文|醫(yī)曜 青櫟
世人皆知期貨投資風(fēng)險(xiǎn)極大，可試驗(yàn)猴價(jià)格波動(dòng)卻絲毫不亞于期貨投資。
疫情之前，醫(yī)療試驗(yàn)所用的食蟹猴價(jià)格僅為8000元左右，但疫情爆發(fā)后，試驗(yàn)猴價(jià)格在短短兩三年時(shí)間就漲了30多倍，達(dá)到每只23萬(wàn)元；如今疫情消退，國(guó)內(nèi)試驗(yàn)猴緊供需緩解，猴價(jià)也已降至10萬(wàn)元之內(nèi)。
猴價(jià)暴漲暴跌之間，有的公司靠實(shí)驗(yàn)猴年入8億元，申請(qǐng)IPO上市；有的企業(yè)瘋狂“屯猴”后凈利潤(rùn)縮水7成。究竟投資者應(yīng)該如何看待試驗(yàn)猴？這又是一個(gè)怎樣的賽道呢？
01、猴子扼住了創(chuàng)新藥的咽喉
猴子在創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)中扮演者怎樣的角色呢？患者的完美替身。
實(shí)驗(yàn)用猴主要包括食蟹猴和恒河猴，由于與人類(lèi)在生理構(gòu)造上十分相似，往往被藥企當(dāng)作人類(lèi)的替身，廣泛應(yīng)用于臨床前研究。
與老鼠、兔子等嚙齒類(lèi)動(dòng)物相比，實(shí)驗(yàn)猴和人類(lèi)有著更高的身體結(jié)構(gòu)相似度和基因相似度，幾乎所有人類(lèi)會(huì)感染的疾病和病毒，實(shí)驗(yàn)猴都可以被感染，這使得應(yīng)用實(shí)驗(yàn)猴進(jìn)行的臨床前試驗(yàn)更精準(zhǔn)。
20世紀(jì)60年代，當(dāng)時(shí)人類(lèi)藥物的臨床前試驗(yàn)僅在大鼠身上進(jìn)行，一款治療孕婦孕吐的藥物沙利度胺在經(jīng)過(guò)大鼠試驗(yàn)后被獲批上市，然而它卻造成了悲慘的結(jié)局：全球30多個(gè)國(guó)家的1萬(wàn)余名新生兒因沙利度胺的副作用而成為四肢異常短小或缺失的“海豹兒”。這一切全因大鼠與人類(lèi)基因差異過(guò)大。
為了避免悲劇的再次發(fā)生，各國(guó)政府紛紛提高了藥物臨床試驗(yàn)準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)。如FDA要求一款藥物或疫苗在嚙齒動(dòng)物（如大鼠或小鼠）和非嚙齒動(dòng)物（如狗和猴子）身上都進(jìn)行過(guò)測(cè)試后，方能進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段；我國(guó)也明確規(guī)定所有新藥的研發(fā)必須得到在非人靈長(zhǎng)類(lèi)身上獲得的可靠結(jié)論后，才能進(jìn)入臨床研究。
從那時(shí)起，實(shí)驗(yàn)猴就成為一款新藥誕生的必備組件。
另一方面，由于大分子生物藥和疫苗等針對(duì)的靶點(diǎn)在物種間的保守度比較低，小分子化藥試驗(yàn)中運(yùn)用廣泛的小鼠模型的試驗(yàn)結(jié)果與人體匹配度較差，進(jìn)一步促使實(shí)驗(yàn)猴成為大分子藥物臨床前試驗(yàn)的首選。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，一款生物藥臨床前研究至少用到60只實(shí)驗(yàn)猴，其中重復(fù)給藥28天的毒理實(shí)驗(yàn)需要約40只猴子，如果繼續(xù)做藥物代謝實(shí)驗(yàn)，則還需要約20只。
然而，并不是所有的猴子都可以成為實(shí)驗(yàn)猴。鑒于科學(xué)實(shí)驗(yàn)要求較高，不僅需要對(duì)實(shí)驗(yàn)猴攜帶的微生物及寄生蟲(chóng)進(jìn)行控制，還要保證遺傳背景明確或者來(lái)源清楚，因此必須進(jìn)行嚴(yán)格的人工飼養(yǎng)、繁育，野生猴需要通過(guò)人工干預(yù)，繁殖兩代后才能被作為實(shí)驗(yàn)猴。
