經刺激器（RNS）和美敦力的可感知腦起搏器Percept PC。
NeuroPace的RNS刺激器而RNS System能夠通過放置在患者致癇灶附近的電極片收集腦電信號，識別癲癇發(fā)作前患者特有的異常電模式，刺激器內設數套刺激參數,當探測到患者腦電出現異常時刺激器自動開啟，再通過電極對皮層或目標腦區(qū)釋放相應的刺激程序進行電刺激,抑制腦細胞形成過度同步化放電，從而達到抑制癲癇發(fā)作的目的。
同時，產品設計上將脈沖發(fā)生器由VNS和DBS植入的胸口位點移至腦部，減少皮肉創(chuàng)傷與手術并發(fā)癥風險。RNS系統(tǒng)為不同患者提供個性化治療，進行反饋式刺激，減少耗電量，也提供更好治療效果。
美敦力的可感知腦起搏器Percept PC，具備16個可獨立調節(jié)的刺激通道，6個感知通道，在對患者大腦實施電刺激治療的同時，感知腦內與疾病癥狀相關的特定腦電信號，并加以智能算法分析，為醫(yī)生的治療策略提供客觀依據，從而向患者提供個體化精準治療。
神經調控實現真正的閉環(huán)難點在于對信號的判讀。感知技術的實現難度曾被科學界譽為“在飛機轟鳴下聽到耳語”。難點首先在于識別聽到神經信號，進一步的難點是讀懂神經信號。如果做不到準確的精準的信號判斷，就會給予很多無效的刺激，達不到精準刺激。
神經調控如何實現更精準的信號判讀和準確的刺激，腦機接口技術或許是答案。
從廣義范圍上看，NeuroPace的RNS系統(tǒng)已經形成了一個腦機接口，但是RNS系統(tǒng)采集的是粗略的場電位信號（LFPs）或皮層腦電信號（EcoG），也沒有對信號進行解析。而新型高通量神經電極，旨在采集spikes信號（鋒電位），即單個神經元層面釋放出的高頻脈沖電信號，這種信號可以被解析、編碼，有望在解釋疾病機理方面帶來突破。
國內企業(yè)如何突破
雖然神經調控在全球范圍內呈現高增長，但是在國內市場滲透率卻一直較低。
以神經調控緩解頑固性疼痛為例。全球范圍內超過15億人口患有各種類型慢性疼痛，已經超越了心血管疾病，糖尿病以及癌癥患者的總和，其中超過四分之一是最頑固的神經病理性疼痛，亟需更好治療方案。
在中國，疼痛患者遠超3億人，且正以每年1000萬至2000萬的速度增長，慢性頑固性疼痛患者大約有5000萬患者。SCS主要用于治療頑固性疼痛，如治療外周神經損傷性疼痛、糖尿病足神經痛、帶狀皰疹后遺神經痛、截肢后疼痛等疼痛性疾病。
患者基數雖大，但由于SCS高昂的費用，國內每年植入量相比全球每年10萬例SCS植入量來看并不高。
費用是導致國內患者“忍痛”的主要原因。
神絡醫(yī)療創(chuàng)始人王守東告訴動脈網：“國內植入SCS總花費大約在28萬左右，國產產品費用在15-20萬。在醫(yī)保報銷上，國內只有三四個省份支持SCS植入報銷。對于大部分人來說，火柴盒大小的刺激器植入體內價格和一輛中型轎車相當。高昂的費用超過很多患者可負擔范圍。”
國內外市場的差距和傳統(tǒng)植入式神經調控產品臨床應用的諸多痛點，給國內企業(yè)切入的契機，多家企業(yè)獲得融資。
在慢性疼痛領域，神絡醫(yī)療希望推出可及性更高的SCS產品，自主研發(fā)SCS系統(tǒng)和外周神經電刺激（PNS）兩大系統(tǒng)。SCS用于長期植入，治療頑固性疼痛；PNS用于短期植入，是可緩解急慢性疼痛的臨時性、短期外周神經神經調控系統(tǒng)，該物理治療形式無藥物副作用，填補了阿片類藥物與昂貴手術神經調控之間的空白。
在閉環(huán)神經調控領域，佳量醫(yī)療旗下諾為醫(yī)療與浙江大學聯合研發(fā)生產用于難治性癲癇反應性神經電刺激器Epilcure已在國內開展前瞻性、多中心、對照的中國注冊臨床試驗正式啟動，本次臨床試驗項目在全國8家頂級神經外科中心實施。
在新領域探索并不容易，即使是海外神經調控標桿初創(chuàng)企業(yè)Axonics和Neuropace在上市多年后仍處于虧損狀態(tài)中。
Axonics研發(fā)了骶神經刺激器為患有膀胱過度活動癥或大便失禁的患者提供長效且安全的臨床治療。
2019年，Axonics可采取無線調控、可充電的微型r-SNM系統(tǒng)獲批，預計可使用壽命達到15年。2022年，Axonics的總凈收入約為2.736億美元，同比增長52%。
雖然增速和規(guī)模都比較亮眼，但Axonics仍處于持續(xù)虧損中，2022年凈虧損為4710萬美元，而2021年凈虧損為3610萬美元。多名分析師預計，Axonics預計2024年實現盈虧平衡。
全球閉環(huán)神經調控先鋒Neuropace也同樣處于虧損狀態(tài)，Neuropace2023年上半年營收為3098萬美元，同比增長43%，凈虧損1949萬美元。
即使具備突破性創(chuàng)新性的產品，也需要數年的時間實現盈虧平衡。在期待神經調控能夠帶來顛覆性創(chuàng)新的同時，也需要對產品商業(yè)化的長周期有足夠的準備。