此外，猴子與人類(lèi)似，繁衍周期很長(zhǎng)。一只猴子從出生到性成熟需要4年時(shí)間：猴子受孕、懷孕需要半年，通常情況下每胎只產(chǎn)1仔，生出來(lái)的小猴子要年滿3歲才可以進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。生長(zhǎng)周期長(zhǎng)、繁殖速度慢等特點(diǎn)讓實(shí)驗(yàn)猴很難在短時(shí)間內(nèi)提高產(chǎn)量，也讓其成為堪比芯片的“科技戰(zhàn)略資源”。
圖：世界野生靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物分布，來(lái)源：國(guó)信證券
在過(guò)去，東南亞野生猴主要出口到我國(guó)，現(xiàn)在韓國(guó)、日本等國(guó)也加入到猴資源的爭(zhēng)奪，柬埔寨、越南等猴源國(guó)明顯加強(qiáng)了出口實(shí)驗(yàn)猴的管理。
由于歐洲和美國(guó)幾乎沒(méi)有野生猴源，因此它們是全球試驗(yàn)猴的最大消費(fèi)者。美國(guó)早在2002年就將實(shí)驗(yàn)猴列為戰(zhàn)略資源，國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）資助了7個(gè)國(guó)家靈長(zhǎng)類(lèi)研究中心，約有靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物3.5萬(wàn)只，其中實(shí)驗(yàn)猴2.5萬(wàn)只，同時(shí)每年還進(jìn)口實(shí)驗(yàn)猴超過(guò)3萬(wàn)只。
準(zhǔn)確扼住創(chuàng)新藥咽喉的試驗(yàn)猴，已然成為最重要的醫(yī)療戰(zhàn)略資源。
02、猴以稀為貴
新冠疫情的爆發(fā)，讓實(shí)驗(yàn)猴的戰(zhàn)略價(jià)值更加凸顯。
疫情期間，疫苗、新冠藥的研發(fā)需求激增，僅2021年一年，中國(guó)臨床試驗(yàn)登記數(shù)量就達(dá)到了3358項(xiàng)之多，就算只有1000個(gè)項(xiàng)目需要使用實(shí)驗(yàn)猴，按每個(gè)項(xiàng)目60只實(shí)驗(yàn)猴計(jì)算，一年就需要6萬(wàn)只實(shí)驗(yàn)猴。
縱觀整個(gè)供應(yīng)鏈條，中國(guó)是世界上規(guī)模最大的實(shí)驗(yàn)猴養(yǎng)殖國(guó)家，也是最大的實(shí)驗(yàn)猴出口國(guó)。我們每年從東南亞進(jìn)口野生猴，通過(guò)培育養(yǎng)成實(shí)驗(yàn)猴，再將其出口美國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家，充當(dāng)了試驗(yàn)猴“賣(mài)水人”角色。從2017年至2019年，中國(guó)都是美國(guó)最主要的試驗(yàn)猴供給國(guó)。
圖：2017-2021年美國(guó)試驗(yàn)猴進(jìn)口一覽，來(lái)源：中郵證券
而受疫情影響，2020年1月26日，我國(guó)正式禁止了野生動(dòng)物的買(mǎi)賣(mài)，實(shí)驗(yàn)猴進(jìn)出口業(yè)務(wù)也宣告暫停。這直接導(dǎo)致東南亞種猴進(jìn)不來(lái)，中國(guó)的實(shí)驗(yàn)猴也無(wú)法出口海外，進(jìn)而對(duì)全球?qū)嶒?yàn)猴產(chǎn)能造成沖擊。
實(shí)驗(yàn)猴養(yǎng)殖與消耗失衡，導(dǎo)致全球出現(xiàn)實(shí)驗(yàn)猴供不應(yīng)求的局面。國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)猴的價(jià)格從2019年底的3萬(wàn)元左右，上漲至最高23萬(wàn)元，美國(guó)實(shí)驗(yàn)猴的價(jià)格更是提升至約6萬(wàn)美元(42萬(wàn)人民幣)，漲到了疫情前的約15倍。
除疫情因素外，近幾年全球生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中大分子藥物和新制藥技術(shù)進(jìn)入發(fā)展快車(chē)道，必須使用實(shí)驗(yàn)猴進(jìn)行藥物安全性、藥效等評(píng)估，也是試驗(yàn)猴需求量激增的另一重推力。
在實(shí)驗(yàn)猴越來(lái)越重要的背景下，各大生物醫(yī)藥公司都將實(shí)驗(yàn)猴作為重要的戰(zhàn)略儲(chǔ)備資源進(jìn)行考量，甚至開(kāi)啟“搶猴”大戰(zhàn)。尤其是國(guó)內(nèi)的CXO巨頭，出于對(duì)關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ唾Y源儲(chǔ)備、成本控制以及非臨床CRO業(yè)務(wù)擴(kuò)張需求，紛紛砸下巨款囤猴。
2019年藥明康德子公司蘇州藥明以8.04億元對(duì)價(jià)收購(gòu)蘇州康路生物100%股權(quán)而擁有了約2萬(wàn)只的實(shí)驗(yàn)猴，成為國(guó)內(nèi)食蟹猴飼養(yǎng)存欄量最大的企業(yè)之一；
2021年，康龍化成分別以1.1億元人民幣和2.06億元人民幣，先后拿下肇慶創(chuàng)藥50%的控股權(quán)以及康瑞泰（湛江）生物100%股權(quán)，截至2021年底，康龍化成實(shí)驗(yàn)猴存欄接近1萬(wàn)只；
2022年4月，昭衍新藥以18.05億元完成了對(duì)廣西瑋美生物和云南英茂生物各自100%股權(quán)的收購(gòu)，獲得1.96萬(wàn)只實(shí)驗(yàn)猴，加上此前廣西梧州新建的可以容納1.5萬(wàn)只猴子的繁育基地，昭衍新藥手中猴子的總量達(dá)到3萬(wàn)到4萬(wàn)只。
雖然從整體數(shù)量上來(lái)看，CXO龍頭收購(gòu)的猴場(chǎng)不是很多，但各地大型猴場(chǎng)以及相對(duì)優(yōu)質(zhì)的種源基本都被各大CXO企業(yè)直接或間接控制，大多不進(jìn)行對(duì)外銷(xiāo)售，進(jìn)而導(dǎo)致很多中小型CRO或者后入局者用猴成本大幅提高。
美迪西就因沒(méi)搶到猴場(chǎng)，不得不直面不斷上漲的猴價(jià)，2021年其臨床前CRO業(yè)務(wù)的直接材料成本同比大幅上漲94.79%。相比之下，手中有猴的昭衍新藥，在生物資產(chǎn)公允價(jià)值加持下，2022年扣非凈利潤(rùn)增長(zhǎng)超過(guò)了92%，創(chuàng)下歷史最高。
對(duì)于CXO而言，擁有的實(shí)驗(yàn)猴資源越多就越容易贏得市場(chǎng)主動(dòng)權(quán)，甚至可以作為戰(zhàn)略資源進(jìn)行壟斷。
然而，疫情之后，新冠疫苗、用藥研發(fā)總量回落，國(guó)內(nèi)猴價(jià)大幅“跳水”，也讓此前高位囤猴的CXO不可避免的受到影響。2023年上半年，“猴老大”昭衍新藥生物資產(chǎn)公允價(jià)值變動(dòng)損失近1.8億元，扣非凈利潤(rùn)下滑77.72%。
值得注意的是，雖然國(guó)內(nèi)猴價(jià)已經(jīng)恢復(fù)，但國(guó)際猴價(jià)依然很高，兩者之間存在極為明顯的差價(jià)。這也是為何國(guó)內(nèi)CRO公司能夠率獲大單的原因，畢竟咱們有猴的優(yōu)勢(shì)。在我國(guó)沒(méi)有恢復(fù)試驗(yàn)猴出口之前，這種差價(jià)將會(huì)加速國(guó)外CRO訂單向國(guó)內(nèi)轉(zhuǎn)移，擁有實(shí)驗(yàn)猴資源的CXO公司都有望獲得更多的海外制藥公司的研發(fā)訂單。
03、爭(zhēng)議與未來(lái)
在試驗(yàn)猴身價(jià)水漲船高之際，關(guān)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的批評(píng)和爭(zhēng)議也一直伴隨左右。
一方面盡管實(shí)驗(yàn)猴與人類(lèi)基因高度相似，但人與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物畢竟存在生理、壽命、疾病譜等的差異，某些藥物在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上起效不代表在人類(lèi)上就能有效。且許多疾病的動(dòng)物模型有缺陷或缺失，如阿爾茨海默病，其主要癥狀是認(rèn)知障礙和精神行為異常，但實(shí)驗(yàn)猴是否具有“認(rèn)知”和“精神”則極具爭(zhēng)議。
另一方面關(guān)于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)尤其是活體解剖實(shí)驗(yàn)的道德倫理爭(zhēng)議也一直存在。由于動(dòng)物保護(hù)組織的抗議施壓，全球臨床前CRO巨頭查爾斯河就被迫關(guān)閉了其在英格蘭的猴子養(yǎng)殖場(chǎng)，全球唯一還在將實(shí)驗(yàn)猴運(yùn)送至世界各實(shí)驗(yàn)室的法國(guó)航空公司也停止了運(yùn)送。
此外，還有公共衛(wèi)生學(xué)者提出，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理不當(dāng)可能傳播人畜共患病原體，存在引發(fā)公共衛(wèi)生危機(jī)的風(fēng)險(xiǎn)。
爭(zhēng)議之下，美國(guó)走出了危險(xiǎn)的一步。2022年12月下旬，美國(guó)總統(tǒng)拜登簽署了一項(xiàng)法案，新藥不需要在動(dòng)物身上進(jìn)行試驗(yàn)就能獲得FDA的批準(zhǔn)。
這看似是在解決之前的各界的質(zhì)疑，實(shí)則也是在降低美國(guó)制藥業(yè)被猴子卡脖子的風(fēng)險(xiǎn)。不過(guò)，未經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)就將藥物作用在人體的危險(xiǎn)性顯而易見(jiàn)，因此就必須出現(xiàn)一種新的技術(shù)進(jìn)行替代。現(xiàn)階段，業(yè)界將解決問(wèn)題的關(guān)鍵放到了人工智能、器官組織芯片、類(lèi)器官等新興領(lǐng)域。
器官芯片是利用微流控技術(shù)控制流體流動(dòng)，結(jié)合細(xì)胞與細(xì)胞相互作用、基質(zhì)特性以及生物化學(xué)和生物力學(xué)特性，在芯片上構(gòu)建三維的人體器官生理微系統(tǒng)。
圖：一種肺部芯片，來(lái)源：哈佛大學(xué)Wyss研究所
目前，肺芯片、腦芯片、肝芯片、腸芯片、腎芯片等器官芯片均被研發(fā)成功。其中，由于肝臟是藥物的主要代謝器官，肝芯片被視為最有望替代實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、用于藥物毒性試驗(yàn)的選擇。同時(shí)，國(guó)內(nèi)外均有研究所開(kāi)發(fā)出基于深度學(xué)習(xí)的藥效預(yù)測(cè)系統(tǒng)，可以模擬出人體和動(dòng)物體內(nèi)的生理和病理過(guò)程，從而預(yù)測(cè)藥物的毒性和療效，目前已在臨床前研究中得到驗(yàn)證。但何時(shí)能真正的全面替代試驗(yàn)猴，則依然需要時(shí)間的沉淀。
千百年來(lái)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)一直都是醫(yī)學(xué)研究中必要的一環(huán)，幫助人類(lèi)更好地開(kāi)發(fā)出有效的治療藥物。盡管長(zhǎng)期趨勢(shì)看，充滿爭(zhēng)議的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或?qū)⒃诓痪玫膶?lái)退出歷史舞臺(tái)，但短期而言，試驗(yàn)猴依然是不可或缺的重要醫(yī)療資源，它也依然是CRO公司降低成本的關(guān)鍵一環(huán)。